stressz

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • az eredmény
  • Az ismételt stressz különböző hatásokat gyakorol a PFC-függő viselkedésre és a glutamaterg PFC-átvitelre fiatal nőknél, szemben a férfiakkal
  • Az ösztrogén véd a nők ismétlődő stresszének káros hatásaival szemben
  • Az ösztrogén megakadályozza a férfiak stressz okozta rendellenességeit
  • Az ERα közvetíti az ösztrogén védő hatását az ismételt stressz ellen
  • Az ösztrogénszintáz-aromatáz enzim döntő fontosságú az ismételt stressz szexuális dimorf hatásai szempontjából.
  • vita
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További képek
  • Word dokumentumok
  • További képmondák

elemeket

  • Kognitív idegtudomány
  • hormonok
  • Tanulás és memória
  • neurotranszmitterek

absztrakt

A kortikoszteroid stresszhormonokról ismert, hogy a kognitív és érzelmi folyamatok fontos szabályozójaként szolgálnak. 1, 2, 3 A stressz vagy káros, vagy előnyös lehet a stresszorok és az egyéni reakciók időzítésétől és intenzitásától függően: például a rövid távú (akut) stresszek általában adaptív változásokat okoznak, míg a hosszú távú (krónikus) stresszek gyakran rosszul alkalmazkodó hatások. Úgy tűnik azonban, hogy ez a stresszválasz-modell csak a férfiakra vonatkozik. Női rágcsálókkal végzett vizsgálatok különböző következtetéseket vontak le a krónikus stressz központi idegrendszeri működésre gyakorolt ​​hatásáról. 4 Például hím patkányokban a feszültségkorlátozás (RS; napi 6 óra, 21 nap) rontja a teljesítményt a különféle térbeli memória feladatokban, beleértve a sugárkar labirintust, 5 tárgyhelyet, 6, 7 Y-labirintust 8 és a vizet labirintus, 9 és az immateriális felismerési memória. 6, 7 Ezzel ellentétben az azonos stressz-paradigmának kitett nők szinte megismerik és emlékeznek ezekben a szerepekben. 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ezek az állatkísérletek azt sugallják, hogy a férfiak lényegesen hajlamosabbak a krónikus stresszre, legalábbis a mért kognitív viselkedés szempontjából, míg a nők sokkal ellenállóbbak. 16.

A krónikus stresszre adott neurokognitív válasz nemi különbségeinek mechanizmusai jórészt ismeretlenek. Mivel az ösztrogénszint férfiak és nők között változik, és az ösztrogén neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik számos in vitro és in vivo idegrendszerben, beleértve a kognitív funkciókban részt vevőket is, elképzelhető, hogy ennek az ivarmirigy-hormonnak a stresszhormonokkal való interaktív hatása fontos lehet. 19 Egy olyan kiméra receptor szállítása, amely blokkolja a glükokortikoid receptor (GR) transzlokációját és átalakítja a glükokortikoid jelet az ösztrogén receptor (ER) genomikus hatásává, jelentősen csökkenti a hippokampusz elváltozásait neurológiai sérülés után. Új bizonyítékok azt sugallják továbbá, hogy az ösztradiol az agyban termelődhet, és hogy a mag mellett a szinapszisokban is képes megváltoztatni az idegsejtek ingerelhetőségét, a szinaptikus transzmissziót és a plaszticitást. 21, 22

az eredmény

Az ismételt stressz különböző hatásokat vált ki a PFC-függő viselkedésben és a glutamaterg PFC-átvitelben fiatal nőknél és férfiaknál

A visszatérő stressz kognitív funkcióra gyakorolt ​​hatásának összehasonlításához fiatal nőknél és férfiaknál patkányoknak (4 hetes, serdülőkorú serdülők) vetették alá a TORM szerepét, egy mediális PFC által közvetített kognitív folyamatot. Az állatokat 7 napos SM-nek tesszük ki (napi 2 óra), és a stressz befejezése után 24 órával megvizsgáljuk. Férfiaknál a kontrollcsoportok sokkal több időt töltöttek egy új (kevésbé új) objektum vizsgálatával egy teszt során (legújabb ismert objektum: 6, 0 ± 0, 4 s; új objektum: 14, 4 ± 3, 2 s, n = 6, P 0, 05). A nőknél a kontroll és a stressz csoportok is sokkal több időt töltöttek egy új objektum vizsgálatával egy teszt során (kontroll - a legújabb ismert objektum: 6, 0 ± 1, 1 s; új objektum: 15, 0 ± 2, 4 s, n = 5, P 0, 05). A minta két fázisának teljes vizsgálati ideje és az azt követő vizsgálati teszt nem változott a kontroll és a stressz mindkét nemében élő állatokban (S1A. Kiegészítő ábra).

