A forgalomba hozatali engedély jóváhagyott szövege, ev. Sz .: 2013/04980, 2013/04981
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
MANTOMED 10 mg: Minden filmtabletta 10 mg memantin-hidrokloridot tartalmaz, ami 8,31 mg memantinnak felel meg.
MANTOMED 20 mg: Minden filmtabletta 20 mg memantinium-kloridot tartalmaz, ami 16,62 mg memantinnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
A MANTOMED 10 mg sárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán 5,6x11,1 mm-es metszésvonalú. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
A MANTOMED 20 mg sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, amelynek átmérője 10,3 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Közepes vagy súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelést az Alzheimer-kór demenciájának diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A terápiát csak akkor szabad elkezdeni, ha a gondozó rendszeresen ellenőrizni tudja, hogy a beteg hogyan szedi a gyógyszert. A diagnózist az aktuális diagnosztikai ajánlások szerint kell elvégezni. A memantin toleranciáját és adagolását rendszeresen újra kell értékelni, lehetőleg a kezelés megkezdésétől számított három hónapon belül. Ezenkívül a memantin klinikai előnyeit és a kezelés tolerálhatóságát rendszeres időközönként értékelni kell a jelenlegi terápiás eljárások szerint. A fenntartó kezelés addig folytatható, amíg előnyös a beteg számára, és ugyanakkor tolerálja a memantin kezelést. Meg kell fontolni a memantin abbahagyását, ha nincs bizonyítható terápiás előny, vagy ha a beteg nem tolerálja a kezelést.
Az ajánlott kezdő adag napi 5 mg, amelyet a kezelés első 4 hetében fokozatosan emelnek az ajánlott fenntartó adag eléréséig, az alábbiak szerint:
Hét sz. 1 (1. - 7. nap):
A betegnek a 10 mg filmtabletta (5 mg) felét kell bevennie naponta, 7 napig.
Hét sz. 2. (8. - 14. nap):
A betegnek naponta egy 10 mg filmtablettát (10 mg) kell bevennie 7 napig.
Hét sz. 3. (15. - 21. nap):
A betegnek naponta másfél 10 mg filmtablettát (15 mg) kell bevennie 7 napig.
Héttől. 4. (22–28. Nap):
A betegnek naponta egy 20 mg filmtablettát (20 mg) kell bevennie.
A maximális napi adag 20 mg.
Az ajánlott fenntartó adag napi 20 mg.
Klinikai vizsgálatok alapján az ajánlott adag 65 évesnél idősebb betegeknél napi 20 mg (naponta egyszer 20 mg), a fent leírtak szerint.
Gyermekek és serdülők: A MANTOMED nem ajánlott 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) a napi adag 10 mg. Ha az adag legalább 7 napos kezelés alatt jól tolerálható, akkor azt a szokásos titrálási séma szerint napi 20 mg-ig lehet emelni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 5 - 29 ml/perc) a napi adagnak 10 mg-nak kell lennie.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. Nincsenek adatok a memantin súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. A MANTOMED nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A MANTOMED-et naponta egyszer és minden nap ugyanabban az időben kell beadni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Óvatosan kell eljárni epilepsziában szenvedő betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok vannak, vagy akiknek epilepsziára hajlamosító tényezői vannak.
Kerülni kell az N-metil-D-aszpartát (NMDA) antagonisták, például amantadin, ketamin vagy dextrometorfán memantinnal történő egyidejű alkalmazását. Ezek az anyagok ugyanazon a receptorrendszeren hatnak, mint a memantin, ezért használatuk gyakoribb vagy súlyos mellékhatásokhoz vezethet (különösen azokhoz, amelyek a központi idegrendszert (CNS) érintik) (lásd még 4.5 pont).
