A TNFα-blokkolók a modern biológiai gyulladáscsökkentők csoportja. Ide tartoznak az infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra, Flixabi), az adalimumab (Humira), a golimumab (Simponi) és a certolizumab-pegol (Cimzia). A TNFα-blokkolókat csaknem 20 éve alkalmazzák sikeresen a Crohn-betegség, a fekélyes vastagbélgyulladás, de más gyulladásos betegségek, például a reumás ízületi gyulladás, az ízületi gyulladás, a spondylitis ankylopoetica (Bechterev-kór) és a pikkelysömör kezelésében is.
Történelem
A TNFα-blokkolók első képviselője az infliximab volt, amelyet az 1990-es években fejlesztettek ki az USA-ban Ján Vilček szlovák professzor és kínai kollégája, Junming Le körüli tudósok. Az Infliximab egy mesterséges antitest, amelyet eredetileg egerekben fejlesztettek ki. Mivel az egér és az emberi antitest aminosav régióinak kombinációja volt, az infliximabot hívták "Kiméra monoklonális antitest". A monoklonális ebben az esetben azt jelenti, hogy a gyógyszer csak egy típusú antitestet tartalmaz. Az Infliximab klinikai vizsgálatokban vett részt az 1990-es évek végén, és körülbelül 2000 óta a klinikai gyakorlatban.
Az infliximabbal végzett első klinikai vizsgálatok gyorsan megmutatták, hogy ez rendkívüli előrelépést jelent a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Az infliximab hatékony volt, és sokkal kevesebb mellékhatással járt, mint az akkor elérhető gyógyszerek (glükokortikoidok, immunszuppresszánsok). Hatékonynak bizonyult olyan nagyon nehezen kezelhető szövődmények esetén is, mint például a Crohn-kórban fellépő sipolyok és a fekélyes vastagbélgyulladás súlyos rohamai. Mivel néhány beteg immunreakcióval reagált az egérfehérjékre, újabb molekulákat fejlesztettek ki, amelyekben az egérrészeket hasonló humán antitestdoménekkel helyettesítették. Az ilyen monoklonális antitesteket humanizáltnak nevezzük. Az első humanizált anti-TNFα antitest az adalimumab volt, amelyet körülbelül 2008 óta használnak, és az utóbbi években a kevésbé használt golimumabot és certolizumabot adták hozzá. Hasonló anyagot, az etanerceptet még mindig alkalmaznak a reumatológiában.
Biológiai kezelés - TNFα blokkolók.
Valamennyi TNFα-blokkoló hatékonysága és mellékhatásainak spektruma hasonló. Kivételt képeznek az "allergiás" reakciók (infúzió utáni túlérzékenységi reakciók), amelyek az infliximab-kezelés során különös problémát jelentenek.
Bár a TNFα-blokkolók hatékonyabbnak és biztonságosabbnak bizonyultak, mint az eddigi egyéb gyógyszerek, széles körű használatukat a magas költségeik akadályozták, és a legtöbb országban jelezték a súlyosabb formák kezelésére, még akkor is, ha az olcsóbb kezelések sikertelenek voltak . 2013-ban azonban az eredeti gyógyszerek „generikus” változatai, az úgynevezett bioszimilátorok, bekerültek a klinikai gyakorlatba. Összetételük, hatékonyságuk és mellékhatásuk spektruma azonos volt. Sokkal olcsóbbak, és a TNFα-blokkolókkal végzett biológiai kezelés egyre több beteg számára válik elérhetővé.
A cselekvés mechanizmusa
A TNFα-blokkolók a „tumor nekrózis faktor alfa” (TNFα) nevű fehérje működésének blokkolásával működnek. Ez a fehérje részt vesz a szervezet gyulladásos folyamataiban, és blokkolása csökkenti a gyulladást. A beadás után néhány napig-hétig a testben maradnak, ami azt jelenti, hogy csak néhány hetente kell beadni őket.
Klinikai felhasználás
Az infliximab és az adalimumab mérsékelt vagy súlyos, aktív Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére javallt felnőtteknél és 6 éves kortól, akik nem reagáltak a hagyományos terápiára, beleértve a kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat vagy a gyermekek táplálkozási terápiáját, vagy akik nem tolerálja vagy nem tolerálja az ilyen terápiát. ellenjavallt bennük. A Crohn-kór fistuláris formájának kezelésére is alkalmazzák őket. Az infliximabot gyakran kombinálják azatioprinnal, mivel egy ilyen kombináció jelentősen növeli a hatékonyságot és csökkenti mind az infliximab-intolerancia, mind az infúziós reakciók előfordulását (lásd alább).
A golimumab Szlovákiában csak közepesen súlyos vagy súlyos fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknek sikertelen volt az infliximab és/vagy az adalimumab kezelése. Kevéssé használják.
