elemeket

absztrakt

A veseelégtelenség gyakori a myeloma multiplex relapszusában szenvedő betegeknél, és gyakran korlátozhatja a kezelés választását. A lenalidomid, amely döntő tényező a myeloma multiplex relapszusának kezelésében, renálisan eliminálódik. Ez az I/II. Fázisú vizsgálat a lenalidomid dexametazonnal történő hatásosságát és biztonságosságát értékelte myeloma multiplex relapszusban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Három csoportot 30-60 cm3/h (A csoport) kreatinin-clearance-sel (A csoport), CrCl 30-mal kezeltek, és naponta adhatók azoknak, akiknek CrCl 1-je van, és továbbra is gyógyíthatatlan haematológiai rosszindulatú daganat marad, amelyet gyakori korai válasz jellemez, amelyet általános visszaesés követ, amelyhez szükség van több egymást követő terápiás kezelés 2. A visszatérő mielóma esetén a leggyakrabban alkalmazott gerinces kezelés a lenalidomidot és a dexametazont alkalmazza, önmagában vagy más új szerekkel vagy hagyományos kemoterápiával kombinálva 3 .

A mielóma afrikai-amerikai betegeknél gyakoribb, mint a fehér betegeknél (előfordulási gyakoriság 13 eset/100 000 vs. 5,6 eset/100 000). Az afroamerikaiaknak viszont nagyobb a krónikus vesebetegség kockázata 4. Bár a lenalidomid nagyon hatékony, ismert, hogy jelentősen kiválasztódik a vesén keresztül, és a gyógyszerrel szembeni toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél 5. A dysuria, a veseelégtelenség, a haematuria, az akut veseelégtelenség, azotemia, az ureter kő és a vese tömege felsorolt ​​mellékhatásokként szerepel a betegtájékoztatóban.

Chen és mtsai. 6 multicentrikus vizsgálatot végzett napi 25 mg lenalidomiddal egyszeri orális dózisban, a vesefunkció alapján meghatározott betegek öt csoportjában: (1) normális (CrCl> 80 ml/perc); (2) enyhe (CrCl:> 50-30-6 tapasztalat.

Tantárgyak és módszerek

A beteg kiválasztása

bejegyzés

Valamennyi beteg aláírt, írásos beleegyezését adta. Az I. és a II. Fázis során a betegeket egyidejűleg csoportosítottuk a vesekárosodás mértéke alapján. A regisztráció a webalapú adatgyűjtő rendszeren keresztül fejeződött be. Az I. fázis során a regisztrációt telefonos kapcsolat előzte meg, hogy a protokoll helye rendelkezésre álljon.

Kezelés

A kezelést a nyilvántartásba vételt követően hét munkanapon belül kezdték el, és az 1. táblázat szerint a kijelölt dózisban lenalidomidot, 40 mg dexametazont orálisan tartalmazta a 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, valamint antikoaguláns hatást. Az antikoaguláns aszpirinből állt, napi 81 mg vagy 325 mg/nap dózisban, az orvos döntése alapján. Heparin, kis molekulatömegű heparin vagy Coumadin alkalmazható, ha a beteg aszpirin-intoleráns.

Asztal teljes méretben

Dózisemelés fázis: a dózist korlátozó toxicitás meghatározása

A dózist korlátozó toxicitást (DLT) a következő események bármelyikének definiálták, amelyeket a kutató a lenalidomiddal az első kezelési ciklus során lehetségesnek, valószínűnek vagy véglegesnek talált, függetlenül attól, hogy a mellékhatások megszűntek:

3. fokozatú vagy magasabb neutropenia lázzal ≥ 38,5 ° C

4. fokozatú neutropenia ≥ 7 nap

4. fokozatú vagy magasabb thrombocytopenia

Egyéb nem haematológiai 4. vagy annál magasabb fokú mellékhatások, amelyek nem voltak jelen a kezelés előtt, vagy nem a kiváltó ok miatt

Annak érdekében, hogy az alany értékelhető legyen DLT szempontból, az alanynak legalább egy adag lenalidomidot és dexametazont kellett kapnia. Az 1. ciklus vége előtt visszavont, nemkívánatos eseményektől eltérő okokból azokat a személyeket ki kell cserélni.

A szokásos 3 + 3 kivitelt használták. Először három beteget egyesítettek minden csoportba az adag szintjén, kezdve az 1. dózissal. Ha három betegnél a DLT nulla volt, akkor a következő magasabb dózist folytatták. Ha a DLT két betegnél fordult elő, az ajánlott dózist túllépnék. Ha egy betegnél kialakult a DLT, akkor további három beteget adtak a csoporthoz és az adaghoz. Ha a többi beteg közül egyikben sem alakul ki DLT, akkor a tanulmány folytatását a következő magasabb dózissal folytatták. Ha a másik három közül (hatból kettő) bármelyiknek lenne DLT-je, akkor az ajánlott dózist túllépnék. Az ajánlott II. Fázisú dózis a legmagasabb dózis volt, amelynél hat betegből kevesebb mint kettőnél volt DLT.

