A cisztás fibrózis (CF) a kaukázusi faj leggyakoribb genetikailag meghatározott multiorganikus letális betegsége. A betegség természetének és a hatékony kezelés lehetőségének ismerete növeli a CF-ben szenvedő betegek átlagos túlélési életkorát, és a "halálos" kifejezést egyre inkább az "életveszélyes" kifejezés váltja fel.
Öröklés
Az utódok felé történő átvitel módja autoszomális recesszív, ami azt jelenti, hogy a betegség csak akkor nyilvánul meg, ha mindkét szülőtől megszerzik a CF gén rendellenességet (homozigóta). Ha a CF gén rendellenességet csak egy szülőtől kapják (heterozigóta), akkor a betegség hordozója fordul elő, a betegség azonban nem. Az európai népességben 2500 - 4000 született gyermekre 1 beteg gyermek és 25 született gyermekre 1 hordozó gyermek jut.
A cisztás fibrózis patogenezise
CFTR gén
A CF kutatás fordulópontja 1989 volt, amikor felfedezték a CF génjét, amely a 7. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, majd CF termékét, a transzmembrán vezetőképesség-szabályozót (CFTR). Ez a kloridcsatorna, amelyből a gén neve származik, az ún CFTR gén (cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó)
A CFTR egy olyan fehérje, amely a sejtben képződve funkcionális formává fejlődik, és tovább szállítja a sejtfelszínen kifejtett hatására, de néhány intracelluláris organellum membránjába is. A rendellenesség oka a kezdetektől kezdve, a fehérje módosításán és a transzporton át a sejtmembránba történő behelyezésig minden szinten megtalálható. Súlyos mutációkat (a kloridcsatorna egyáltalán nem nyílik meg, vagy a CFTR fehérje nem éri el a sejtmembrán felületét) és az enyhe mutációkat (enyhe vezetőképességi rendellenesség vagy a funkcionális csatorna kialakulásának csökkenése) a CFTR diszfunkció vagy csökkent funkció mechanizmusa ismeri fel.
Máig csaknem 1800 mutációt azonosítottak, a leggyakoribb mutáció a delta F508 (fenilalanin deléció az 508. pozícióban). Minden európai populációban előfordul, és több mint 50 000 éves. A régiónkban előforduló egyéb súlyosabb mutációk közé tartozik pl. G542X, G551D, CFTRdel21kb, N1303K. A molekuláris genetikai tesztek 30-50 típusú mutációt vizsgálnak, amelyek az adott etnikumban a leggyakoribbak.
A CF gén mutációja rendellenességeket okoz a CFTR fehérje termelésében és működésében, amely kloridcsatornaként és a Na transzport szabályozójaként működik. A kloridcsatorna főleg a légúti hámsejtek sejtjeinek membránjában és intracelluláris organelláiban, a belekben, az epevezetékekben, a hasnyálmirigy-csatornákban, a nemi szervekben, a verejtékmirigyekben, de más szervekben is megtalálható. A CFTR fehérje megzavarása csökkenti a Cl-szekréciót, növeli a Na + ionok felszívódását és a H2O passzív átmenetét, ami dehidratált, sűrű és ragadós nyák képződésében tükröződik, ami megzavarja a szerv normális működését és klinikai tüneteket okoz cisztás fibrózis.
