Az alkaptonuria a fenilalanin és a tirozin aromás aminosavak anyagcseréjének örökletes rendellenessége, amelyben a homogentisav-oxidáz enzim hibás aktivitása miatt ez a sav nem bomlik le, felhalmozódik a szervezetben és kiválasztódik a vizelettel. Polimerje - egy ochronotikus pigment - impregnálja a bradytrof szöveteket. Ez egy ritka betegség, amely hazánkban 19 000 beteg közül egyet érint.
Klinikai tünetek
Az Alcaptonuriát a következők jellemzik:
→ az alkapton kiküszöbölése,
→ homogenizált sav jelenléte a vizeletben,
→ látható, funkcionálisan ártalmatlan tünetek a szemen és a fülön,
→ a mozgásszervi elváltozások letiltása.
Történelem
Az alkaptonurikus vizelet kémiai elemzését 1891-ben végezte Wolkow és Bauman, és homogén savként azonosították az alkapton nevű anyagot. 1895-ben Bauman és Frankel szintetizált homogenizált savat és bebizonyította kémiai képletét. Az alkaptonuria és az ochronosis közötti okozati összefüggésre Albrecht 1902-ben rámutatott. 1908-ban Garrod feltételezte, hogy az alkaptonuria értelmében vett anyagcsere-rendellenességet egy enzimatikus hiba okozta, és az alkaptonuriát veleszületett anyagcserezavarnak nevezte, amely egyes családokban egyre inkább elterjed, főként a kapcsolódó házasságok eredményeként. La Du és mtsai. r. 1958 megerősítette ezt a feltételezést, és bebizonyította, hogy az alkaptonuriában hiányzik a májban a homogentisav-oxidáz enzim.
Etiológia és patogenezis
A fenilalanin és a tirozin egyszerű ciklikus aminosav, amelyet szinte minden fehérje tartalmaz. Ezek a benzolmag forrása, amelyre az emberi test nem képes
szintetizál. Anyagcseréjüket az enzimrendszer szabályozza. A fenilalanin tirozinná történő átalakulását a fenilalanin-hidroxiláz enzim szabályozza. Rendellenességében a fenilalanin felhalmozódik a vérben, és fenil-piránsavvá alakul. A vizelettel ürül, és oligofréniával járó betegség alakul ki. Folling és munkatársai írták le. mint fenilpiruvos imbecilitás.
Alkaptonuriában, mivel a homogentisav-oxidáz enzim aktivitása romlik, a homogenizátum nem bomlik le, felhalmozódik a testben és kiválasztódik a vizelettel. Oxidált polimert képez a testben, amelyet kékes-fekete lerakódások formájában tárolnak a szövetekben (ochronosis).
A legtöbb gyermek alkaptonurikája Szlovákiában van
Garrod által az alkaptonuria megfigyelését Hogben et. al., aki r. 1932-ben megerősítették, hogy autoszomális recesszív módon öröklődött. Megállapították, hogy az érintett személyek körülbelül fele családi házasságból származott. A világirodalomban az alkaptonuriában és ochronosisban szenvedő betegek első nagy csoportját Si6aj, Červeňanský, Urbánek monográfiájában dolgozták fel átfogóan 1956-ban. A betegség családi előfordulására és a földrajzi összefüggésekre összpontosító deduktív szűrővizsgálatokkal az alkaptonuriát találták 102 egyénből álló csoportban, 15 család tagjai közül, amelyek közül 27 egyénnél volt ochronosis. Az 1956 - 1960-as években más érintett családok összesen 28-at regisztráltak, és így az alkaptonurikumok száma 182-re nőtt, ebből 43 ochronosisban szenvedett.
Tanulmányaikat Sršeň et al. Megvizsgálták Szlovákia 610 000 lakosát, és 1996-ig 204 alkaptonuriában szenvedő beteget regisztráltak, ebből 106 15 év alatti gyermek, ami a világ legnagyobb gyermekgyógyászati betegcsoportja. Az 509 192 újszülött csoportban végzett általános szűrés 19 000 egyén közül 1 esetében mutatta ki az alkaptonuria előfordulását Szlovákiában. A Würzgburgi Egyetem Humángenetikai Intézetével és a párizsi Pasteur Intézettel együttműködve hozzájárultak a világ elsődleges eredményeihez az emberi alkaptonur gén feltérképezésében a 3q kromoszómán.