A protokoll meghatározta a ciklus után a lenalidomid és a dexametazon dózisának módosítását, valamint az egyes ciklusok 1. napján a kezelés előtti minimális ANC és trombocita szinteket. Ha a B vagy C csoportba tartozó betegek vesefunkciója javult, a kezelés két ciklusának befejezése után egyszeri eszkalációt kaphattak a lenalidomid egyetlen dózisának emelése után. A protokoll meghatározta a növekedési faktorokkal végzett kiegészítő terápia, a fertőzés profilaxis, a GI profilaxis és az antikoaguláns terápia kritériumait.

A mellékhatásokat gondosan és rutinszerűen követték nyomon a Nemzeti Terminológiai Kritériumok Mellékhatások (CTCAE) 4.0 verziójával. Az 1. és 2. fokozatú eseményeket, amelyeket lehetségesnek tekintettek, valószínűleg vagy határozottan összefüggenek a kezeléssel, és a 3-4. Jelenteni kell a páciens utolsó vizsgálatát követő 30 napon belüli összes halálesetet, függetlenül a hozzárendeléstől, valamint a 30 nap elteltével bekövetkezett halálesetektől, amelyek legalábbis valószínűleg összefüggésben álltak a kezeléssel. A súlyos nemkívánatos eseményeket a kimutatást követő 24 órán belül be kellett jelenteni. A női alany vagy a férfi alany terhességét súlyos mellékhatásnak tekintették.

A betegek a betegség progressziójáig, a beleegyezés visszavonásáig vagy olyan mellékhatásokig maradtak kezelésben, amelyek a kutató szerint kizárták a további részvételt.

Tanulmány monitoring

A tanulmányt minden részt vevő intézmény helyi ellenőrző bizottságának felügyelete alatt végezték. A tanulmány I. fázisában heti telefonhívásokat folytattak a nemkívánatos események felhalmozódásáról és az általános vizsgálatokról szóló információk megosztása céljából. A II. Fázisú vizsgálat egy részét félévente figyelemmel kísérte és értékelte a PrECOG Data Security Monitoring Board. A vizsgálatot egy klinikai vizsgálatban regisztrálták (NCT00790842).

A hatékonyság értékelése

A válasz meghatározásához a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport által meghatározott myeloma válasz-kritériumokat használták.

Statisztikai szempontok

A vizsgálatot úgy tervezték, hogy három független vizsgálatot végezzenek egy I. fázisú karral az ajánlott 2. fázisú dózis meghatározására, majd 15 beteg bevonásával minden vizsgálatba a hatékonyság felmérése érdekében. Mindegyik 1. fázis fázisa standard 3 + 3 felépítésű volt, a fent leírtak szerint. Ez a javaslat alacsony fokozódási valószínűséget biztosított, ha a tényleges DLT arány magas volt (17% az 50% -os tényleges DLT aránynál), és nagy valószínűséggel az eszkalációt, ha a tényleges DLT arány alacsony volt (91% 10% DLT aránynál).,

A 2. fázisú komponens esetében az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknek legalább részleges válasza volt a kezelésre. Az elemzésnek hat, az ajánlott 2. fázisú dózissal kezelt beteget kellett tartalmaznia minden dóziscsoportban, az adott csoport hatékonysági csoportjába beiratkozott más betegekkel együtt. A nevezőbe beletartozott az összes alkalmas beteg, akit az arány becslésénél kezeltek. Az összes dóziscsoportot össze kellett kapcsolni a hatékonyság elemzéséhez, így összesen 63 alkalmas kezelt beteget terveztek elemzésre. A tanulmány célja az volt, hogy megkülönböztesse a kedvező 55% -os válasz és a 40% -os arányt, ami nem tekinthető kedvezőnek. A döntési szabály kimondta, hogy a rend hatékonynak tekinthető, ha 31 vagy több beteg részleges vagy jobb válaszreakcióval rendelkezik. Ez a kialakítás 85% -os teljesítményt nyújtott, hogy meg lehessen különböztetni a kedvező 55% -os válaszarányt a 40% -tól, egyoldalú tesztet alkalmazva 9% -os 1. típusú hibával.

A hatékonysági csoport vártnál lassabb növekedése miatt a végső elemzés előtt egy felülvizsgált feltáró statisztikai elemzési tervet készítettek. Ez a terv olyan kezelést jelentene be, amely további tanulmányokat érdemelne, ha a 34 beteg közül 18 vagy több reagálna a kezelésre. Ennek a kialakításnak 84% -os ereje volt, hogy meg lehessen különböztetni a 60% -os választ a 40% -os nulla aránytól, egyoldalas teszt alkalmazásával, 10% -os I. típusú hibával.