Néhány olyan tényező, amely növelheti a vizelet pH-ját (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg gondos ellenőrzését igényli. Ezek a tényezők közé tartoznak a drasztikus étrendi változások, pl. a hústól a vegetáriánusig vagy lúgosító gyomorpufferek tömeges beviteléig. A vizelet pH-értéke emelhető vesetubuláris acidózis (RTA) vagy súlyos húgyúti fertőzések esetén is, baktériumtörzsekkel. Proteus.
A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták a közelmúltbeli szívinfarktusban, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben (NYHA III-IV) vagy kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeket. Ennek eredményeként csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre ezekről a betegekről, és az e betegségekben szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A memantin farmakológiai hatásai és hatásmechanizmusa miatt a következő kölcsönhatások léphetnek fel:
· A hatásmechanizmus azt sugallja, hogy az L-dopa, a dopaminerg agonisták és az antikolinerg szerek hatása felerősödhet NMDA-antagonistákkal, például memantinnal történő egyidejű kezeléssel. Ezzel szemben a barbiturátok vagy a neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin és izomlazítók, a dantrolén vagy a baklofen együttes alkalmazása módosíthatja hatásukat, és dózismódosítást igényelhet.
· A memotin és az amantadin egyidejű alkalmazását kerülni kell a farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt. Mindkét anyag kémiailag rokon NMDA antagonista. Ugyanez vonatkozhat a ketaminra és a dextrometorfánra (lásd még a 4.4 pontot). Csak egy esetjelentés jelent meg a memantin és a fenitoin kombinációjának lehetséges kockázatáról.
· Más gyógyszerek, például cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, amelyek ugyanazt a vese kationos transzport rendszert használják, mint az amantadin, kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami a plazma szintjének megnövekedett kockázatához vezethet.
· Ha a memantint hidroklorotiaziddal (HCT) vagy bármely HCT-t tartalmazó kombinációval együtt alkalmazzák, akkor csökkenhet a szérum HCT-szintje.
· A forgalomba hozatalt követően tapasztalatok szerint emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR) elszigetelt eseteiről számoltak be egyidejűleg warfarint kapó betegeknél. Bár közvetlen kapcsolat nem alakult ki, a protrombin idő vagy az INR szoros monitorozása ajánlott egyidejűleg orális antikoagulánsokat kapó betegeknél.
Farmakokinetikai (FK) vizsgálatokban egyetlen egészséges dózisban egyetlen dózisban nem figyeltek meg szignifikáns interakciót a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.
Egészséges fiatal személyeken végzett klinikai vizsgálat során a memantin nem figyelt meg szignifikáns hatást a galantamin farmakokinetikájára.
Memantin in vitro nem gátolja a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavintartalmú monoxigenázt, epoxid-hidrolázt vagy szulfationt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A memantin terhességre vonatkozó klinikai adatai nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek arra utalnak, hogy csökkent intrauterin növekedés várható az embernél azonos vagy kissé magasabb expozíciós szint mellett (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A memantin csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha erre egyértelműen szükség van.
Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e az anyatejbe, de a gyógyszer lipofilitása miatt valószínű. A memantint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A mérsékelt vagy súlyos Alzheimer-kór önmagában általában a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodását okozza. Ezenkívül a MANTOMED kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a járóbetegeket figyelmeztetni kell, hogy fokozottan figyeljenek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Enyhe vagy súlyos demenciában szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során, amelyekben 1784 memantinnal kezelt beteg és 1595 placebóval kezelt beteg vett részt, a memantinnal kezelt mellékhatások általános előfordulási gyakorisága nem különbözött a placebóval kezeltektől, és a mellékhatások általában enyhe vagy közepesen súlyosak voltak súlyosságában. A memantin csoportban a placebóhoz viszonyítva nagyobb gyakorisággal előforduló leggyakoribb mellékhatások a szédülés (6,3% vs. 5,6%), fejfájás (5,2% vs. 3,9%), székrekedés (4, 6% és 2,6%). álmosság (3,4% vs. 2,2%) és magas vérnyomás (4,1% vs. 2,8%).