A certolizumabot nagyon ritkán alkalmazzák, és csak Szlovákiában kapható, különleges kivétellel. Elméleti előnye, hogy nem hatol be a placentába, és így nem veszélyezteti a magzatot terhesség alatt.
Ezen gyógyszerek közül az infliximab tűnik a leghatékonyabbnak. Az infliximabot szinte kizárólag akut súlyos fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére, és gyakrabban mérsékelt fekélyes vastagbélgyulladás és sipoly kezelésére használják Crohn-betegségben. Ezzel szemben megnövekedett biztonsága és egyszerű beadása miatt az adalimumabot gyakrabban alkalmazzák a Crohn-kór gyulladásos formájának kezelésére és a műtét utáni visszaesés megelőzésére.
Hogyan használják a TNFα blokkolókat ?
Valamennyi TNFα-blokkoló protein antitest. Ezért ezeket injekcióként vagy infúzióként kell beadni. Lenyeléskor a gyomorban található összes fehérje gyorsan emészthető, aminosavakra bomlik, és nincs hatása.
Szlovákiában az összes TNFα-blokkolót csak speciális orvosi létesítményekben, úgynevezett biológiai kezelési központokban adják be. Listájuk ezen az oldalon érhető el: http://www.sgssls.sk/ge-mapa-slovenska/
Az Infliximab infúziót vénába adják, általában a felső végtagba. A beadás előtt a hidrokortizont gyakran beadják a vénába, hogy megakadályozzák az infúziós reakciót. Maga az infúzió körülbelül egy-két óráig tart, az elején általában lassabban adják be. Az infliximab szokásos adagja testtömeg-kilogrammonként 5 mg, néha nagyobb, 10 mg/kg-os adagra van szükség. A kezelés megkezdésekor 3 infúziót adnak 6 hét alatt, majd az infliximabot 8 hetente egyszer, azaz i. évente kb. 6 alkalommal. Néhány betegnek meg kell növelnie az adagot, ebben az esetben 4 hetente kell beadni. Nemrégiben az infliximab esetében az infliximab szintjét és az úgynevezett blokkoló antitestek szintjét is meghatározták a kezelés során. Ezen eredmények alapján az infliximab dózisa növelhető vagy csökkenthető. Technikailag ezt az eljárást a gyógyszerszint terápiás monitorozásának nevezik. Egy ilyen optimalizált megközelítéssel javítható a kezelés és csökkenthető a járványok kockázata.
Az adalimumabot injekció formájában adják be, nagyon vékony tűvel vagy tollal. Az adalimumab egy injekciója 40 mg. Kezdetben nagyobb, 160 mg - 4 injekciót adnak be, a második adag 80 mg - 2 injekció, majd kéthetente 40 mg, azaz kb. egy injekció. A beteg az első két vagy három beadást általában egy biológiai kezelési központban fejezi be, majd a betegek többsége megtanulja a gyógyszer beadását. A használati utasítást a betegtájékoztató részletesen ismerteti. Oktató videó (angol nyelven) elérhető például ezen az oldalon: https://humira.co.nz/pen-instructions/. Otthoni felhasználáshoz elengedhetetlen, hogy az adalimumab injekcióit mindig hűtőszekrényben tárolják. Ez vonatkozik a gyógyszercsomagok gyógyszertárból vagy egy biológiai kezelési központ ambulanciájáról történő szállítására is. Speciális "hűtőszekrényeket" használnak az átvitelhez, amelyeket a beteg általában a biológiai kezelési központban kap.
A golimumabot az adalimumabhoz hasonlóan injekcióként vagy injekciós tollként adják be a bőr alá, kezdetben 200 mg-os dózisban
A TNFα-blokkolók hatékonysága a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében
Az egyes TNFα-blokkolókkal végzett kezelés hatékonyságát és biztonságosságát számos klinikai vizsgálat bizonyította. Az infliximabban a betegek 58-71% -ának volt klinikai válasza az ACCENT klinikai vizsgálatokban Crohn-betegségben, és 65-69% volt az ACT-ban fekélyes vastagbélgyulladásos vizsgálatokban. Ha a betegek reagálnak a kezelésre, 70-80% -uk hosszú távon sikeres a fenntartó kezelésben. A későbbi klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az infliximab hatékonyságát nagymértékben befolyásolja, ha a beteg teste saját blokkoló antitesteket (gyógyszerellenes antitesteket vagy anti-infliximab antitesteket) fejleszt ki ellene. A SONIC és az USA SUCCES tanulmányai azt is megállapították, hogy az azatioprin és az infliximab együttes alkalmazása jelentősen csökkentette ezeknek a blokkoló anti-infliximab antitesteknek a termelését és növelte a kezelés sikerét. Azt is megállapították, hogy minél előbb kezdik meg a kezelést a betegség folyamán, annál nagyobb a hatásosság és a szövődmények megelőzése. Az elmúlt években egy másik újdonság lépett be a gyakorlatba, amely a gyógyszerszint terápiás monitorozása. Ez időben kiderülhet, hogy a gyógyszer szintje a beadás után alacsonyabb, mint szükséges, és hogy növelni kell az adagot, vagy más gyógyszer alkalmazható.