Az alkaptonuria minden faj és népcsoport populációjában előfordul. Az egyiptomi múmiákban is találtak okronotikus pigmentet. Az alkaptonuria ritkán fordul elő, de világszerte. Az alkaptonuria előfordulását Közép-Európában egymillió lakosra becsülik. Észak-Írországban Stephenson és mtsai. millió lakosra számítva három-öt esetről számoltak be. A szlovákiai megnövekedett gyakoriság azzal magyarázható, hogy a betegek hegyvidéki területekről származnak, ahol a település genetikai izolátumokként, gyakori beltenyésztéssel alakult ki (megjegyzés keresztezés - megjegyzés). Meg kell azonban jegyezni, hogy a betegek keresésének aktív módszere, amelynek Szlovákiában több mint 50 éves hagyománya van, és Siťaj által 1947-ben leírt első esetből származik, szintén hozzájárult az akták méretéhez.
Sötét vizelet és fekete pigment
Az alkaptonuria első tünetei újszülöttekben jelentkeznek. A vizeletük elsötétül a levegőben, barnásfekete foltok maradnak a pelenkákon. Lúgos szappannal érintkezve a foltok kiemelkednek és nem moshatók. Sötét fülzsír is megjelenik születés után. A sötét vizelet és a fülzsír tünetei továbbra is többek, mint az alkaptonuria egyetlen klinikai megnyilvánulása. Eddig sokkal súlyosabb folyamat zajlik az anyagcserezavar által érintett szervezetben. A homogentizinsav oxidatív polimerizációja egy ochronotikus pigmentet eredményez, amely a bradytrophiás szövetekben (vérellátás nélkül - a szerk. Megjegyzés) megtelepszik és barna-feketére vált. Elvileg jóindulatú folyamatról van szó, amelyet hosszú ideje észre sem vettek.
Az ochronotikus pigment védőcsoportjának eltávolításának első jeleit véletlenszerű vizsgálattal lehet kimutatni a szem elülső szegmensében. A sclera pigmentfoltjai a legszembetűnőbbek. Általában a harmadik életévtizedben jelennek meg az alkaptonuros ochronosisban szenvedő betegek kétharmadánál. Egy fejlettebb szakaszban szabad szemmel láthatók. A diagnózis meghatározásakor a mérvadó vizeletlelet jellemző az alkaptonuriára. Az alkaptonuria képével rendelkező látászavarok esetén a betegek nem fordulnak orvoshoz - nehézségek nélkül.
A szem megnyilvánulásaival egyidejűleg látható ochronotikus változások jelennek meg a füleken is a tizedik-15. életév után. Nem feltűnően, lassan alakulnak ki. A porcon fájdalommentes, kemény, durva dudorok láthatók, amelyek szilárdan kapcsolódnak az alaphoz, és a finom bőrön át áttetszőek sötétkék-lilára. Előrehaladott stádiumban a fül deformitása néha előfordulhat. A külső hallójárat változatlan, a fülzsír sötétbarna, a dobhártya sötétebb, kékes árnyalatú. A betegeknél súlyosabb észlelési zavar is lehet. Az alkaptonuria megnyilvánulása a hallószervben jellemző és gyakran a betegség diagnózisához vezet.
Az alkaptonuros ochronosisra szintén jellemzőek a bőrön bekövetkező változások, különösen a hónalj alatti, az arc, a nyak és a kéz, ritkán a körmök bőrének barnás vagy kékes pigmentációja. Láthatóságuk miatt fontosak lehetnek az alkaptonuros ochronosis korai diagnózisában.
Az okronotikus pigment a belső szerveken is ülepedik. A szív- és érrendszer területén ezek a szívizom és az erek. 26 beteg részletes elemzésében azonban statisztikailag szignifikáns miokardiális rendellenességeket nem sikerült kimutatni, csak az aortában jelentkező szklerotikus változások csak korábban jelentkeztek.
