AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
CHAMPIX 1 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 1 mg vareniklint (tartarát formájában) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
5 mm x 10 mm méretű filmtabletta
Világoskék, mindkét oldalán domború, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másikon „CHX 1.0” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CHAMPIX javallott felnőttek dohányzásról való leszokására.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az ajánlott adag naponta kétszer 1 mg vareniklin az előző egyhetes titrálás után, az alábbiak szerint:
0,5 mg naponta egyszer
0,5 mg naponta kétszer
8. nap - a kezelés vége:
1 mg naponta kétszer
A betegnek meg kell határoznia azt az időpontot, amelytől kezdve abbahagyja a dohányzást. A CHAMPIX adagolását általában 1-2 héttel ezen időpont előtt kell elkezdeni (lásd 5.1 pont). A betegeket 12 hétig CHAMPIX-szal kell kezelni.
Azoknál a betegeknél, akik 12 hét után sikeresen abbahagyták a dohányzást, fontolóra lehet venni az absztinencia fenntartása érdekében a CHAMPIX további kezelését 1 hétig napi kétszer 1 mg-os dózisban (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akik nem képesek vagy nem akarnak egyidejűleg leszokni a dohányzásról, mérlegelni kell a dohányzás fokozatos abbahagyását a CHAMPIX alkalmazásával. A betegeknek korlátozniuk kell a dohányzást a kezelés első 12 hetében, és ennek a kezelési időszaknak a végén teljesen abba kell hagyniuk a dohányzást. Ezután további 12 hétig folytatniuk kell a CHAMPIX szedését, a kezelés teljes időtartama 24 hét (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akik motiváltak leszokni a dohányzásról, és akiknek a korábbi CHAMPIX-kezelés során nem sikerült leszokniuk a dohányzásról, vagy akik a kezelés után visszatértek a dohányzáshoz, sikerrel járhatnak a következő kísérlet a CHAMPIX-szal való leszokásról (lásd 5.1 pont).
Azoknak a betegeknek, akik nem képesek tolerálni a CHAMPIX mellékhatásait, átmenetileg vagy tartósan csökkenthetik az adagot napi kétszer 0,5 mg-ra.
A dohányzásról való leszokás kezelésével a dohányzás visszatérésének kockázata megnő a kezelés abbahagyását közvetlenül követő időszakban. A dózis fokozatos csökkentése megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a dohányzás visszaesésének kockázata (lásd 4.4 pont).
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel csökken a vesefunkció, a felíró orvosnak mérlegelnie kell.
Vesekárosodás
Enyhe (becsült kreatinin-clearance> 50 ml/perc és ≤ 80 ml/perc) vagy mérsékelt (becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc és ≤ 50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik elviselhetetlen mellékhatásokat tapasztalnak, az adag napi 1 mg-ra csökkenthető.
A CHAMPIX ajánlott adagja súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült kreatinin-clearance 1µM, kivéve 5 HT3-receptort: Ki = 350 nM).
A CHAMPIX hatékonysága a dohányzásról való leszokásban a vareniklin részleges agonistaként kifejtett hatásának köszönhető az α4β2 nikotinreceptorra, ahol megkötésekor elegendő hatása van a cigaretta utáni vágyakozás és megvonási tünetek enyhítésére (agonista hatás), ami szintén csökkenéshez vezet a nikotin α4β2 receptorokhoz való kötődésének fokozásában és megakadályozásában (antagonista hatás).
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A dohányzásról való leszokás kezelése nagyobb valószínűséggel sikerül azoknál a betegeknél, akik motiváltak leszokni, és akiknek további tanácsadást és támogatást nyújtanak.
A CHAMPIX hatékonyságát a dohányzásról való leszokásban 3 klinikai vizsgálat igazolta krónikus cigarettázókkal (≥ 10 cigaretta naponta). Kétezerhatszázkilencen (2619 beteg) kaptak naponta kétszer 1 mg CHAMPIX-et (az első héten titrálva), 669 beteg kapott 150 mg bupropiont naponta kétszer (szintén titrálva) és 684 beteg placebót kapott.
Összehasonlító klinikai vizsgálatok
Két azonos kettős-vak klinikai vizsgálat prospektív módon hasonlította össze a CHAMPIX (naponta kétszer 1 mg), a bupropion retard (napi kétszer 150 mg) és a placebo hatékonyságát a dohányzásról való leszokásban. Ezekben az 52 hetes vizsgálatokban a betegek 12 hétig kaptak kezelést, amelyet 40 hetes kezelés nélküli szakasz követett.