Az alábbi táblázatban található alábbi mellékhatásokat a memantin forgalomba hozatalával vagy azt követően végzett klinikai vizsgálatokból gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint rendezik meg.
A mellékhatások szervrendszerenként, az alábbi elrendezés szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-1, hallucinációk 1
Pszichotikus reakciók 2
Idegrendszeri rendellenességek
Szédülés, egyensúlyhiány
Szív- és szívbetegségek
Vénás trombózis/tromboembólia
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek
Emésztőrendszeri rendellenességek
Máj- és epebetegségek
Megnövekedett májfunkciós tesztértékek
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
1 Hallucinációkat főleg súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg.
2 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett egyedi esetek.
Az Alzheimer-kór gyakran depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal jár. A forgalomba hozatalt követően tapasztalatok szerint ezekről az eseményekről memantinnal kezelt betegeknél számoltak be.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentési rendszeren keresztül.
4.9 Túladagolás
Korlátozott klinikai tapasztalat a túladagolásról a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból áll.
Viszonylag nagy túladagolás (200 mg és 105 mg/nap 3 napig) vagy olyan tünetekkel járt együtt, mint a fáradtság, gyengeség és/vagy hasmenés, vagy egyáltalán nem voltak tünetek. 140 mg-nál alacsonyabb vagy ismeretlen dózisú túladagolás esetén a beteg központi idegrendszeri érintettség jeleit mutatta (zavartság, aluszékonyság, aluszékonyság, vertigo, nyugtalanság, agresszió, hallucinációk és járási zavarok) és/vagy gyomor-bélrendszeri problémákat (hányás). és hasmenés).
A túladagolás nagyon szélsőséges eseteiben a beteg összesen 2000 mg memantin orális adagot élt túl központi idegrendszeri hatásokkal (10 napig kóma, később pedig diplopia és nyugtalanság). A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott. A páciens tartós egészségügyi következmények nélkül gyógyult meg.
Egy másik jelentős túladagolás esetén a beteg is életben maradt és felépült. 400 mg orális dózis bevétele után a páciensen központi idegrendszeri károsodás jelei mutatkoztak (például nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, görcsök előtti, aluszékonyság, kábulat és eszméletvesztés).
Túladagolás esetén a kezelésnek tüneti jellegűnek kell lennie. Túladagolás vagy mérgezés esetén nincs specifikus ellenszer. Adott esetben standard klinikai eljárásokat kell alkalmazni a gyógyszer eltávolítására a testből, pl. gyomormosás, kemény szén (az esetleges enterohepatikus keringés megszakadása), vizelet savanyítása, kényszerített diurézis. A túlzott teljes központi idegrendszeri (CNS) stimuláció jelei és tünetei esetén gondosan mérlegelni kell a tüneti klinikai kezelést.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidementi gyógyszerek, ATC kód: N06DX01.
Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a károsodott glutamaterg neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptoroknál, részt vesz a tünetek kialakulásában és a betegség előrehaladásában neurodegeneratív demenciában.
A memantin egy közepes affinitású NMDA receptor feszültségfüggő, nem kompetitív antagonistája. Enyhíti a glutamát kórosan megemelkedett tónusszintjének hatását, ami idegsejtek diszfunkciójához vezethet.
Klinikai vizsgálatok: A mérsékelt vagy súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek populációjában végzett központi monoterápiás vizsgálat (általános mini-mentális állapot vizsgálat (MMSE) pontszám a 3–14. Kiindulási értéknél) 252 járóbeteget vett fel. A tanulmány 6 hónap elteltével mutatta ki a memantin kezelés jótékony hatását a placebóhoz képest (esettanulmány - a különbségek jelentősége a CIBIC-plus esetében (a klinikus interjún alapuló változás benyomása): p = 0,025; ADCS-ADLsev (Alzheimer-kór) kooperatív vizsgálat esetén - a napi élet aktivitása): p = 0,003, SIB (súlyos károsodású akkumulátor) esetén: p = 0,002).