A betegség degenerálja a gerincet és az ízületeket
Klinikai szempontból a legkomolyabb folyamat az ízületeken megy végbe, ún ochronotikus arthropathia. Lényegében ez egy ismert genezis degeneratív folyamata, amely kifejezetten fogyatékosságra hajlamos. A gerinc az ochronotikus arthropathia klinikai megnyilvánulásainak középpontjában áll a betegség kezdetétől fogva. Az első szubjektív nehézségek a harmadik évtized végén jelentkeznek. Nemek szerint a férfiak jelentős aránya a nőkkel szemben 2: 1.
Az objektív megállapítás a mellkasi kyphosis és az ágyéki lordosis laposodását tárja fel, enyhe merevséget, amely súlyosbodásra hajlamos. Fokozatosan, egy előrehaladottabb szakaszban a gerinc egyenetlen kontúrja van, a gerincfolyamatok szabálytalan kiemelkedésével és a teljes ágyéki és mellkasi gerinc teljes ankilózisával (a betegség következtében kialakuló ízületi merevség - a szerk. Megjegyzés). . A nyaki gerinc viszonylag hosszú ideig megőrzi mobilitását a jelentős skiagráfiai változások ellenére. Az előrehaladott stádiumban a háti hajlítás és a rotációs mozgások korlátozottak, a fej előrehaladott. A lemezeken található degeneratív változások eredményeként a csigolyaközi terek szűkülnek, ami a teljes testmagasság csökkenését eredményezi. 20 év alatt néha 8 cm-ig.
A röntgenvizsgálat során kiderül a gerincen lévő csigolyaközi porckorongok jellegzetes meszesedése. A csigolyatesteken oszteolitikus és hiperplasztikus változások, másodlagos reaktív csontképződés fordul elő. Osteophyták (csontnövekedések - a szerk. Megjegyzés) és néha még masszív csonthidak is kialakulnak. A lemezeken korai stádiumban üregképződmények (úgynevezett vákuumjelenség) képződnek. A meszesedés időnként megtalálható a gerinces folyamatok közötti szalagok területén. A porotikus csigolyák törését ritkán találták, másrészt a csontszerkezet megvastagodása nem ritka.
Míg az összes ochronotikus arthropathiában szenvedő beteget érinti a gerinc, a perifériás ízületeket gyakran, de nem kötelezően. 26 ochronotikus arthropathiában szenvedő beteg elemzése alapján megállapítható, hogy a kis ízületeket általában "megkímélik" és a nagy ízületeket a következő sorrendben érintik: térd (64%), váll (42,3%) és csípőízület (34,6%) ).
A térd területén található megállapítás lényegében ízületi gyulladás. A valódi osteoarthritistől egy korábbi megjelenés (átlagosan 39 éves korban), a gyorsabb előrehaladás és a nagyobb deformitások különbözik. A szinoviális folyadékgyulladás nem gyulladásos, irritáló-degeneratív jellegű. Nozográfiai szempontból jelentős a barnás-ibolya és a kék-fekete citoplazmatikus zárványokkal rendelkező hisztiociták megtalálása, amelyekről feltételezhető, hogy fagocitizált ochronotikus pigmentet képviselnek. Röntgenfelvételen. A kép hasonló változásokat mutat az ochronotikus arthropathiában, mint az osteoarthritisben, a megállapítás gyakran aszimmetrikus. Jellemző tulajdonság a borsó nagyságú, nagyobb, különféle formájú laza meszesedett és csontosodott testek kialakulása. Ez egy ochronotikus chondromatosis. Ritkán észlelnek keskeny csíkokat a végtagok meszes lágy részeiről. A genitális osteoarthritis és a térd ochronosis közötti alapvető különbség gyorsabb progresszióban és előrehaladottabb megállapításokban áll az ochronoticus életkorához képest.
A vállízületek területén az ochronosis korai szakaszában fájdalmas periarthropathiás epizódok jelennek meg, amelyek valószínűleg a pigment és mészlerakódások lerakódásához kapcsolódnak a rotátor inakban. A mozgás fokozatosan csökken az ízületi tok visszahúzódása, a porc és a szomszédos csontstruktúrák pusztulása miatt.
A csípőízületeket csak az ochronosis későbbi szakaszaiban érintik. A tanfolyam gyorsabb, mint a hagyományos coxarthrosisban, és a mobilitás szinte teljes korlátozását eredményezi.