Az ismételt stressz különböző hatással van a kognitív memóriára és a glutamaterg PFC transzmisszióra hím és nőstény patkányokban. a ) Oszlopdiagramok (átlag ± sem), amelyek a TORM-feladatok megkülönböztetési arányát (DR) mutatják a kontroll vagy az újrafeszült nőstényeknél vagy az újból megterhelt nőstény patkányoknál (7 napos határ, MS). ** P 32 Így összehasonlítottuk a férfiak piramis alakú PFC idegsejtjeiben az AMPAR és az NMDAR által közvetített szinaptikus áramokat (EPSC), szemben a 7 napos MS-nek kitett nőkkel (napi 2 óra). Amint az az 1b. És c. Ábrán látható, az AMPAR-EPSC által kiváltott amplitúdó szignifikánsan csökkent a stressz alatt álló hím patkányokban (F3, 47 = 19, 9, P 0,05). Hasonlóképpen szignifikáns NMDAR-EPSC által kiváltott károsodást találtak stresszben szenvedő hím patkányokban (F3, 53 = 16, 0, P 0,05). Ezenkívül a miniatűr EPSC (mEPSC), az egyes glutamát vezikulák kvantitatív felszabadulásából származó szinaptikus válasz szignifikánsan csökkent a hím PFC szeletekben ismételt stressz után, de intenzív volt stresszes nőknél (1d. És e. Ábra; amplitúdó: F3 ) 37 = 8, 2, P 0, 05).

Mivel a szinaptikus membránon található glutamátreceptorok száma meghatározhatta a glutamaterg transzmisszió erősségét, felszíni biotinilációs és Western blot kísérleteket végeztünk az AMPAR és NMDAR alegységek felületi és teljes szintjének meghatározására a PFC metszetekben a hímtől a nőstől az ismétlődő SM-ig. Az AMPAR és az NMDAR felszíni alegységek szintje szignifikánsan csökkent stresszes férfiaknál (1f. Ábra; GluR1/2 felület: csökkenés 58–61% -kal; NR1/2A/2B. Felület: csökkenés 55–62% -kal, n = 4 pár, P 32, míg a visszatérő stressz nem befolyásolta a glutamát receptor alegységek általános szintjét stresszes nőkben (n = 4 pár) Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a visszatérő stressz jelentős hatással van a PFC glutamaterg transzmissziójára és a glutamát receptor felületi expressziójára, hímeknél és az érintett nőstényeket megkímélik, ez megmagyarázhatja az ismételt stressz szexuális dimorf hatását a kognitív memóriára.

Az ismétlődő stresszre adott kontrasztos válaszokat serdülő patkányoktól kaptuk. Annak tesztelésére, hogy az ismétlődő stressz hatása a glutamaterg PFC rendszerre felnőtt patkányokban is jelentkezik-e, felnőtt férfiakat (p75-85) hímnek és nősténynek tettünk ki hosszan tartó SM-ben (napi 6 óra 8-10 napig), és vizsgáltuk a mediációt az AMPAR szinaptikus áramok. Amint az az S2A kiegészítő ábrán látható, az AMPAR-EPSC által kiváltott amplitúdó szignifikánsan csökkent a stresszes felnőtt férfiaknál, de nem változott a stresszes felnőtt nőknél (F 3, 33 = 15, 4, P 0,05). Ezek a változások hasonlóak azokhoz a fiatal férfiakhoz és nőkhöz, akik kevésbé súlyos SM-ben szenvednek (napi 2 óra 5-7 napig).

Biokémiai kísérleteket is végeztünk az AMPAR és az NMDAR alegységek teljes és felületi szintjének vizsgálatára felnőtteknél, akik hosszan tartó SM-nek voltak kitéve. Amint az az S2B kiegészítő ábrán látható, az ismételt stressz az AMPAR és az NMDAR alegységek felszíni ellátottságának jelentős csökkenését okozta stresszes felnőtt férfiaknál (40-50% -os csökkenés, n = 4 pár), de nem stresszes felnőtt nőknél (csökkenés 40 és a visszatérő MS után az RS megvizsgálta a felismerési memóriát (2 (naponta nap, 7 nap). Az állatokat 24 órával a stressz befejezése után vizsgáltuk. Amint a 2a. Ábra mutatja, az ismételt stressznek kitett ICI injekcióval rendelkező nők elvesztették előnyüket egy új objektummal szemben a TORM feladatok során (DR olajban: 43, 9 ± 9, 9%, n = 7; DR olajban + RS: 52, 9 ± 4, 2%, n = 5, DR ICI-ben: 37, 4 ± 9, 1%, n = 5, DR ICI + RS-ben: -6, 4 ± 3, 7%, n = 5, F3, 21 = 10, 1, P

