elemeket

absztrakt

Értékelje a rutin Lynch-szindróma (LS) szűrés költséghatékonyságát vastagbélrákos (CRC) betegeknél ≤ 70 év.

mód:

A CRC ≤ 70 éves betegek egy népszerű sorozatát rutinszerűen átvizsgálják LS-re. Kiszámítottuk az életkorokat (LYG) és a költséghatékonyság növekményes arányát (ICER) a különböző korhatárokhoz, és összehasonlítottuk az életkor szerinti szűrést a felülvizsgált Bethesda irányelvekkel.

az eredmények:

1117 CRC-s beteg szűrése 23 LS-ben szenvedő beteget azonosított, közülük 7 50 éves, 7 51-60 éves és 9 61-70 éves volt. Ezenkívül 70 LS hordozót (minden korcsoportban 14, 42 és 14) azonosítottak a rokonok között. A szűrés korosztályonként 205, 9 LYG vagy 43, 6, 118, 0 és 44., 3 LYG volt. Az ICER-értékek 4 266 EUR/LYG voltak a CRC-vel ≤ 60 éves betegek kiszűrésében az ≤ 50 éves betegeknél, és 7 051 EUR/LYG voltak azoknak a szűrővizsgálatoknak, akik CRC ≤ 60 évesek voltak, és a <60 éves betegeknél. A felülvizsgált Bethesda irányelvek a 93 (75%) LS hordozót 70-ben azonosították. Az LS szűrés ICER-értéke a CRC-vel ≤ 70 éves betegeknél a Bethesda felülvizsgált irányelveihez képest 7,341 EUR/LYG volt. Valamennyi ICER kevesebb, mint 13 000 EUR/LYG volt egyirányú érzékenységi elemzés során.

következtetés:

A rutin LS szűrés mikroszatellit instabilitási elemzéssel, immunhisztokémiával és MLH1 hipermetilációval CRC ≤ 70 éves betegeknél költséghatékony stratégia, amely jelentős klinikai előnyökkel jár a CRC-ben szenvedő betegek és hozzátartozóik számára.

Genet Med 18. 10, 966–973.

A Lynch-szindróma (LS) a leggyakoribb örökletes vastagbélrák (CRC), amely az összes CRC-eset 2-3% -át teszi ki. 1, 2, 3 Ezt a szindrómát a CRC, az endometrium carcinoma és más extracolonicus rák korai megjelenése jellemzi. 4 Az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 négy mismatch repair (MMR) génjének vagy a TACSTD1 génjének egyik mutációja az LS egyik fő hibája. Az LS kimutatása CRC-ben szenvedő betegeknél nagy jelentőséggel bír, mert az érintett betegek és családtagok olyan LS-monitorozó programokat használhatnak, amelyek 56-70% -kal csökkentik a CRC előfordulását és mortalitását. 6, 7

A daganatszövet molekuláris diagnózisa, amely mikroszatellit instabilitás (MSI) elemzésből és immunhisztokémiai festésből (IHC) áll az MMR fehérje expressziójának elvesztése érdekében, azonosíthatja az LS szempontjából magas kockázatú betegeket. Az MLH1 fehérje expressziójának elvesztése azonban szórványos daganatokban is előfordulhat a szomatikus MLH1 promoter hipermetilezésének eredményeként. Ezért a szórványos MLH1-hiányos tumorokat meg lehet különböztetni az LS-hez kapcsolódó tumoroktól az MLH1 hipermetilációs elemzésével. 9.

A felülvizsgált Bethesda irányelveket az MSI tesztelésére és az IHC elemzésére alkalmas betegek klinikai kritériumok alapján történő kiválasztására fejlesztették ki. Ezeket az irányelveket rosszul alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, és a korlátozott érzékenység miatt az LS-ben szenvedő betegek jelentős részénél hiányozhatnak. Korábban az MSI és az IHC rutinvizsgálatát ajánlották 50 éves CRC-ben szenvedő betegeknél. Az LS észlelésének javítása érdekében rutinszerű LS szűrést javasoltak, de a küszöbértékek még mindig vita tárgyát képezik. 15., 16., 17. Nemrégiben az USA többtársadalmi vastagbélrákos munkacsoportja, valamint egy európai szakértői testület rutinszerű LS-szűrést ajánlott MSI vagy IHC elemzéssel és MLH1 hipermetilezéssel CRC-ben szenvedő betegeknél. Az amerikai irányelvek támogatják az LS univerzális daganatvizsgálatát, míg az európai szakértők nemrégiben az LS univerzális szűrését vagy a CRC-ben szenvedő betegek rutinszűrését ajánlották 70 éves korig.