A röntgenről. A vizsgálat súlyos, egyes betegeknél akár destruktív coxarthrosis képét tárja fel.
Diagnosztika
Az alkaptonuria diagnózisa a vizeletben lévő homogén sav kimutatásán alapul. Egészséges ember vizeletében nem fordul elő. A homogentizinsav laboratóriumi bizonyítékai redukáló tulajdonságain alapulnak. A Fehling cukorbetegségben alkalmazott megoldása bevált a gyakorlatban. Míg a diabéteszes vizelet téglavörös csapadékot eredményez Fehling oldatával, az alkaptonurikus vizelet szürke-feketévé válik a Fehling oldat hozzáadásával. Kromatográfiás módszerekkel pontosan meghatározzuk a homogenizált sav vizeletben való jelenlétét.
Az ochronosis diagnózisa a szemstruktúrákon, a hónaljban lévő fülek és a bőr szürke-kék áttetsző színén és a röntgenfelvételen található pigmentált foltok megállapításán alapul. meszes intervertebrális lemezek leletei. A betegség előrehaladottabb stádiumában a mellkasi és az ágyéki gerincen fellépő szabálytalanul kiálló gerincfolyamatok jellemzőek az ochronotikus arthropathiára, és a szinoviális effúziós sejtekben a pigmentált zárványok megtalálása specifikus.
Terápia
Mivel az alkaptonuria ok-okozati kezelése még nem áll rendelkezésre, a kezelési beavatkozások lényegében három irányban zajlanak: a homogensav vizeletürítésének csökkentése, az ochronosis csökkentése és az ochronotikus arthropathia befolyásolására szolgáló terápiás-megelőző beavatkozások.
A homogentizinsav képződésének és a vizelettel való kiválasztódásának csökkentése érdekében az elmúlt évtizedekben különféle étrendi beavatkozásokat, vitaminokat, hormonális és egyéb, határozatlan és esetenként csak átmeneti hatású készítményeket próbáltak ki. Ami az ochronotikus pigment termelésének csökkentését és így az ochronosis kockázatának és annak káros következményeinek csökkentését célzó erőfeszítéseket illeti, különösen a mozgásszervi rendszerben, a C-vitamin pozitív hatását tulajdonítják. Ezt jelzik a kísérleti munka és a klinikai vizsgálatok kedvező eredményei. . A probléma tisztázására azonban még mindig hiányzik egy hosszú távú klinikai vizsgálat.
Az ochronotikus arthropathia befolyásolására irányuló terápiás és megelőző beavatkozások lényegében megegyeznek a gerinc és a végtag ízületeinek degeneratív betegségeinek kezelésében alkalmazottakkal. Nem szteroid reumavédő szereket, fizikoterápiát, rehabilitációs balneoterápiát alkalmaznak, megakadályozzák a deformitásokat és szükség szerint reumsebészeti eljárásokat hajtanak végre.
Nagyon fontos az összes újonnan elfogott, alkaptonuriában szenvedő gyermek kiszűrése, folyamatos megfigyelésük, étrendjük és életmódjuk irányítása, a megfelelő sportválasztás és a különösen megfelelő foglalkoztatás. E tekintetben a prof. Munkacsoport tudományos kutatása és gyakorlati tevékenysége. Hornet a Martin Károly Egyetem Orvostudományi Karán. Az alkaptonuriában szenvedő gyermekek számára a fenilalaninban és tirozinban gazdag fehérjék napi bevitelének enyhe csökkentését javasolja, az aszkorbinsav alkalmazását E-, A- és szelén-vitaminokkal kiegészítve. Ezenkívül ajánl egy olyan napmegtakarító rendszert, amely kíméli a nagy ízületeket és a gerincet, valamint a megfelelő kiválasztást és a munka elvégzését.
A szomatikus génterápia a modellkísérletek fázisából az emberek klinikai alkalmazásának szakaszába mozog, és remélhető, hogy prospektív módon bevezetik az alkaptonuria kezelésébe.
prof. MUDR. Jozef Rovenský, dr., FRCP; MUDr. Richard Imrich, PhD. doc. MUDr. Urbanek Tibor, CSc.