Nőknél az ER blokád feltárja a kognitív memória stressz okozta károsodását és a glutamaterg PFC átvitelét. a ) Oszlopdiagramok (átlag ± sem), amelyek a DR-t mutatják a TORM-kontroll feladatokhoz az újra stresszes nőkhöz képest (7 napos korlátozás, MS), ER antagonista ICI182 780 injekcióval vagy anélkül (0,05 mg kg -1, szubkután)., * * P # P 0, 05).

Az AMI és NMDAR alegységek felszíni és teljes szintjét is kimutattuk az ICI182 780 injektált nők PFC szakaszaiban visszatérő SM után. Amint a 2e. És f. Ábra mutatja, szignifikáns csökkenést tapasztaltak az ICI182 780 injekcióval kezelt stresszes nőknél (felszínes GluR1/2: 41-51% csökkenés; felszíni NR1/2A/2B: 48-57% csökkenés, n = 5 pár, P

Férfiaknál az ER agonista beadása megakadályozza a stressz okozta kognitív károsodást és a glutamaterg PFC átvitelét. a ) Oszlopdiagramok (átlag ± sem), amelyek a DR-t mutatják a kontroll TORM feladataival szemben az újra stresszelt férfiakkal (7 napos korlátozás, MS) ER ösztradiol agonista injekcióval vagy anélkül (0,1 mg kg -1, szubkután). ** P # P # P 0, 05; olaj: 13,9 ± 0,5 pA, 3,6 ± 0,5 Hz, n = 9; olaj + RS: 9,9 ± 0,4 pA, 1,6 ± 0,2 Hz, n = 7, P 32, 39 GFP-jelölt idegsejtek, amelyeknek az ERα vagy ERβ shRNS-t is expresszálniuk kell, normális morfológiai struktúrát mutattak (4b. ábra). Amint a 4c-e ábrákon látható, az ismételt stressz jelentős csökkenést okozott az AMPAR-EPSC amplitúdó-szabályozásban nőstény patkányokban, akiket ERα shRNS-sel injektáltak, de GFP injekció nélkül (32-46% -os csökkenés, n = 7-12 csoportonként, F3, 175 = 36,0 a kezelési csoportoknál, P 0,05, kétirányú ANOVA). Javasolja, hogy az ERα közvetítse az ösztrogén védőhatását az AMPAR válaszok stressz okozta downregulációja ellen patkány nőstény PFC idegsejtekben.

A Knockdown ERa in vivo stressz okozta glutamaterg PFC transzmisszió károsodását tárja fel nőstény patkányokban. a ) Reprezentatív Western blot elemzés és kvantifikációs analízis az ERα vagy ERβ shRNS lentivírussal fertőzött kortikális tenyészetekben. * P 0,05, kétirányú ANOVA; további kép). S3A), és nem változtatta meg a GluR1 és NR1 alegységek felületét vagy teljes szintjét (n = 3 pár; további S3B ábra), hasonlóan ahhoz, mint stressz után a gonadal intakt fiatal nőknél (1. ábra). Ez arra utal, hogy az ösztrogén által termelt agy befolyásolja az ismétlődő stressz szinaptikus hatásait.

Az ösztrogén aromatáz aromatáz enzim döntő fontosságú az ismételt stressz szexuális dimorf hatásai szempontjából.

Az endogén keringő ösztrogén szerepének, valamint az idegszövetekben termelődő ösztrogén esetleges érintettségének meghatározásához az aromatáz inhibitor formesztánt használtuk, amely periférián és központilag blokkolja az ösztrogén szintézist. Formesztánt injektáltak nőkbe (2 mg kg szubkután, 7 nap, a napi stressz előtt 1 órával kezdve), és a PFC idegsejteket ismételt SM után vizsgálták (napi 2 óra, 7 nap). Amint az 5a. Ábra mutatja, az ismételt stressz szignifikáns csökkenést okozott az AMPAR-EPSC belépési/kilépési görbéiben nőstény patkányokban, akiket formesztánnal injektáltak (40-50% -os csökkenés, n = 11-13 csoportonként, F 1, 95 = 39, 5 kezelési csoportok, P