Korábban beszámoltunk arról, hogy az MSI és az IHC rutin elemzése az MMR fehérjék tekintetében LS-kompatibilis profilt mutatott ki a CRC ≤ 70 éves betegek 4,5% -ában. E betegek közül sokan 50 évnél idősebbek voltak. A vizsgálat célja a rutin LS szűrés költséghatékonyságának felmérése volt az MSI, IHC és MLH1 hipermetilációjának elemzésével CRC ≤ 70 éves betegeknél. Összehasonlítottuk az életkor szerinti LS szűrés költségeit és egészségügyi előnyeit 70 éves korig. Összehasonlítottuk a rutin LS szűrést is a CRC-ben szenvedő, 70 éves korig eső betegek körében az LS szűréssel a felülvizsgált Bethesda irányelvek alapján.

Anyagok és metódusok

Tárgyak és diagnosztikai feldolgozás

betegek

Diagnosztikai feldolgozás a Lynch-szindróma kimutatására ≤ 70 éves vastagbélrákban szenvedő betegeknél . CRC, vastagbélrák; MMR, nem megfelelő korrekció; MSI, mikroszatellit instabilitás; MSI - magas, magas fokú MSI; MSS, mikroszatellit stabil; VUS, ismeretlen jelentésű változat. † 41 esetből 4-ben végeztek csíravonal-mutáció első stádiumú elemzést. Egy betegnél patogén MMR mutációt azonosítottak a vastagbélrák műtétje során reszektált stromalis szövetben. Sem ez a beteg, sem rokonok nem voltak elérhetőek a csíravonal mutációjának elemzésére. Ezt a beteget kizárták az elemzésekből.

Teljes méretű kép

Ha az egyik MMR génben vagy a TACSTD1 génben kórokozó csíravonal mutációt azonosítottak, akkor a betegeket indexelt betegeknek nevezték ki. A rokon betegeket indexelt betegek keresték meg, és genetikai tanácsadást és célzott mutációs elemzést kínáltak nekik. Összegyűjtöttük a tanácsadásban részesülő rokonok számát és a mutációk célzott elemzését, valamint az e rokonok között azonosított LS hordozók számát 2014 májusáig. Ezt a tanulmányt a részt vevő kórházak intézményi értékelő bizottságai jóváhagyták.

hatékonyság

Az LS-szűrés hatékonyságát életévekben (LYG) fejezték ki a CRC-ben szenvedő betegeknél talált LS-hordozók száma és rokonai, valamint az irodalmi becslések alapján. Korábbi vizsgálatokban az LS-megfigyelés 0,09–2,5 LYG-vel társult indexes betegeknél és 0,49–32,69 LYG-vel rokonoknál. 12, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 Elemzésünkhöz 3% diszkontált LYG-t rögzítettünk közvetlenül a korábbi vizsgálatokból. Ha csak diszkontálatlan LYG-t vagy más diszkontrátával rendelkező LYG-t jelentettek, akkor azokat évi 3% -kal diszkontáltuk ( Kiegészítő S1 táblázat online). Ha a bejelentett LYG-ben nem szerepelt az LS monitorozási programok be nem tartása, akkor kijavítottuk az LYG-t azzal, hogy mind az indexes betegek, mind az LS hordozók 80% -os megfelelését feltételeztük ezeknek a programoknak. Alapvető forgatókönyvünkben az irodalom összes becslésének mediánját használtuk ( Asztal 1 ). Ha az indexű beteg meghalt, akkor csak a rokonok értesültek a nyomon követésről. Nem számoltunk semmilyen nyomon követési költséggel vagy haszonnal CRC-ben szenvedő betegeknél és rokonoknál, akiknél nem azonosítottak patogén mutációt.

