emtricitabinetenofovir

AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden filmtabletta 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz (ami 300,7 mg tenofovir-dizoproxil-szukcinátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg).

Ismert hatású segédanyagok

Minden filmtabletta 80 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka filmtabletta kék, ovális, mindkét oldalán domború, 20 mm x 10 mm méretű tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

HIV-1 fertőzés kezelése:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kombinált antiretrovirális kezelésre javallt HIV-1 fertőzött felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka HIV-1-fertőzött serdülők NRTI-rezisztenciával vagy toxicitással történő kezelésére is javallt, kivéve az első vonalbeli alkalmazást (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az expozíció előtti profilaxis (PrEP):

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka biztonságosabb szexuális gyakorlattal kombinálva javallt az expozíció előtti megelőzésre a nemi úton terjedő HIV-1 fertőzés kockázatának csökkentése érdekében magas kockázatú felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-t orvosnak kell kezdenie, aki rendelkezik tapasztalattal a HIV-fertőzés kezelésében.

HIV-kezelés felnőtteknél és 12 éves vagy annál idősebb serdülőknél, akiknek testtömege legalább 35 kg:

Egy tabletta naponta egyszer.

HIV-megelőzés felnőtteknél és 12 éves vagy annál idősebb serdülőknél, akiknek testtömege legalább 35 kg: Egy tabletta naponta egyszer.

Ha szükséges az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka egyik összetevőjének abbahagyása vagy módosítása, a HIV-1 fertőzés kezelésére külön gyógyszerek állnak rendelkezésre az emtricitabin és a tenofovir dizoproxil kezelésére. Kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka adagját a szokásos beadási időtől számított 12 órán belül késik, a lehető leghamarabb be kell venni az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka adagját, és folytatni kell a szokásos adagolási rendet. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka adagját több mint 12 órával késik, és már majdnem eljött a következő adag beadásának ideje, a kimaradt adagot nem szabad bevenni, és a szokásos adagolási rendet folytatni kell.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka szedésétől számított 1 órán belül hányás jelentkezik, újabb tablettát kell bevenni. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bevétele után több mint 1 órával hányás jelentkezik, akkor a második adag nem adható be.

Speciális betegcsoportok

Idős betegek: Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és az emtricitabin és a tenofovir expozíció fokozódik veseműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-t olyan betegeknek kell beadni, akiknek a kreatinin-clearance (CrCl) 400 kópia/ml a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a vizsgálat korai szakaszában abbahagyják. Állapot a 144. héttől:

    Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz csoportban elemzett 2/19 (10,5%) izolátumban előforduló M184V/I mutáció és a lamivudin/zidovudin/efavirenz csoportban elemzett 10/29 (34,5%) izolátumban (p-érték 4%) ). A 28 beteg közül, akik 96 hetes tenofovir-dizoproxil-kezelést kaptak, a BMD Z-pontszám -0,341-rel csökkent az ágyéki gerincnél, és -0,458-nál az egész testnél.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97 korábban kezelt betegnél (az életkor 2–4% -a) a lumbalis gerinc BMD-vesztése a 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt egyénnél következett be, és egyiknél sem fordult elő sztavudin vagy zidovudin. A tenofovir-dizoproxillal 96 héten át kezelt 64 betegnél a BMD Z-pontszáma -0,012-rel csökkent az ágyéki gerincnél, és -0,338-tal az egész test számára. A BMD Z-pontszámát nem igazították a testmagassághoz és a súlyhoz.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 89, a tenofovir-dizoproxilnak kitett gyermekbeteg 8-a (9,0%) vesebetegség miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszert. Öt alanynak (5,6%) volt laboratóriumi eredménye, amely klinikailag összhangban állt a proximális vesetubulopathiával, ebből 4-en abbahagyták a tenofovir-dizoproxilt (átlagos tenofovir-dizoproxil-expozíció 331 hét).

Az expozíció előtti megelőzés a gyermekpopulációban

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatékonysága és biztonságossága az expozíció előtti profilaxisban a napi dózist betartó serdülőknél hasonló az azonos tapadási fokú felnőttekéhez. Az emtricitabin/tenofovir hosszú távú alkalmazása serdülőknél az expozíció előtti profilaxisban a vesékre és a csontokra gyakorolt ​​lehetséges hatások nem ismertek (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy emtricitabin/tenofovir-dizoproxil filmtabletta és egy 200 mg emtricitabin kemény kapszula és egy 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg filmtabletta bioekvivalenciáját állapítottuk meg egészséges alanyoknál egyszeri éhgyomorra történő beadás után. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egészséges egyéneknél történő orális beadását követően az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik, és a tenofovir-dizoproxil tenofovirré alakul. Az emtricitabin és a tenofovir csúcskoncentrációját éhomi adagolás után 0,5-3,0 órával figyelték meg. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása étellel a tenofovir csúcskoncentrációjának körülbelül háromnegyed órás késleltetést, a tenofovir AUC és Cmax hozzávetőlegesen 35%, illetve 35% növekedését eredményezte. 15%, ha magas zsírtartalmú vagy könnyű ételt adnak, összehasonlítva az éhezéssel. A tenofovir felszívódásának optimalizálása érdekében az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-t étkezés közben ajánlott bevenni.