Az ösztrogén aromatáz aromatáz enzim felelős az ismételt stressz szexuális dimorf hatásaiért. a ) Összefoglalva az AMPAR-EPSC bemeneti és kimeneti görbéit a kontrollban, szemben az ismételten hangsúlyozott (7 napos határ, MS) nőkkel, akiket olaj vagy aromatáz inhibitor formesztánnal injektáltak (2 mg kg -1, szubkután). Beszúrás: reprezentatív EPSC nyomok. Skála: 100 pA, 20 ms. * P # P # P −1, szubkután). ** P # P 41, 42 A konvergencia bizonyítékai azt sugallják, hogy a nők és a férfiak különböző biokémiai, sejtes és viselkedési hatásokat mutatnak a stressz miatt. 4, 43, 44 Itt bemutatjuk, hogy az ismétlődő stressz-viselkedésre adott válaszokban a nemek közötti különbségek ok-okozati összefüggésben vannak a kortikoszteroid stresszhormonok PFC gerjesztő transzmisszióra és glutamát receptor felszíni expressziójára gyakorolt ​​különböző hatásaival, amelyeket az endogén úton előállított ösztrogén határoz meg. Az ismétlődő stressz káros hatásai nőknél jelentkeznek, amikor az ösztrogén jelátvitel blokkolva van, míg férfiaknál akkor, amikor az ösztrogén jelátvitel aktiválódik.

A nemi hormonokról kiderült, hogy modulálják az adaptív strukturális és funkcionális plaszticitást. Például a petefészek szteroid ösztradiol nőstény patkányokban megnövelheti a dendrit tüskék és szinapszisok sűrűségét a CA1 hippokampus piramissejtjein az NMDAR által közvetített szinaptikus bejutás iránti fokozott érzékenység révén. 57, 58 A petefészek eltávolítása csökkenti a szinaptikus markereket a hippocampusban és a PFC-ben. 59, 60 Ezen túlmenően az ösztrogén modulálja az agy szinaptikus kapcsolatának funkcionális mértékét is, csökkentve az ovariectomizált állatok hippokampuszában a hosszú távú potenciatartalom-indukciót, és elősegítve a hosszú távú potencírozást ösztradiol-kezeléssel. 61, 62 Az ERβ aktiválása növeli a kulcsfontosságú szinaptikus fehérjéket, fokozza a hippocampus hosszú távú potenciatartalmát, növeli a dendritikus elágazásokat és a gerinc sűrűségét, valamint javítja a hippocampus-függő megismerést. 63 Összhangban az ösztrogénnek a szinapszisokra gyakorolt ​​pozitív hatásaival, itt megmutatjuk, hogy az ösztradiol-injekciók megnövekedett AMPAR és NMDAR alegység expresszióhoz és szinaptikus válaszhoz vezetnek hím állatok PFC neuronjaiban.

Ez a tanulmány azt jelzi, hogy a kortikoszteron és az ösztrogén kölcsönhatásba léphet a glutamát receptorok és az ingerületes szinaptikus transzmisszió szintjén, hogy befolyásolja a funkcionális plaszticitást a PFC neuronokban, alátámasztva azt az elképzelést, hogy a glutamaterg rendszer a legfontosabb molekuláris szereplő a normál kognitív folyamatokban és a mentális rendellenességekben. 29, 30, 70, 71, 72 Ismételt stressznek kitett férfiaknál a GR aktiváció csökkenti a glutamát receptorok teljes és felszíni szintjét azáltal, hogy növeli az AMPAR és az NMDAR alegységek ubiquitin/proteasoma által közvetített lebomlását. 32 Ismételt stressznek kitett nőknél az AMPAR és az NMDAR alegységek felületi és teljes szintje nem mutat szignifikáns csökkenést, mint a stresszes férfiaknál. Az ER-ek blokkolása stresszes nőknél elfedi a glutamát receptorok felszíni szintjének csökkentő hatását, ahol az ösztradiol beadása stresszes férfiakban mind a teljes, mind a felszíni glutamát receptorok megnövekedett szintjéhez vezet. Így a kortikoszteron és az ösztrogén elsősorban a nőknél befolyásolhatja a glutamát receptor membrán beillesztését, és a férfiaknál a glutamát receptor expresszióját/forgalmát.

Összefoglalva, ezek az eredmények azt sugallják, hogy az ösztrogén védelmet nyújt a glükokortikoidok által közvetített ismételt stressz káros hatásaival szemben a glutamaterg transzmisszióra és a PFC-függő megismerésre, és hogy ez megalapozhatja a nők stresszállóságát.