Asztal teljes méretben

költségek

Költséghatékonysági elemzések

Értékeltük az LS-szűrés költséghatékonyságát az alapeset költséghatékonysági modelljének felhasználásával (azaz a legismertebb paraméterértékek alkalmazásával), valamint az egészségügyi szolgáltató szempontjából a 60 és 70 éves korhatárokat. Az LS szűrés volt a referencia-stratégia azon betegeknél, akiknek CRC-je ≤ 50 év volt. A korhatáron belüli inkrementális költség-hatékonysági arányokat (ICER) további LYG-költségként fejeztük ki. Az ICER robusztusságának teszteléséhez egyirányú érzékenységi elemzéseket végeztünk. Feltételeztük, hogy a költségek a számításhoz képest a felétől a kétszereséig változnak. Az összes többi paraméter tartománya az irodalomon alapult ( Asztal 1 ).

Megfelelés a felülvizsgált Bethesda irányelveknek

A Bethesda felülvizsgált irányelveinek megfelelő CRC-betegek aránya az irodalomon alapult ( Asztal 1 ). Nem kiválasztott populációban a CRC-ben szenvedő betegek 26-50% -a megfelel a felülvizsgált Bethesda irányelveknek. Feltételeztük, hogy kohorszunkban a CRC-betegek csak 26% -a tartotta be ezeket az irányelveket, mivel ez a megközelítés káros az életkor-orientált szűrési stratégiára nézve. Az indexszel rendelkező összes beteg esetében a genetikai tanácsadás során részletes családi anamnézist szereztek, és az átdolgozott Bethesda irányelveknek való megfelelést egy klinikai genetikus (AW) értékelte.

az eredmény

Népszerű kohorszunkban 1117 CRC-s beteg közül 50-nél (4,5%) gyanítottuk LS-t az MSI és az IHC rutin elemzésével ( 1.ábra ). Az MMR gén szekvenciális szekvenálása 42 ilyen CRC beteg közül végül 24 LS beteget azonosított (2,1%). Az egyik esetben csíravonal mutációt azonosítottak a reszektált stromalis szövetben, a CRC szövet mellett. Mivel sem ez a beteg, sem rokonok nem álltak rendelkezésre az MMR génszekvenáláshoz, a beteget nem tekintették indexelt betegnek.

Az életkori stratégiák hatékonysága

A CRC-ben szenvedő betegek medián életkora 61 év volt (interkvartilis tartomány: 55–66); 144 CRC-s beteg volt életkorú

Teljes költség és életév (LYG) a Lynch-szindróma szűrésében vastagbélrákos betegeknél ≤ 50 év, ≤ 60 év és ≤ 70 év . Az ICER (inkrementális költség-hatékonysági arányok) az előző stratégiához képest további LYG növekedési költségként vannak kifejezve.

Teljes méretű kép

A 60 év alatti CRC-ben szenvedő betegek LS-szűrésének ICER-értéke 4226 EUR/LYG volt, összehasonlítva a 34 éves betegek szűrésével. Az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban a küszöbérték 50 000 USD/LYG (

40 000 EUR/LYG) gyakran alkalmazzák a rákszűrés költség-hatékonysági elemzéseiben. Az 50 000 USD/LYG feletti küszöbértékek azonban szintén igazolhatók. 35

Szenzitivitási elemzésünk megerősítette más vizsgálatok eredményeit, miszerint az LS monitorozásból származó jósolt haszon (LYG) óriási hatással van az ICER-re, különös tekintettel a rokonok esetében megjósolt LYG-re. 12, 16, 17, 23, 24, 27 Az LS utánkövetési programok előnye a rokonok számára, amelyet szakirodalomból becsültünk, 0,41 LYG és 16,74 LYG között volt rokononként ( Asztal 1 a kiegészítő táblázat S1 online). Ezek a rendkívüli különbségek tükrözik a feltételezések bizonytalan paraméterekre gyakorolt ​​hatását, például az LS hordozók CRC kockázatát, az LS monitorozási kockázat módját és csökkentését, valamint az LS monitoring programok várható betartását. Alapeset-elemzésünk során a szakirodalom összes becslésének mediánját használtuk megbízható becslések megszerzéséhez. Egyirányú érzékenységi elemzéseink során számos szakirodalmi becslést vettünk figyelembe, amelynek eredményeként az ICER-ek a jelenleg elfogadott költséghatékonysági küszöbértékeken belül vannak. Különösen az összes ICER maradt 13 000 EUR/LYG alatt.