Az elsődleges végpont ebben a két vizsgálatban azon betegek száma volt, akik 4 hétig fennmaradtak dohányzás nélkül (4 hetes folyamatos leszokási arány, 4W-CQR) a 9-12. Héten, amit a kilélegzett szén-monoxid (CO) teszt is megerősített. Az elsődleges végpont tekintetében a CHAMPIX statisztikailag jobb eredményeket mutatott, mint a bupropion és a placebo.
40 hét kezelés nélküli kezelés után mindkét vizsgálat legfontosabb másodlagos végpontja a folyamatos absztinencia arány (CA) volt az 52. héten. A CA-t úgy határoztuk meg, hogy a kezelt alanyok aránya azok közül, akik nem dohányoztak (még egy cigarettát sem) a 9. és az 52. hét között, és akik nem haladták meg a CO-t a kilégzett levegőben> 10 ppm. Az 1. és 2. vizsgálat 4W-CQR-jére (9. és 12. hét) és a CA arányára (9. és 52. hét) vonatkozó adatokat a következő táblázat foglalja össze:
1. vizsgálat (n = 1022)
2. vizsgálat (n = 1023)
CHAMPIX vs placebo esélyhányados
Rendellenesnek érzi magát és
Gyilkos gondolatok b
Öngyilkossági magatartás b
Öngyilkossági gondolatok b
Befejezett öngyilkosság b
Kompozit NPS AE cél, erős intenzitással n (%)
AE, nemkívánatos esemény; és fokozat = súlyos intenzitású AE; b fokozat = közepes és súlyos intenzitású AE; NRT = nikotinpótló kezelés tapasz formájában
A pszichiátriai kohorszban az egyes kezelési csoportokban több eseményről számoltak be, mint a nem pszichiátriai kohorszban, és az összetett célpontban az események előfordulási gyakorisága magasabb volt az összes aktív terápia esetében, mint a placebo esetében. Azonban a vareniklin, a bupropion és az NRT alkalmazása a pszichiátriai kohorszban nem társult az NPS nemkívánatos események szignifikánsan megnövekedett kockázatával az összetett elsődleges végpontban a placebóhoz képest (95% CI nulla volt).
A pszichiátriai kohorszban az öngyilkossági gondolatokkal vagy öngyilkossági magatartással rendelkező alanyok százaléka a kolumbiai öngyilkossági intenzitás súlyossági skálája (C-SSRS) alapján hasonló volt a vareniklin és a placebo csoportban mind a kezelés, mind a nem terápiás követés során, az alábbi táblázat mutatja:
Pszichiátriai kohorsz N = 4074
Varenicline
N = 1026 n (%)
Bupropion
N = 1017 n (%)
NRT
N = 1016 n (%)
Placebo
N = 1015 n (%)
A terápia során
Az értékelt személyek száma
A megfigyelési időszak alatt
Az értékelt személyek száma
NRT = nikotinpótló kezelés tapasz formájában
A pszichiátriai kohorszban nem történt befejezett öngyilkosság.
A vareniklinnel kezelt alanyok leggyakrabban jelentett mellékhatásai ebben a vizsgálatban hasonlóak voltak a forgalomba hozatal előtti vizsgálatokban megfigyeltekhez.
Mindkét kohorszban a vareniklinnel kezelt alanyok statisztikai fölényt mutattak a CO-megerősített absztinencia felett a 9-12. És a 9-24. Héten a bupropionnal, nikotin tapasszal vagy placebóval kezelt egyénekhez képest (lásd az alábbi táblázatot).
A legfontosabb hatékonysági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Nem pszichiátriai kohorsz
Pszichiátriai kohorsz
CA 9-12 n/N (%)
Terápiák összehasonlításai: Valószínűségi arány (95% CI), p érték
Varenicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P # (RR - kockázati arány; 95% CI)
* Ezen betegek közül egy beteg számolt be öngyilkossági magatartásról mindkét kezelési ágban
** A kezeléstől számított 30 napon belül előforduló betegek; % -uk nem súlyozott a tanulmányban
# RR 100 betegév gyakorisággal
18 kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat meta-analízisét végezték a vareniklin neuropszichiátriai biztonságosságának értékelésére. Ezek a vizsgálatok magukban foglalták a fent leírt 5 vizsgálatot, amelyek a C-SSRS értékelési skálát alkalmazták, és összesen 8521 beteget (5072 vareniklin, 3449 placebo), akik közül több pszichiátriai rendellenességben szenvedett. Az eredmények az alvászavaroktól eltérő kombinált neuropszichiátriai nemkívánatos események hasonló előfordulását mutatták ki a vareniklinnel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél, akiknek kockázati aránya (RR) 1,01 (95% CI: 0,89 - 1,15). Az e 18 klinikai vizsgálatból összegyűjtött adatok a pszichiátriai események egyes kategóriáinak hasonló előfordulását mutatták ki a vareniklinnel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az alábbi táblázat az alvászavarok kivételével a pszichiátriai biztonsággal kapcsolatos mellékhatások leggyakrabban (≥ 1%) jelentett kategóriáit írja le.