A memantin monoterápia sarkalatos tanulmányában az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór kezelésében (a teljes MMSE pontszám a kiindulási 10–22. Ponton) 403 beteget vontak be. Memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb hatást figyeltek meg a placebóval kezelt betegekhez képest az elsődleges végpontokban a 24. héten az utolsó dokumentált vizsgálat értékeinek konvertálásával (LOCF-elemzés): Alzheimer-kór értékelési skála (ADAS-cog) (p = 0,003) és CIBIC-plusz (p = 0,004). Egy másik, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór kezelésében végzett monoterápiás vizsgálatban összesen 470 beteget randomizáltak (a teljes MMSE-pontszám a kiindulási értéken 11-23). Prospektív módon meghatározott primer elemzés során a 24. héten nem sikerült statisztikai szignifikanciát elérni az elsődleges hatékonysági végpontban.
Mérsékelt vagy súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek metaanalízise (teljes MMSE 14 C-memantin pontszám, átlagosan a dózis 84% -át detektálták 20 napon belül, és több mint 99% -át a vesék választották ki.
A memantin monoexponenciális módon eliminálódik, a végső t½ 60–100 óra. Normál vesefunkciójú önkénteseknél a teljes clearance (Cltot) 170 ml/perc/1,73 m 2 -ig terjed, és a teljes vese-clearance egy részét tubuláris szekrécióval érik el.
A vesetranszport magában foglalja a tubuláris visszaszívódást is, amelyet feltehetően kationos transzportfehérjék közvetítenek. A memantin renális eliminációjának sebessége lúgos vizelési körülmények között csökkenhet, 7 és 9 közötti redukciós tényezővel (lásd 4.4 pont). A vizelet lúgosítása drasztikus étrendi változások eredménye lehet, pl. a hústól a vegetáriánusig, vagy a lúgosító gyomorpufferek tömeges bevitele.
Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát mutattak a 10–40 mg-os dózistartományban.
A memantin napi 20 mg-os dózisánál a memória tartalma a CSF-ben megegyezik a memantin ki (ki = gátlási állandója) értékével, amely az emberi frontális kéregben 0,5 μmol.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Rövid távú patkányokon végzett vizsgálatokban a memantin, csakúgy, mint más NMDA-antagonisták, csak nagyon magas szérumkoncentrációt eredményező dózisok esetén indukálta a neuronok vakuolizációját és nekrózisát (Olney-elváltozások). Ataxia és más preklinikai tünetek megelőzték a vakuolizációt és a nekrózist. Mivel ilyen hatásokat hosszú távú rágcsálókkal vagy nem rágcsálókkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg, e megállapítások klinikai jelentősége továbbra sem világos.
A rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban szakaszosan észleltek szemváltozásokat, majmoknál azonban nem. A memantin klinikai vizsgálatokban végzett speciális oftalmoszkópos vizsgálatok azonban nem tártak fel ilyen változásokat.
Rágcsálóknál foszfolipidózist figyeltek meg a tüdő makrofágjaiban a memantin lizoszómákban történő felhalmozódása miatt. Ez a hatás más kationos amfifil tulajdonságú gyógyszerek esetében is ismert. Ennek a felhalmozódásnak és a tüdőben megfigyelt vakuolizációnak a kapcsolata lehetséges. Ezt a hatást rágcsálóknál csak nagy dózisokban figyelték meg. Ezen megállapítások klinikai jelentősége nem világos.
A memantin vizsgálata után a standard tesztekben nem figyeltek meg genotoxicitást. Az egereken és patkányokon végzett egész életen át tartó vizsgálatok során nem figyeltek meg karcinogenitást. A memantin patkányokban és nyulakban nem volt teratogén, még anyai szempontból toxikus dózisok mellett sem, és a memantin nem figyelt meg káros hatást a termékenységre. Patkányokban a magzati növekedés csökkenését figyelték meg az emberi expozíciós szinttel azonos vagy kissé magasabb expozíciós szintnél.