A teljes túlélést a regisztrációtól a halálig vagy az utolsó kapcsolatfelvételig eltelt időként határoztuk meg. A progresszió nélküli túlélést a regisztrációtól a dokumentált progresszióig vagy a kezelés progresszió miatt történő abbahagyásáig eltelt időként határoztuk meg. A progresszió nélküli betegeket cenzúrázták a betegség legutóbbi értékelésének idején. A kezelés utáni nyomon követés nélküli betegeket a kezelés utolsó napján cenzúrázták.

A válasz kilenc kategóriába volt osztva, a szigorú teljes választól a progresszióig. A hatékonysági elemzésre adott válaszként való részleges vagy jobb osztályozásra volt szükség. Azokat a betegeket, akiknek nyomon követése nem történt meg, felbecsülhetetlen értéknek tekintették, és a válaszarány kiszámításakor bekerültek a nevezőbe.

Leíró statisztikákat használtak a betegek jellemzésére a vizsgálatba való belépéskor. Pontos binomiális konfidencia intervallumokat (90%) számoltunk a válaszarányokhoz. A progresszió nélküli túlélés és a teljes túlélés becslésére Kaplan és Meier módszert alkalmaztak. A medián és a 90% -os konfidencia intervallumokat meghatároztuk a PFS (progresszió nélküli túlélés) és az OS (teljes túlélés) szempontjából. A rendezett kategorikus adatok pontos Mehta-tesztjét (1984) alkalmazták a toxicitás legmagasabb fokainak összehasonlítására a csoportok között. Az összes elemzéshez a Statát (14.2 verzió) használtuk.

az eredmény

2009 januárja és 2015 novembere között 12 különböző intézményből összesen 63 beteget vontak be (az első szakaszban kilenc intézményt). Az 1. fázis során kiderült, hogy egy beteg nem alkalmas a vizsgálatba való beiratkozás után, hanem a kezelés előtt, és kizárták az elemzésből. Így az analitikai csoportba 62 beteg tartozik. Az 1. táblázat és a 2. ábra Az 1. ábra a betegek megoszlását mutatja a vesefunkciójú és dózisszintű csoportok között, valamint az analitikai kohorszokat a biztonság és a hatékonyság szempontjából.

multiplexben

Teljes méretű kép

A 2. táblázat bemutatja a betegek jellemzőit a kiinduláskor, a vesefunkciós csoportban és összességében. A betegek fele nő volt, 84% -a kaukázusi. A medián életkor 71,5 (tartomány: 48-89). A betegek több mint fele legalább 2 korábbi kezelési rendet kapott.

Asztal teljes méretben

Az 1. táblázat összefoglalja a beadott ciklusok számát dózisszintenként és vesefunkciós csoportonként. Tizenhét beteg maradt több mint 12 cikluson át.

A vizsgálat I. fázisú komponense során nem figyeltek meg DLT-ket. Így a vesefunkció minden csoportjában a legmagasabb tesztelt dózisszintet választottuk ki további értékelés céljából. A 3. táblázat felsorolja az egyes betegeknél előforduló nemkívánatos események legnagyobb arányát, vesefunkciós csoportok és dózisszintek szerinti táblázat szerint. Huszonnyolc betegnél volt 3. vagy 4. fokozatú kezeléssel kapcsolatos esemény. A C csoportban (dialízis csoport) a 2. dózisszinthez rendelt egy beteg halálos mellékhatást tapasztalt, mint tüdőfertőzés, szepszis és multiorganikus elégtelenség. Öt nem összefüggő halálos eseményről számoltak be: cirrhosis, intraabdominális vérzés, hirtelen halál és ESRD (n = 2).

Asztal teljes méretben

A kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a vérszegénység, csökkent étvágy és izomgyengeség/fáradtság voltak. Ezenkívül a 3. és az 1. fokozatú tüdőgyulladás 11 epizódját jelentették tíz betegnél, minden csoportban és dózisban; négyet potenciálisan kezeléssel kapcsolatosnak tekintettek. További 4. fokozatú események, amelyek egy-egy betegnél fordultak elő, az atrioventrikuláris blokk, a vér kalciumszintjének csökkenése, a miokardiális infarktus, a pancytopenia, a perifériás artériás elzáródásos betegség és a szeptikus sokk.

A fent leírtak szerint tanulmányonként hat halálesetet jelentettek. Egy ismeretlen okú halálesetről szintén beszámoltak a kezelés leállítását követő 30 napon belül.

Az 1. kiegészítő táblázat ugyanazokat a nemkívánatos eseményeket mutatja két tényező szerint lebontva: függetlenül attól, hogy a páciens napi legalább 15 mg volt-e vagy sem, és hogy a páciens bekerült-e a napi dózis csoportba vagy sem. A legmagasabb fokú nemkívánatos események megoszlása ​​nem különbözött a legalább 15 mg/nap és az alacsonyabb dózist kapó betegek között (Fisher pontos p = 0,28).

