glükóz-anyagcsere

  • elemeket
  • A központi idegrendszeri helyek a glükóz metabolizmus szabályozásához
  • A hipotalamusz ívelt magja
  • A hipotalamusz ventromediális magja
  • Predoptikus terület és laterális hipotalamusz területe
  • Barna zsír aktivitás és emberek
  • Hormonális jelátvitel az agyba és hatások a glükóz anyagcserére
  • Az inzulin központi hatása szabályozza a HGP-t
  • Egerek és férfiak: IR jelzés az emberi agyban
  • Központi leptin szignál és szisztémás glükóz metabolizmus
  • A hasnyálmirigy szigeteinek központi irányítása
  • Az elhízás rontja a perifériás glükóz metabolizmus központi idegrendszeri szabályozását
  • Jövőbeli irányok
  • További részletek
  • Hozzászólások

elemeket

A központi idegrendszer (CNS) fontos szerepet játszik a perifériás inzulinérzékenység és a glükóz homeosztázis szabályozásában. Ezen a dinamikusan fejlődő területen végzett kutatások gyorsan haladtak azoknak a technikáknak köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a célzott transzgenezist és a neurocirkulációs térképezést, amelyek meghatározták az elsődleges reakcióképes idegsejteket, a hozzájuk kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat, valamint az azt követő neurocitist és folyamatokat. Itt áttekintjük azokat az agyi régiókat, idegsejteket és molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén a központi idegrendszer szabályozza a perifériás glükóz anyagcserét, különösen a máj, a barna zsírszövet és a hasnyálmirigy működésének szabályozásával, és kiemeli ezen szabályozási utak lehetséges következményeit a 2-es típusú cukorbetegségre és elhízottság.

A felnőtt lakosság több mint egyharmada elhízott sok országban, beleértve az újonnan iparosodott országokat is, ami az elhízást globális emberi egészségügyi problémává teszi 1. Az elhízást gyakran kíséri inzulinrezisztencia (olyan állapot, amelyben a sejtek nem reagálnak az inzulinra) és glükóz-intolerancia (a sejtek képtelensége glükózterhelés után a vércukorszintet kitisztítani a véráramból), amelyek prevalenciáját elhízott egyedek számának becsülik tovább emelkedik 2. Az elhízás nemcsak a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kialakulásában, hanem a szív- és érrendszeri megbetegedésekben, sőt bizonyos rákos megbetegedésekben is fontos kockázati tényező, amelyek végső soron csökkentik a várható élettartamot 3, 4 .

Az inzulinrezisztencia és a glükóz intolerancia a glükóz homeosztázisának károsodásához vezet, amely állapot a glükózszint stabil fenntartásának képtelenségét írja le (euglikémia). Az euglikémia fenntartását az olyan hormonok szigorúan kiegyensúlyozott hatása szabályozza, mint a kortizol és a glükagon, amelyek növelik a vércukorszintjét; Az inzulin viszont az egyetlen azonosított hormon, amely képes kitisztítani a glükózt a vérből. Az inzulin az inzulinreceptorra (IR), a membránhoz kötött tirozin-kináz 5-re hat, amely csökkenti a vércukorszintet, elősegítve a glükóz felszívódását, és elnyomja a máj glükóztermelését (HGP) is (1. ábra).

Az alfa- és béta-sejteket tartalmazó Langherhans hasnyálmirigy-szigetei szekretálják a glükagont és az inzulint. Az inzulin és a glükagon antagonista hatással van a perifériás szervekre a vércukorszint szabályozásában. Az inzulin a glükózcsökkentő hatását fejti ki azáltal, hogy stimulálja a vázizomzatban a glükóz felszívódását, gátolja a máj glükóztermelését és csökkenti a lipolízist. Ezzel szemben a glükagon növeli a keringő glükózszintet a glükoneogenezis és a lipolízis növelésével.