18 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján a betegek ≥ 1% -ánál jelentkező pszichiátriai mellékhatások:
Varenicline (N = 5 072)
Placebo (N = 3449)
Szorongásos rendellenességek és tünetek
Depresszív rendellenességek és ingadozások
NEC hangulati rendellenességek és ingadozások *
* Máshová nem sorolt (NEC)
A szám (százalékos arány) megegyezik azon betegek számával, akik jelentették az esemény előfordulását
Négy megfigyelési tanulmány, amelyek mindegyikében 10 000–30 000 vareniklin-felhasználó vett részt módosított elemzésekben, összehasonlította a súlyos neuropszichiátriai események kockázatát, beleértve a neuropszichiátriai események miatti kórházi ápolásokat, valamint a halálos és nem halálos önkárosodást a vareniklinnel kezelt betegeknél, összehasonlítva a nikotint felírt betegekkel NRT - nikotinpótló terápia) vagy bupropion. Valamennyi vizsgálat retrospektív kohorsz-vizsgálat volt, és pszichiátriai kórelőzményben szenvedő vagy anélküli betegeket vett fel. Valamennyi tanulmány statisztikai módszereket használt a kapcsolódó tényezők ellenőrzésére, ideértve a vareniklin preferenciális felírását az egészségesebb betegek számára, bár fennáll a fennmaradó tényezők lehetősége.
Két tanulmány nem talált különbséget a neuropszichiátriai események miatti kórházi ápolás kockázatában a vareniklin és a nikotin tapasz használói között (kockázati arány [HR4] 1,14; 95% konfidenciaintervallum [CI]: 0,56 - 2,34 az első vizsgálatban és 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 a második vizsgálatban). A két vizsgálat közötti különbségek felismerésének képessége korlátozott volt. A harmadik vizsgálat nem talált különbséget az orvosi sürgősségi vagy kórházi kórházi kezelés során diagnosztizált pszichiátriai mellékhatások kockázatában a vareniklin és a bupropion használói között (HR 0,85; 95% CI: 0,55–1,30). A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján a bupropion neuropszichiátriai mellékhatásokkal társulhat.
A negyedik vizsgálat nem erősítette meg a halálos vagy nem halálos önkárosodás (HR 0,88; 95% CI: 0,52 - 1,49) fokozott kockázatát a vareniklint felíró betegeknél, összehasonlítva a nikotinpótló terápiát (NRT). Terápia). Az öngyilkosságok előfordulása ritkán fordult elő bármely gyógyszeres kezelés megkezdését követő három hónapon belül (31 260 vareniklin-használóból kettő és 81 545 nikotin-helyettesítő terápia-használóból hat).
A terhesség kohortos vizsgálata
Egy populációs kohorszos vizsgálat összehasonlította a méhen belüli CHAMPIX-nak kitett gyermekeket (N = 335) a terhesség alatt dohányzó anyáktól (N = 78 412) és a nem dohányzóktól született gyermekekkel (N = 806 438). Ebben a vizsgálatban a méhben CHAMPIX-nak kitett gyermekeknél alacsonyabb volt a veleszületett rendellenességek aránya (3,6% vs 4,3%), halva született (0,3% és 0,5%), összehasonlítva a terhesség alatt dohányzó anyáktól született gyermekekkel.), Koraszülés (7,5%) vs 7,9%), kisméretűek a terhességi koruk miatt (12,5% vs 17,1%) és a membrán idő előtti repedése miatt (3,6% vs 5,4%).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A vareniklin csúcskoncentrációja a plazmában általában 3-4 órán belül eléri az orális beadást követően. Többszöri orális beadást követően egészséges önkéntesekben az egyensúlyi állapot 4 napon belül elért. Szájon át történő alkalmazás után az abszorpció gyakorlatilag teljes, magas szisztémás hozzáférhetőséggel rendelkezik. Az étel vagy a napi adagolás nem befolyásolja a vareniklin orális biohasznosulását.