Az adalimumab hatékonyságát számos klinikai vizsgálat is megerősítette. A Crohn-betegség kezelésében a CLASSIC és a GAIN vizsgálatok jelentős javulását figyelték meg a betegek 52-59% -ánál, akiknek ezután akár 84% -ánál is hosszú távú klinikai válasz jelentkezett. A fekélyes vastagbélgyulladásban az ULTRA vizsgálatokban alacsonyabb, 50-55% -os hatékonyságot figyeltek meg, jótékony hatás a betegek kb. 30% -ában egy év kezelés után is fennmaradt.
A golicumab hatékonysága a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében a PURSUIT vizsgálatokban hasonló volt az adalimumabéhoz.
Hogy a beteg TNFα-blokkoló terápiája sikeres-e, több tényezőtől függ. Az egyik legfontosabb az alapos felkészülés a lehetséges fertőzések, különösen a tuberkulózis kezelésére és kizárására (lásd alább). Fontos továbbá a kezelés korai megkezdése, ha a bél szűkülete jelentkezik, a hatékonyság jelentősen csökken. Fontos az is, hogy ne szakítsuk meg sokáig a kezelést, vagyis ne hagyjuk ki az infúziókat vagy az injekciókat. Crohn-betegségben a hatékonyság is csökken, ha a beteg a kezelés alatt továbbra is dohányzik. Végül, de nem utolsósorban a kezelés során szorosan figyelemmel kell kísérni a lehetséges mellékhatások előfordulását (lásd alább). A közelmúltban sikerült javítani az infliximab-kezelés hatékonyságát a gyógyszer szintjének figyelemmel kísérésével és a dózis beállításával, vagy ha másik szintre csökken, ha átáll a másik gyógyszerre.
A Crohn-kór és a fekélyes vastagbélgyulladás egyéb fenntartó kezeléseihez hasonlóan a TNFα-blokkolókkal történő kezelésnek is hosszú távúnak kell lennie. Ha abbahagyják, a betegség a betegek 50% -ában csak néhány hónap elteltével súlyosbodik, és 2 éven belül a betegség a betegek 70-80% -ában visszatér.
Káros hatások TNFα blokkolók
Mint minden gyógyszer, így a TNFα blokkolók is okozhatnak mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A legtöbb mellékhatás azonban enyhe vagy közepesen súlyos. Különösen a bélgyulladás mérsékelt vagy súlyos formáinak kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekhez képest a TNFα-blokkolók kedvező biztonsági profillal rendelkeznek. Néhány beteg azonban súlyos mellékhatásokat tapasztalhat, és kezelésre szorulhat.
A gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a TNFα-blokkolók is gyengítik az immunrendszert. A kezelés során a kevésbé súlyos és súlyosabb fertőzések gyakoribbak. Kevésbé súlyosak például a torok gyulladása (garatgyulladás, torokfájás), a húgyúti gyulladás, a sérülések gyulladása és hasonlók. A herpesz fertőzések, köztük a fájdalmas herpesz zoster, reaktivációja szintén nagyobb mértékben megfigyelhető. Fokozottan fennáll a tuberkulózis-fertőzés kockázata is, különösen azoknál a betegeknél, akik korábban a tuberkulózis bacillusszal érintkeztek. Ha egy páciensnél a kezelés során fertőző betegség alakul ki, akkor megnő a súlyosabb lefolyás kockázata, beleértve a vérmérgezést (szepszist). A kezelés során ezért rendkívül fontos figyelni a fertőzések megelőzésére, és időben és alaposan kezelni a fertőzéseket (lásd alább).
Egy másik viszonylag gyakori mellékhatás a bőrkiütés, amely hasonlít a pikkelysömörre. A betegek körülbelül 5-10% -ában fordulnak elő, többnyire enyhe formában. A betegek kis részénél azonban súlyosabb gyulladásos változások jelentkezhetnek a bőrön. Bőrelváltozások esetén szokás egy bőrgyógyásszal folytatott konzultációt követően megszakítani a kezelést, amíg a bőrlelet meg nem gyógyul, súlyosabb esetekben a kezelést másik gyógyszerre kell váltani.
A TNFα-blokkolók súlyosbíthatják a krónikus szívelégtelenség lefolyását is, és a szívért kezelteknek a kezelés előtt tájékoztatniuk kell a kezelő gasztroenterológust.