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin és a tenofovir megoszlási térfogata kb. 1,4 l/kg, illetve kg volt. 800 ml/kg. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális beadását követően az emtricitabin és a tenofovir eloszlik a testben. Az emtricitabin in vitro kötődése az emberi plazmafehérjékhez 80 ml/perc volt; enyhe diszfunkció CrCl-nál = 50-79 ml/perc; mérsékelt diszfunkció CrCl = 30-49 ml/perc és súlyos diszfunkció CrCl = 10-29 ml/perc).

Az átlagos (variációs együttható% -ban) emtricitabin expozíció normál vesefunkciójú betegeknél 12 (25%) µg • h/ml-ről 20 (6%) µg • h/ml-re, 25 (23%) µg • h/ml-re emelkedett ill. 34 (6%) µg • h/ml enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az átlagos (variációs együttható% -ban) tenofovir expozíció normál vesefunkciójú alanyok 2155 (12%) ng • h/ml-ről 3064 (30%) ng • h/ml, 6 009 (42%) ng • h/ml értékre emelkedett ill. 15 985 (45%) ng • h/ml enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil meghosszabbított dózisintervalluma közepes vesekárosodásban szenvedő HIV-1 fertőzött betegeknél várhatóan magasabb plazma csúcskoncentrációt és alacsonyabb Cmin szintet eredményez, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. A hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a gyógyszer-expozíció dialízis órák között szignifikánsan 53 (19%) µg • h/ml emtricitabinra nőtt 72 órán át, és 42 857 (29%) ng • h/ml tenofovirra.

Egy kis klinikai vizsgálatot végeztek HIV-fertőzött vesekárosodásban szenvedő betegeknél, hogy értékeljék a tenofovir-dizoproxil és emtricitabin kombinációjának biztonságosságát, antivirális aktivitását és farmakokinetikáját. A kezdeti kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc közötti, napi egyszeri dózist kapó betegek egy részénél a tenofovir-expozíció 2-4-szeresére nőtt, és vesekárosodás lépett fel.

Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában adagolva) farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták. Nincsenek adatok az adag ajánlására (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták HBV-vel nem fertőzött, eltérő mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. HBV-fertőzött egyénekben az emtricitabin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges egyének és HIV-fertőzött betegekéhez.

A tenofovir-dizoproxil egyszeri 245 mg-os adagját adták HIV-fertőzött egyéneknek, akiknek a Child-Pugh-Turcotte (CPT) osztályozása szerint változó mértékű májkárosodás volt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir farmakokinetikája lényegében nem változott, ami arra utal, hogy ezeknél az egyéneknél nincs szükség dózismódosításra. A tenofovir Cmax és AUC0-u átlagos (variációs koefficiens% -ban) értéke egészséges egyéneknél 223 (34,8%) ng/ml volt, és 2050 (50,8%) ng • h/ml, szemben a mérsékelt májkárosodásban szenvedő alanyok 289 (46,0%) ng/ml és 2310 (43,5%) ng • h/ml értékével, míg 305 (24,8%) ng/ml és 2740 ( 44,0%) ng • h/ml súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági adatok

Emtricitabin: A preklinikai adatok a farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciális és reprodukciós toxicitási szokásos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.

Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxil-val végzett preklinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok nem mutattak különleges veszélyt az emberre. Patkányokon, kutyákon és majmokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei a klinikai expozíciónál nagyobb vagy azzal megegyező expozíció mellett, amelyek a klinikai alkalmazás szempontjából potenciálisan relevánsak, tartalmazzák a vese- és csont toxicitást, valamint a szérum foszfátszintjének csökkenését. A csont toxicitást osteomalaciaként (majmok) és csökkent BMD-ként (patkányok és kutyák) diagnosztizálták. Csonttoxicitás fiatal felnőtt patkányokban és kutyákban ≥5-szörös expozíciónál fordult elő gyermekeknél, serdülőknél vagy felnőtt betegeknél. Fiatal fertőzött majmoknál a csont toxicitás nagyon magas expozíció mellett jelentkezett a szubkután adagolást követően (a páciens expozíciójának ≥ 40-szerese). Patkányokon és majmokon végzett vizsgálatok eredményei a bélfoszfát felszívódásának csökkenését jelezték, a gyógyszerrel összefüggő másodlagos BMD csökkenéssel együtt.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak in vitro egér lymphoma assay-ben, egyértelmű eredmények az Ames-tesztben használt egyik törzs egyikében és gyengén pozitív eredmények egy nem tervezett DNS-szintézis (UDS) tesztben primer patkány hepatocytákkal. Az egér csontvelő mikrotagokkal végzett in vivo tesztben azonban az eredmények negatívak voltak.

Patkányokon és egereken végzett szájon át végzett karcinogenitási vizsgálatok rendkívül magas dózist alkalmazva csak alacsony nyombéldaganatok előfordulását mutatták ki egerekben. Ezeknek a daganatoknak az előfordulása valószínűleg nem releváns az ember számára.

Patkányokon és nyulakon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak hatást a párzásra, a termékenységre, a terhességre vagy a magzati paraméterekre. Egy peri- és postnatalis toxicitási vizsgálatban azonban a tenofovir-dizoproxil csökkentette az életképességi indexet és a kölyök súlyát anyai szempontból toxikus dózisok mellett.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban, amelyek legfeljebb egy hónapig tartottak, a két komponens kombinációjának alkalmazásával, a toxikológiai hatások súlyosbodását nem figyelték meg a különálló komponensekkel végzett vizsgálatokhoz képest.