A vareniklin behatol a szövetekbe, beleértve az agyat is. A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban átlagosan 415 liter volt (% CV = 50). A vareniklin rosszul kötődik a plazmafehérjékhez (≤ 20%), kortól és vesefunkciótól függetlenül. Rágcsálóknál a vareniklin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe.
A vareniklin minimálisan metabolizálódik, 92% -a változatlan formában ürül a vizelettel, kevesebb mint 10% metabolit formájában. Kis mennyiségű metabolit a vizeletben tartalmazza
Vareniklin N-karbamoil-glükuronid és hidroxivareniklin. A véráramban a vareniklin a gyógyszerrel kapcsolatos anyag 91% -át képviseli. A keringő metabolitok kis mennyisége a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és az N-glükozil-vareniklin.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a vareniklin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket (IC50> 6400 ng/ml). A gátlás szempontjából tesztelt P450 enzimek a következők voltak: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4/5. A vareniklinről humán májsejtekben is kimutatták, hogy in vitro nem indukálják a citokróm P450 1A2 és 3A4 enzim aktivitását. Ezért a vareniklin valószínűleg nem változtatja meg azoknak az anyagoknak a farmakokinetikáját, amelyeket elsősorban citokróm P450 enzimek metabolizálnak.
A vareniklin eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra. A vesén keresztül történő elimináció elsősorban glomeruláris szűréssel, aktív tubuláris szekrécióval történik, szerves kationos hordozó, OCT2 alkalmazásával (lásd 4.5 pont).
A vareniklin lineáris kinetikát mutat, ha egyszeri dózisban (0,1–3 mg) vagy napi 1–3 mg-os ismételt dózisokban adják be.
Farmakokinetika speciális betegcsoportokban
Amint azt a specifikus farmakokinetikai vizsgálatok és a populációs farmakokinetikai elemzések mutatják, nincsenek klinikailag releváns különbségek a vareniklin farmakokinetikájában az életkor, a faj, a nem, a dohányzás vagy más gyógyszerek egyidejű alkalmazása tekintetében.
Májkárosodás
Mivel a vareniklin nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban, májkárosodásban szenvedő betegeknél a vareniklin farmakokinetikáját nem szabad befolyásolni (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a becsült kreatinin-clearance> 50 ml/perc és ≤ 80 ml/perc) a vareniklin farmakokinetikája nem változott. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc és ≤ 50 ml/perc) a vareniklin-expozíció 1,5-szeresére nőtt a normál vesefunkciójú (becsült kreatinin-clearance> 80 ml/perc) alanyokhoz képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a becsült kreatinin-clearance 55 kg, az AUC alapján (0-24) megvizsgálva) azok összehasonlíthatók voltak a felnőtt populációban megfigyeltekkel azonos dózis mellett. Napi kétszer 0,5 mg-os dózis esetén, egyensúlyi állapotban a vareniklin napi expozíciója átlagosan magasabb volt (kb. 40%) ≤ 55 kg súlyú serdülőknél, mint a felnőtt populációban. A 18 év alatti gyermekpopuláció hatékonyságát és biztonságosságát nem igazolták, és nem végezhető el adagolási javaslatok (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, termékenységi és embrió-magzati fejlődés hagyományos preklinikai adatai nem mutatnak különleges veszélyt az emberre. A hibernoma (barna zsírszövetből származó daganat) előfordulásának dózisfüggő növekedését figyelték meg hím patkányokban, akik vareniklint kaptak 2 évig. A vareniklinnel kezelt terhes nőstény patkányok utódainál a termékenység csökkenését és a hallható ingerre adott riasztási válasz növekedését figyelték meg (lásd 4.6 pont). Ezeket a hatásokat csak olyan expozícióknál figyelték meg, amelyek a maximális emberi expozíciót kellőképpen meghaladónak tekinthetők, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély jelentőségű. A preklinikai adatok szerint a vareniklin potencírozó tulajdonságokkal rendelkezik, bár gyengébb, mint a nikotin. Humán klinikai vizsgálatokban a vareniklin alacsony visszaélési lehetőséget mutatott ki.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz-dikalcium-foszfát vízmentes kroszkarmellóz-nátrium-kolloid szilícium-dioxid, vízmentes magnézium-sztearát Filmbevonat
titán-dioxid (E171) makrogol 400 indigokarmin-alumínium-tó (E132) triacetin