A legmagasabb fokú nemkívánatos események megoszlása ​​nem különbözött a napi dózist kapó betegek és a ritkább dózisú betegek összehasonlításakor (Fisher pontos p = 0,44).

A 4. táblázat mutatja a legjobb általános választ 35 beteg között, akik vesefunkciós csoportjuknak megfelelő II. Fázisú dózist kaptak. Az összes csoportban 19 válasz volt, ami 54,3% -ot jelent (90% -os pontos bionoma konfidencia intervallum, 39, 2-68, 8%). Ez megfelelt a siker kritériumainak, amelyeket előzetesen egy felülvizsgált elemzési terv segítségével határoztak meg. A dózis és a gyakoriság reakciója a 2. kiegészítő táblázatban látható.

Asztal teljes méretben

A dózisfüggő válaszarányban nem találtak különbséget (

Progresszió nélküli túlélés

Teljes méretű kép

A 3. ábra a hatékonyság-analízis csoportban a betegek teljes túlélését mutatja. A vizsgálat lezárásakor 37 haláleset volt, 21 a hatékonyságelemző csoportban. A teljes túlélés mediánja 20,0 hónap volt (90% -os konfidencia intervallum, 12,5–42, 1 hónap).

Teljes méretű kép

vita

A myeloma esetében gyakori a 20-50% közötti veseműködési zavar, és egyre fontosabb és agresszívebb a betegség visszaesésében. A visszatérő myeloma multiplex terápiájának megválasztását jelentősen befolyásoló tényezők egyike a vesefunkció prognosztikai hatása, a beteg komorbiditása és az anti-myeloma szerek metabolizmusa miatt. Fontos megjegyezni azt is, hogy számos egyéb myeloma faktor hozzájárulhat a veseelégtelenséghez myelomában szenvedő betegeknél; Közel 200 betegből álló, myelomával és veseelégtelenséggel járó vese biopszián átesett sorozatban 15% -uknak nem myeloma okozta veseelégtelenségi okai voltak, beleértve az érelmeszesedést, a diabéteszes nephrosclerosisot, a fertőzés utáni glomerulonephritiset és a gloomerrel kapcsolatos fibrillációt. Ki kell zárni a vesekompromisszummal járó egyéb plazmasejt-rendellenességeket is, beleértve az amiloidózist és az immunglobulin-tároló betegséget.

Bár számos kombinációt alkalmaznak a myeloma visszaesésében, az egyik kulcsfontosságú tényező a lenalidomid. Kombinálható önmagában dexametazonnal 11, 12, de a közelmúltban hármas kombinációban alkalmazták dexametazonnal plusz carfilzomib 13, ixazomib 14, daratumumab 15 és elotuzumab 16 vegyületekkel. Kombinálják még gyakoribb kemoterápiával is, mint például a ciklofoszfamid 17 és a bendamustin 18 .

A vese clearance miatt a klinikusok nem ismerik jól a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a lenalidomid adagolását, és valójában alul- vagy akár túladagolhatók is - ezért a jelenlegi tanulmánynak egyértelműbben meg kell határoznia a lenalidomid megfelelő adagját.

A várakozásoknak megfelelően a valós veseelégtelenségben szenvedő betegek ebben a nagy kockázatú csoportjában a válaszarány körülbelül 50% volt. A lenalidomiddal és dexametazonnal készített eredeti 3. fázisú vizsgálat válaszaránya 50-63% volt az összes vese alcsoportban, bár a thrombocytopenia és az adag késleltetés/abbahagyás aránya magasabb volt a súlyos veseelégtelenségben szenvedő csoportban 19. Kisebb vizsgálatokban ezt megismételték olyan betegeknél, akik lenalidomidot és dexametazont kaptak veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve a 20., 21., 22., 23. dialízisben részesülő betegeket is e sorozatok mindegyikében.

Meglepő módon, ellentétben a beillesztett termékkel és a kis számú beteg korábbi eredményeivel, kimutattuk, hogy a lenalidomid nagyobb dózisa biztonságosan alkalmazható vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A 30 cm3-es vagy annál magasabb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek (A csoportba tartozó betegek) a teljes 25 mg-os dózist 21/28 napig valóban kaphatnák, csakúgy, mint a normál vesefunkciójú betegek. Ez nagy klinikai jelentőséggel bír, mivel a betegek többsége az enyhe vesekárosodás ebbe a kategóriájába tartozik, és nincs szükség dózismódosításra, ami egyszerűsíti az orvosok adagolási rendjét.

Ez a tanulmány azt is bizonyítja, hogy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (CrCl