Teljes méretű kép

A központi idegrendszeri helyek a glükóz metabolizmus szabályozásához

A központi idegrendszeri áramkörök szerepe a szisztémás glükóz homeosztázis szabályozásában az 1950-es évekig nyúlik vissza (1. háttérmagyarázat). Ma a nagy irodalom igazolja a rágcsálók agyának nagyszámú területének energiaszabályozó képességét (2. ábra). A hipotalamuszban talált néhány mag közül a legkiemelkedőbb az íves mag (ARH), a ventromediális mag (VMH) és az laterális hipotalamusz régió (LHA). Most felismertünk egy neuroregulációs hálózatot, amely az ARH-n, a VMH-on és az LHA-n kívül a táplálkozás, a perifériás inzulinérzékenység és a glükóz-anyagcsere szabályozását irányítja (1. táblázat). Ezek a szabályozó központok számos extrahypalamam magot is tartalmaznak, például szenzoros és integrációs klasztereket a 6, 7 hátsó agyban, valamint a 8, 9 agytörzs autonóm, parasimpatikus és szimpatikus preganglionikus neuronjait. Sejtspecifikus kemogenetikai és optogenetikai technikák 10, 11 alkalmazásának köszönhetően e magok többségét eredetileg dokumentálták, hogy szervezzék az etetést vezérlő viselkedési és autonóm repertoárt (2. táblázat), és ezeknek a neuronoknak a közelmúltban glükoregulációs rendszert jelöltek ki. tulajdonságok, amelyek meghaladják az élelmiszer-bevitel szabályozásának funkcióját, sőt függetlenek tőlük.

Az ötvenes években Claude Bernard fiziológus megfigyelte, hogy a kísérleti állatok hátsó agyában a negyedik kamra padlójának manipulációja miatt a vércukorszint a normál érték fölé emelkedett, és a felesleges cukor kiválasztódott a vizelettel. Bernard természetesen kapcsolódik a homeosztázis kifejezés megfogalmazásához (milieu intérieur; franciául a "belső környezet"). Walter Bradford Cannon később konceptualizálta és tovább fejlesztette. Bár ezek a megfigyelések és Bernard azon megállapítása, hogy a máj glikogént tartalmaz (ami arra utal, hogy a máj glükózzá alakítható energiaforrást tárol), korszakok voltak, az 1920-as években az inzulin rendkívül fontos felfedezése Banting és munkatársai mozgásra kényszerítette a tudósokat fókuszuk és kutatási tevékenységeik. A kutatások most az inzulin perifériás szervekben kifejtett hatásának és a hasnyálmirigy inzulinszekréciójának megfejtésére összpontosítottak, csökkentve az agy iránti lelkesedést, mint érdekes beavatkozási célpontot. Visszatekintve, és tekintettel arra, hogy az agy ellenőrzi a legtöbb homeosztatikus hálózat irányítását, valószínűtlennek tűnik, hogy a glükóz metabolizmusát a központi idegrendszertől független mechanizmusok vezéreljék.

Az egér agy sagittális szakaszának sematikus ábrázolása, bemutatva a kritikus agyi régiókat, amelyek szabályozzák a glükóz homeosztázist és a perifériás inzulinérzékenységet, valamint a barna anyag aktivitását. Három fő területet emelünk ki: a stria terminalis ágy (BNST) magja, a hipotalamusz és a medulla. A hipotalamusz tartalmazza a pre-optikai régiót, a paraventrikuláris magot (PVH), az laterális hipotalamusz régiót (LHA), a hipotalamusz ventromediális magját (VMH, ahol az SF-1-expresszáló idegsejtek találhatók), valamint a sejtek dorsomedialis magját. hipotalamusz (DMH). és a hipotalamusz boltívmagja (ARH), ahol az AgRP/NPY és a POMC neuronok találhatók. A farokrészben a velő agya olyan kulcsfontosságú területeket tartalmaz, mint a dorzális vagális komplex (DVC) és a raphe pallidus mag (RPA). 3V, harmadik kamra; 4V, negyedik kamra; fx, fornix; LV, laterális kamra; Én, középső eminenciás.

Teljes méretű kép

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

A hipotalamusz ívelt magja

Végül, bár ezekben a vizsgálatokban a POMC idegsejtek akut aktiválása nem volt hatásos a glükóz metabolizmusának befolyásolására, figyelemre méltó, hogy egy nemrégiben készült tanulmány azt jelzi, hogy a POMC ARH neuronok kemogenetikai aktivációja jelentősen és gyorsan (perceken belül) több fokkal növeli a BAT-ot 24, bizonyítva, hogy A POMC ARH neuronok támogatják a BAT termogenezist. Az okok, amelyek miatt a POMC-pozitív ARH sejtek hatékonyan befolyásolják a BAT-t, az inzulinérzékenységre gyakorolt ​​egyértelmű hatások nélkül, jelenleg nem ismertek, és jövőbeni vizsgálatokra lesz szükség ezen eltérés természetének kezeléséhez.

A hipotalamusz ventromediális magja

Egy másik tanulmányban a kutatók rádióhullámokkal manipulálták az elektromágneses mezőkre reagálni tervezett VMH neuronokat expresszáló glükokinázokat, és kimutatták, hogy a VMH neuronok aktiválása jelentősen megnövelte a vér glükózszintjét és a keringő glükagon szintjét, és szabályozta a kulcsfontosságú máj glükoneogén gének expresszióját. Míg a gátlás ezeket csillapítja. reakciók 28. Ezek a megállapítások tovább igazolják a VMH szerepét a perifériás glükóz-anyagcsere szabályozásában, és a szerzők egy új technikát írnak le, amelyet magnetogenetikának neveznek, és amely a vas-kötő ferritin és a hőérzékeny anyag között genetikailag kódolt fúziós fehérje révén befolyásolja az idegsejtek aktivitását. ioncsatorna fehérje. Bár ez a cikk az egerek neuronjainak elektromos aktivitásának távoli manipulációját írja le, nagyon világos eredménnyel 28, és bár számos újabb cikk beszámol a magnetogenetika sikeres alkalmazásáról, az alapvető működési mechanizmus biofizikailag funkcionális módja nem világos és a vita témájára változott 29 .

Annak biztosítására, hogy a térerősség elegendő legyen a neuronaktivitás befolyásolásához, miközben lehetővé tette annak in vivo glükóz-anyagcserére gyakorolt ​​hatásának értékelését, ezekben a vizsgálatokban az egereket altatni kellett. Bár a VMH idegsejtjeinek manipulálásával nyert eredmények várhatók voltak, az ébren lévő egerekben az eredmény teljesen azonos volt, a módszer korlátai nem tudták bizonyítani, mivel az érzéstelenítésnek saját hatásai lehetnek az idegaktivitásra és a glükóz homeosztázisra. Ezért szükséges az elektromágneses technológiához szükséges, nagyüzemi felhasználáshoz szükséges eszközök és az egyéb izgalmas felfedezések színpadának megteremtése. Ezenkívül a jövőbeni tanulmányokat is meghívják a magnetogenetika pontos mechanizmusának meghatározására.

Bár a közelmúltban végzett kutatások rengeteg információt szolgáltattak, a neurocitákat érintő antiregulációs glikémiás szabályozó mechanizmusok funkcionális elrendezését még mindig jobban meg kell érteni, és remélni kell, hogy az elektromágneses energia több választ ad a neuroendokrin komponensekre és a hozzájuk kapcsolódó architektúrákra. Míg az aBNST kulcsfontosságúvá vált a glükoregulációs csomópontként, ennek a rendszernek a részleteit meg kell adni. Különösen az a kérdés, amely egyértelműen további tanulmányozást igényel az aBNST lefelé ereszkedő neurális hálózaton, összekapcsolva azt a BAT glükóz felhasználásával, az inzulinérzékenységgel és az antiregulációval járó válaszokkal, valamint az aBNST kritikus neuronok pontos sejtfenotípusával.

Predoptikus terület és laterális hipotalamusz területe

A preoptikus régió (PoA) az elülső hipotalamusz középvonala mentén helyezkedik el. Közvetlenül az elülső komisszió alatt helyezkedik el (ahol az idegkötegek átjutnak az agy két féltekéje között) és a látószög ferde fölött (ahol a retinából érkező optikai idegrostok átjutnak a két félteke között) (2. ábra). A PoA szabályozza a BAT hőtermelését, amely folyamat jelentős mennyiségű glükóz és triglicerid 30, 31, 32 metabolizmusától függ. Ennek az agyterületnek a hőszabályozó funkcióját azonban elsősorban a láz kapcsán tanulmányozták, amelyet a prosztaglandin szignalizáció vezérel a középső preoptikai 33 almagban, és a rostralis raphe pallidusot érintő idegpályán keresztül aktiválja a barna zsír termogenezisét (ábra 2).,

Kimutatták, hogy az LHA idegsejtek műtéti vagy elektromos manipulációi 50 évvel ezelőtt szabályozzák a táplálékfelvételt. Ma már tudjuk, hogy ennek a hatásnak egy részét a BNST és a glutamaterg LHA neuronok közötti gátló szinaptikus beidegzés magyarázza, amely kielégíthetetlen táplálkozást vált ki egerekben, amelyek már telítettek, ha optogenetikusan manipulálnak 34. Ezzel szemben a nélkülözött állatokban az LHA-ba való bejutás gátlása elnyomja az etetést34. Ezenkívül az AgRP idegsejtjeinek aktiválódásakor az LHA-ra vetített előrejelzések rontják a szisztémás inzulinérzékenységet 14. Jelenleg nem ismert, hogy az AgRP ARH → LHA által kiváltott inzulinérzékenységi rendellenességek tartalmazzák-e az LHA gerjesztő neuronokat is.

Barna zsír aktivitás és emberek

Emberben a BAT közvetetten korrelál a BMI-vel, a BAT nagyon reagál a hideg és az étrendi expozícióra, az adaptív válasz, amely elhízott és túlsúlyos betegeknél csökken, valamint a 36, ​​37, 38, 39, 40 inzulinra. Bizonyíték van arra, hogy a BAT kevésbé hatékony cukorbetegeknél 41, és hogy a BAT aktiválása javítja az egész test glükóz homeosztázisát és inzulinérzékenységét 42. Az ilyen megfigyelések alátámasztották azt az elképzelést, hogy a BAT erőteljes tagjai felhasználhatók az elhízás és a cukorbetegség kezelésére.

Hormonális jelátvitel az agyba és hatások a glükóz anyagcserére

A központi idegrendszer nagy sűrűségű fehér zsírszármazékból származó hormon leptin (WAT) receptorokat, valamint hasnyálmirigy hormon inzulin receptorokat tartalmaz. A leptin és az inzulin az agy meghatározott területein hat, amelyek az autonóm idegrendszeren keresztül modulálják a glükóz felhasználását és termelését a perifériás szövetekben. Különösen a vagus vagus ötvözi az inzulin hatását az agyban és a májban a máj glükoneogenezisének szabályozásában. A hasnyálmirigy szintjén az autonóm idegrendszer részt vesz a hasnyálmirigy hormonjainak kiválasztásában. A barna zsírszövet (BAT) szimpatikus beidegzést kap, amelynek aktivitása közvetlenül szabályozza a BAT-ban a glükózfelvételt. NA, noradrenalin.

Teljes méretű kép

Az inzulin központi hatása szabályozza a HGP-t

A krónikusan emelkedett HGP jelentősen hozzájárul a T2D-vel társuló hiperglikémiához (51. hivatkozás). Ezért nagyon fontos megérteni, hogy a máj nem reagál-e az inzulinra és a központi idegrendszerből érkező jelekre e folyamat szabályozásában.

Ezenkívül a hipotalamusz inzulin hatása csökkenti a lipidek lebomlását (lipolízis) és elősegíti a zsírsav- és trigliceridszintézist (lipogenezis) az adipocitákban, a szimpatikus tónus csökkenése révén a fehér zsírszövet felé 55. Így az inzulinnak az adipocitákra gyakorolt ​​közvetlen hatása és az ARH HGP-gátló hatása révén az agyban az inzulinjelzés eredményeként a lipolízis elnyomása további mechanizmust jelenthet a glükóz anyagcsere központi szabályozásában, mivel a lipolízis gátlása korlátozza a glicerin és nem észterezett zsírsavak ellátása fehér zsírból, amelyek a HGP szubsztrátumaként szolgálnak.

A glükagon HGP-gátló mechanizmusainak körvonalazására irányuló kísérletek szükségesek a glükagon agyban kifejtett hatásának további tisztázása érdekében, és egyúttal új kezelési stratégiákhoz is utat nyithatnak. A glükagon, a GLP-1 és a GIP (glükózfüggő inzulinotróp polipeptid) közötti monomer peptidkonjugátum, amely minden receptoron agonistaként működik, nagymértékben javítja az elhízott és cukorbeteg rágcsálók metabolikus és glikémiás kontrollját 64. Az egész állat fiziológiájára gyakorolt ​​hatása (megnövekedett energiafogyasztás, csökkentett kalóriabevitel és jobb glikémiás kontroll) alapján megalapozottan feltételezhető, hogy a hármas agonista néhány kulcsfontosságú funkcióját az agyra gyakorolva tölti be. További kérdéseket érdemel-e az a kérdés, hogy az ilyen triagonista kezelés metabolikus eredménye a központi idegrendszerben jelentkező jelátviteli hatásoknak tulajdonítható-e, és hogy a hipagonamusban a glukagon szignalizációjának aktiválása a polagonistával ellensúlyozza-e a glükagon HGP-re gyakorolt ​​perifériás hatásait?.

Végül fontos megvizsgálni, hogy a rágcsálókban a központi glükagon hatásra vonatkozó adatok kiterjednek-e az emberekre annak saját májra gyakorolt ​​hatásainak korlátozása céljából.

Egerek és férfiak: IR jelzés az emberi agyban

Központi leptin szignál és szisztémás glükóz metabolizmus

A hasnyálmirigy szigeteinek központi irányítása

A neuronmonitorozási kísérletek és a különféle hipotalamusz-magokra összpontosító funkcionális beavatkozások kombinációjával kapott legfrissebb eredmények új betekintést nyújtottak a hasnyálmirigy beidegzésébe és annak a glükóz-anyagcserére gyakorolt ​​hatásába 78. A hasnyálmirigyet innerváló központi idegrendszeri helyek visszakövetése bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az ARH glükokinázt expresszáló neuronjai több szinapszison keresztül jeleket küldenek erre a szövetre 78. A glükózérzékelés funkcionális gátlása az ARH-ban csökkentette az inzulin szekrécióját és glükóz intoleranciához vezetett, ami ok-okozati összefüggést mutat be a hasnyálmirigy beidegzése és szekréciós funkciója között 78. Mivel a beavatkozás nem az ARH neuronjainak egy meghatározott csoportját célozta meg, a hasnyálmirigy működését szabályozó idegsejtek azonossága továbbra sem ismert. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint a POMC és az AgRP idegsejtek megváltoztatják ingerlékenységüket az extracelluláris glükózkoncentráció ingadozásához. A POMC idegsejteket a glükóz gerjeszti, a K ATP csatornák bezáródása vezérli. Amikor a POMC idegsejtjei elvesztették a glükóz érzékelésének képességét, a K ATP csatornák ATP által közvetített záródásának genetikai gátlása vagy a HFD által okozott károsodás miatt a glükóz tolerancia romlik 79. Az azonban továbbra sem világos, hogy a megfigyelt hatás az inzulin szekréciójának helytelen szabályozásából ered-e.

Az elhízás rontja a perifériás glükóz metabolizmus központi idegrendszeri szabályozását

A neuronfunkciók akut védelmét biztosító mechanizmusok megléte ellenére a zsíros ételek expozíciójának mértéke a hipotalamusz gyulladás mértékének nevezője, mivel a HFD hosszú távú táplálása leptin- és inzulinrezisztenciát, valamint a perifériás glükóz homeosztázis rendellenességeit okozza. Az asztrocitáktól eltérő idegsejtek és az agyi erekhez kapcsolódó immunsejtek is részt vesznek ebből a célból, a fent leírtak szerint. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a telített zsírokat főleg a hipotalamusz, intraparenchimás mikroglia érzékeli. A gyulladásos M1 citokinválasz aktiválása a telített zsírsavak mikrogliában történő felhalmozódására előkészítheti az utat a hipotalamusz neuronális stresszéhez és csökkentheti a leptin érzékenységét, ami viszont csökkentheti a perifériás inzulinérzékenységet. A diéta által kiváltott neuroinflammation által kiváltott patomechanizmusok megértése ezért nagyon fontos az anyagcsere területén, mivel kihatással van az elhízás és az inzulinrezisztencia megértésére, valamint a neurológiai szövődmények, például a neuropathia, a kognitív diszfunkció és a neurológiai szövődmények jobb megértésére. stroke. cukorbetegséggel társítva.

Jövőbeli irányok

Szükség van továbbá a legfontosabb glükoregulációs neuronpopulációk új szabályozóinak meghatározására, amelyek innovatív terápiákhoz vezethetnek. Például a közelmúltban megjelent publikációk a purinerg receptor 6-ot (P2Y6) azonosították az AgRP neuronális aktivitás új szabályozójaként, és azt is feltárták, hogy a P2Y6 jelátvitel szelektív törlése az AgRP neuronokban enyhíti az elhízáshoz társuló inzulinrezisztenciát 96. Transzlációs vizsgálatokra lesz szükség annak igazolására, hogy a P2Y6 antagonizmus a cukorbetegség gyógyszeres kezelése-e. Végül, mivel a HGP-szuppresszió sikertelensége vagy az inzulinérzékenység és a glükóz-intolerancia meghibásodása kialakulhat a központi hormonrezisztencia következtében, különösen a központi gyulladás esetén, folytatni kell az erőfeszítéseket az intracelluláris útvonalak meghatározására, amelyek megváltoznak az elhízásban, és hogy működésük normalizálódása energiatakarékosság és a glükóz anyagcsere. Ideális esetben ez a tudás megkönnyíti az elhízás és a cukorbetegség kezelésére szolgáló új gyógyszerészeti beavatkozások kidolgozását. Az ilyen felfedezések várhatóan megismerik az inzulinérzékenység neuronális kontrolljának mechanizmusait a testben és a glükóz anyagcserét.

További részletek

Hogyan idézhetem ezt a cikket: Ruud, J. és mtsai. A perifériás inzulinérzékenység és a glükóz anyagcsere neuronális szabályozása. Nat. Commun. 8., 15259 doi: 10, 1038/ncomms 15259 (2017).

Kiadói megjegyzés: A Springer Nature továbbra is semleges a joghatósági igényekkel kapcsolatban a közzétett térképeken és intézményi szövetségekben.

Hozzászólások

Megjegyzés benyújtásával elfogadja az Általános Szerződési Feltételeinket és a közösségi irányelveket. Ha bármi sértőnek vagy összeegyeztethetetlennek tűnik a feltételeinkkel vagy irányelveinkkel, jelölje meg nem megfelelőként.