Genotípus és fenotípus
A CF tüneteinek megjelenésének alapvető előfeltétele a genetikai információ (mutáció) változása, amely befolyásolja a CFTR gént. Két beteg azonos genetikai változása (genotípusa) nem jelenti azt, hogy ugyanazok a tüneteik és a betegség lefolyása azonos lenne. A betegség klinikai képe (fenotípus) függ a meghatározott CFTR mutációtól, de egyéb olyan befolyásoló tényezőktől is, mint a külső hatások (légszennyezés, gyógyszerek, táplálkozás, a fertőzések a) és a CF-t módosító gének (MBL2, TGFbeta1, alfa-1-antitripszin), TNF alfa, angiotenzin konvertáló enzim, béta2 adrenerg receptor…)
A CFTR génmutációk nagy változékonysága, valamint a módosító tényezők hatása megosztja a CF megnyilvánulásait a cisztás fibrózis súlyosabb (tipikus) és könnyebb (atipikus) formáira. A CF tipikus formájában mind a légzőszervi, mind a gyomor-bélrendszeri problémák, a CFTR gén súlyosabb mutációi és a verejtékben kifejezetten megemelkedett kloridszintek vannak jelen. Az atipikus CF-re jellemző, hogy a legtöbb esetben serdülő vagy felnőtt korban észlelhető, általában egy enyhe és egy súlyos CFTR-génmutációval, hasnyálmirigy-elégtelenséggel, normális vagy cut-off-kloriddal az izzadságban, vagy csak egy domináns klinikai tünettel társul. (arcüreggyulladás, enyhe tüdőbetegség, idiopátiás krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, izolált azoospermia…)
Diagnosztika
A cisztás fibrózis diagnosztizálásának diagnosztikai kritériumai egy vagy több jellegzetes klinikai tünet jelenlétéből, a családi kórelőzményből vagy az újszülöttek pozitív szűréséből és a CFTR génfunkció laboratóriumi bemutatásából állnak.
- A CF egy vagy több tipikus klinikai jele.
vagy
- CF története a testvérben
vagy
- újszülöttek pozitív szűrése
A
- 2 vagy több megállapítás a verejték megnövekedett klorid-koncentrációjáról
vagy
- 2 CF mutáció azonosítása
vagy
- a kóros orrhámsejt-transzport bizonyítékai
A CF klinikai tünetei
Krónikus sinopulmonalis betegségek
- az alsó légúti tartós kolonizáció vagy fertőzések CF-re jellemző kórokozókkal: S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa és B. cepacia
- krónikus köhögés és nyáktermelés
- jellegzetes röntgenelváltozások (bronchiectasis, atelectases, infiltrátumok)
- légúti elzáródás a tüdőfunkciós vizsgálatok során
- orrpolipok, a sinusok radiológiai vagy CT-rendellenességei
- kalapácsujjak
- bél (bélbetegségek) - meconium ileus, végbél prolapsus, DIOS
- hasnyálmirigy - hasnyálmirigy elégtelenség, visszatérő hasnyálmirigy-gyulladás,
- máj - krónikus májbetegség (epe- vagy multilobuláris cirrhosis)
- boldogulás sikertelensége (fehérje- és kalóriatáplálék),
- zsírban oldódó vitaminok másodlagos hiánya,
- hipoproteinémia és ödéma
Sóvesztés szindróma
- akut sófogyás
- krónikus metabolikus alkalózis
Obstruktív azoospermia - férfi urogenitális rendellenesség
Ezek a klinikai tünetek cisztás fibrózisra utalnak. A végső diagnózist más diagnosztikai eljárások is megerősítik, mint például az anamnézis, amelyet az örökletes kockázat vagy a pozitív újszülöttek szűrésének értékelésére használnak, pilokarpin iontoforézis a verejték Cl koncentrációjának meghatározására (határérték 40 mmol/l, pozitív értéket vesznek figyelembe 60 mmol/l-nél magasabb), molekuláris genetikai vizsgálat a CFTR génmutáció meghatározására, hematológiai, hemokoagulációs és biokémiai vérvizsgálat, spirometriai vizsgálat, radiodiagnosztikai képalkotó módszerek, köpettenyésztési vizsgálat, antropometriai vizsgálat (olyan mutatók, mint magasság, súly, BMI, kerületi intézkedések) a végtagok és a has befolyásolja a kezelés menetét).
A diagnózis nem mindig könnyű, ezért a diagnózist egy speciális Cisztás Fibrózis Központban kell elvégezni, amely a diagnózis mellett figyelemmel kíséri a betegség kialakulását és a kezelés hatását.
Forrás: a MUDr szakmai munkájából merített. Branislav Remiš
Pneumológiai és Phthiológiai Klinika I. SZU, Pozsonyi Egyetemi Kórház