A felülvizsgált Bethesda irányelvek érzékenysége csoportunkban 74% volt. A korábbi szakirodalomban ezen irányelvek érzékenysége 72-88% volt. Az életkor-orientált LS-szűrés költséghatékonyságának értékeléséhez a felülvizsgált Bethesda irányelvekkel összehasonlítva azt feltételeztük, hogy a csoportunk CRC-sének csak 26% -a felel meg a felülvizsgált Bethesda-irányelveknek. Feltételeztük, hogy 100% -ban megfelel a felülvizsgált Bethesda irányelveknek, míg a klinikai gyakorlatban az LS molekuláris diagnosztikáját csak azoknak a betegeknek a 11–14% -án lehet elvégezni, akik megfelelnek ezeknek az irányelveknek. 11, 36 Egy korábbi tanulmányban a molekuláris diagnosztikával végzett LS-szűrés volt az előnyben részesített stratégia, alacsony arányban nem alkalmazva a felülvizsgált Bethesda-irányelveket. 16 Vizsgálatunkban az LS szűrés ICER-je CRC ≤ 70 éves betegeknél kevesebb, mint 13 000 €/LYG volt, összehasonlítva a felülvizsgált Bethesda irányelvek szerinti teszteléssel. Az életkor szerinti LS szűrés sokkal egyszerűbb és ezért költséghatékonyabb lehet a klinikai gyakorlatban, mint a családi alapú klinikai kritériumok.

Az életkor korlátozás nélküli LS-szűrés várhatóan tovább növeli az LS-hordozók előnyeit. Az amerikai iránymutatások az összes beteg LS-szűrését ajánlották lehetséges szűrési stratégiának az IHC vagy az MSI CRC elemzésével. 18 Nem világos azonban, hogy elfogadhatóak-e az univerzális LS-szűrés előnyei. Népszerű kohorszunkban az LS előfordulása a CRC diagnózis korának növekedésével csökkent. Nemrégiben azt találták, hogy az LS-re vonatkozó univerzális tumorvizsgálat nem volt költséghatékony a Barzi és mtsai által kifejlesztett modell felhasználásával. Érdekes módon a prediktív modellekkel való kombináció költséghatékony volt, de csak a rendelkezésre álló családi kórelőzmények esetében, amelyekről ismert, hogy fontos klinikai kihívás. Ezekkel az eredményekkel összhangban a német kutatócsoport arra a következtetésre jutott, hogy a legköltséghatékonyabb stratégia a család történetének értékelését tartalmazta. Egy nemrégiben készült nemzetközi validációs tanulmány megerősítette a prediktív modellek érvényességét és potenciális klinikai hasznosságát a közvetlen teszteléshez. 37

Ennek a tanulmánynak az erőssége a valós adatok felhasználása az indexelt betegek és hozzátartozóik számára, az MLH1 hipermetilációs elemzés beépítése a diagnosztikai feldolgozásba, a diagnosztikai költségek részletes elemzése és a nőgyógyászati ​​megfigyelés bevonása. Legjobb tudásunk szerint ez a tanulmány az LS-szűrés első költségelemzése a CRC-betegek potenciális kohorszából közvetlenül származó költség- és családi adatok felhasználásával. A költséghatékonysági modellekben teljes mértékben a feltételezésekre támaszkodó tanulmányokkal ellentétben megpróbáltunk a prospektív módon összegyűjtött adatok közelében maradni. Ezenkívül minimális költségmegtakarítást használtak a számítások során a CRC megelőzésére. A gyakorlatban az LS-szűrés költségmegtakarítása valószínűleg jóval magasabb.

Összegzésképpen elmondható, hogy a CRC-ben szenvedő betegeknél a 70 éves korig tartó rutinszerű LS-szűrés költséghatékony stratégia a jelenlegi szabványoknak megfelelően, jelentős klinikai előnyökkel jár az LS-hordozók számára a CRC-betegek és hozzátartozóik körében. Eredményeink alátámasztják a legutóbbi ajánlást az LS szűréshez MSI vagy IHC analízissel és az MLH1 hipermetilációval minden olyan betegnél, akinek CRC ≤ 70 éve. 18, 19

közzététel

A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget.