absztrakt

Háttér:

A bizonyítékok arra utalnak, hogy a pszichológiai stresszre érzékenyebb embereknek fokozott a kockázata az elhízás kialakulásának. A jelenség hátterében álló biológiai mechanizmusokat azonban nemigen értik. A leptin citokinek, az interleukin-1 (IL-1Ra) és az interleukin-6 (IL-6) receptor antagonisták kulcsfontosságú szerepet játszanak a zsíranyagcserében, és elhízott embereknél és egyéneknél a keringő fehérjék rendellenes szintjét jelentették. feszültség.

Ez a tanulmány azt vizsgálta, hogy az akut mentális stresszre adott citokinválasz összefüggésben van-e egészséges fiatal nők adipozitásával.

Design és tárgyak:

Laboratóriumi vizsgálat 67, 18-25 éves nővel, akiket felvettek a University College London-ba.

méretek:

A magasságot, a súlyt és a derékbőséget mértük, és a test zsírtömegét bioelektromos testimpedancia-analízissel határoztuk meg. Laboratóriumi pszichológiai stresszteszteket hajtottak végre, és a vérnyomást és a pulzusszámot rögzítették a kiinduláskor, két mérsékelt feladat (Stroop és Speech) során, valamint a stressz utáni 40-45 perces gyógyulás során. Az alapvonalon, közvetlenül a stressz után és 45 perccel a stressz után vett vérmintákat használtuk a keringő citokinek meghatározására. A munkamenet során vett nyálmintákat kiértékeltük a kortizol szempontjából.

az eredmények:

Számos tényező járulhat hozzá az egyéni változékonysághoz a stressz hatására, beleértve a genetikai hajlamot, a nemet, a korai életet és az aktuális eseményeket. A krónikus stressz-expozícióhoz diszregulált HPA- és/vagy SNS-válasz társult, és egyre több bizonyíték áll fenn a krónikus stressz és a hasi zsírosodás közötti összefüggésről. A krónikusan stresszes, szociálisan alárendelt cynomolgus majmok több intraabdominális zsírban fejlődnek ki, mint hangsúlytalan társaik. Embereknél a krónikus munka stressz és az alacsony társadalmi-gazdasági állapot a hasi elhízás, az általános elhízás és a metabolikus szindróma fokozott kockázatával jár együtt, függetlenül a hagyományos kockázati tényezőktől, mint például a dohányzás, az étrend és a testmozgás. A keresztmetszeti vizsgálatok arról is beszámoltak, hogy a depressziós betegeknél fokozódik a központi elhízás előfordulása, bár ennek a jelenségnek az ok-okozati iránya továbbra sem tisztázott. 19., 20. Figyelemre méltó módon a depresszió és az alacsony társadalmi-gazdasági helyzet és a központi elhízás összefüggései különösen erősek a nők esetében, ami arra utal, hogy a stressz káros hatásai a nőket veszélyeztethetik leginkább.

A HPA és az SNS tengelyek adipozitásban betöltött szerepének bizonyítása ellenére a stressz és az elhízás közötti összefüggés alapjául szolgáló pontos biológiai mechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Az egyik lehetséges mechanizmus a citokin lehet. Az elhízás alacsony fokú krónikus szisztémás gyulladás állapotához kapcsolódik, és az elhízott embereknél a keringő mennyiségű különféle gyulladásos markerek, köztük a leptin citokinek, az interleukin-1 receptor antagonisták (IL-1Ra) és az interleukin-6 ( IL-1Ra). 6). Az elhízott embereknél a leptin szignifikánsan emelkedett (körülbelül négyszeres), és korrelál a testzsír százalékkal. A hatás az IL-1Rα esetében is figyelemre méltó; a szérum IL-1Rα szintje hétszer magasabb a kórosan elhízott betegeknél, ahol pozitív korrelációban vannak a BMI-vel. Ezzel szemben az elhízott betegek egyes csoportjaiban kissé megemelkedett keringő IL-6 szintről számoltak be, másokban azonban nem. A keresztmetszeti vizsgálatok pozitív összefüggést mutattak a keringő leptin, az IL-1Rα és az IL-6 szintjei, valamint a központi és a teljes adipozitás aránya között egészséges, elhízott emberekben 21, 22, 23, míg a gasztroplaszt által kiváltott fogyás műtét vagy diéta kórosan az elhízott betegek e citokinek keringési szintjének párhuzamos csökkenéséhez vezetnek. 21, 22, 23

Humán vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a citokinek érzékenyek a pszichés stresszre. A keringő gyulladásos citokinek emelkedett szintjéről beszámoltak olyan embereknél, akiknek a napi észlelt stresszük magas volt, alacsony társadalmi-gazdasági státusú embereknél és egy elbutult házastárs gondozóinál. Rendellenes plazma citokinszintet találtak depresszióban szenvedőknél és poszttraumás stresszben szenvedő betegeknél is. Ezen kívül csoportunk és mások korábban kimutatták, hogy a különböző akut stresszorok egészséges emberekben és állatokban modulálják a keringő citokin szintet. 25, 28 Ezért feltételeztük, hogy a stressz elősegítheti az elhízást azáltal, hogy stimulálja a citokin emelkedést. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez megvizsgáltuk az egészséges fiatal nőknél az adipozitás és a citokin, a kardiovaszkuláris és a neuroendokrin stresszre adott válaszok mérésének összefüggését.

mód

résztvevők

Összesen 67 egészséges, 18-25 éves nőt vettek fel a University College London-ba. Az önkénteseket strukturált interjú keretében vizsgálták meg annak biztosítására, hogy egészségesek, korábban semmilyen releváns fizikai vagy mentális betegségük nem volt, és nem szedtek gyógyszereket. Két másik nőt teszteltek, de kizárták őket az elemzésekből, mert az egyik nagyon túlsúlyos volt, a BMI értéke 43, 4, míg a másik nagyon alacsony volt (BMI 15, 6). A résztvevőket arra utasították, hogy az ülés előtti 12 órában ne fogyasszanak koffeintartalmú italokat vagy alkoholt, és tartózkodjanak a túlzott testedzéstől. Arra is kérték őket, hogy a tesztelés előtt 10 nappal ne vegyenek be aszpirint, ibuprofent vagy antibiotikumokat a magas zsírtartalmú reggeli elkerülése érdekében, és az ülés előtt kapjanak alacsony zsírtartalmú ebédet.

Antropometriai mérések

Az öv súlyának, magasságának és átmérőjének mérését standardizált módszerekkel végeztük. A BMI-t a testtömeg kilogrammban elosztva osztották a négyzetméterben kifejezett magassággal. Az öv kerületét a legalacsonyabb borda és az ágyéki gerinc között félúton mértük. A testzsír súlyát Bodystat 1500 testösszetétel-analizátorral (Bodystat, Douglas, Man-sziget) határoztuk meg. A zsírszázalékot a zsír tömegének és a teljes testtömegnek (zsír + sovány) elosztva számították ki.

Laboratóriumi pszichológiai stresszteszt

A résztvevőket délután egyénileg teszteltük egy fény- és hőmérséklet-szabályozott laboratóriumban. A vénás kanül behelyezése után az alsó karba vérvétel céljából a résztvevőket 30 percig gyűjtötték. Ezt követően két 5 perces viselkedési feladatot végeztek idő nyomás alatt. Az első egy színes szóba való beavatkozás számítógépes feladata volt, amely magában foglalta a nem megfelelő színnel nyomtatott célszín szavak fokozatos bemutatását. A feladat az volt, hogy megnyomjuk azt a számítógépes billentyűt, amely megfelelt a színes név képernyő alján lévő pozíciónak, amelybe a cél szót nyomtatták. A második feladat a nyilvános beszéd volt. A résztvevőknek egy hipotetikus forgatókönyvet mutattak be, amelyben tévesen vádolták őket lopással, és utasítást kaptak, hogy szóljanak fel védekezésükben. Azt mondták nekik, hogy beszédüket videóra veszik, és később megítélik hatékonyságuk és gördülékenységük szempontjából. A feladatok elvégzése után a találkozó hátralévő részében pihent. A Likert skála egyetlen elemét használták a szubjektív stressz mérésére az elején (a pihenőidő végén), az egyes feladatok után, majd 45 perccel a feladat befejezése után; a pontszám 1-től (nincs stressz) és 7-ig (nagyon magas feszültség) változhat.

Kardiovaszkuláris és neuroendokrin intézkedések

Statisztikai analízis

A feladatok szubjektív és biológiai válaszait ismételt mérésekkel végzett varianciaanalízissel elemeztük. Adott esetben Greenhouse - Geisser gömbkorrekciót alkalmaztunk. Jelentős nagyobb hatások utáni utólagos teszteket Tukey legkisebb szignifikáns különbségével hajtottak végre a tesztben. A biológiai válaszok és az adipozitás közötti összefüggéseket részleges összefüggések segítségével elemeztük. A zsírosság három mértékét elemezték: BMI, testzsírszázalék és derék kerülete. A biológiai válasz három aspektusát elemeztük: kiindulási szintek, stresszreaktivitás (a kiindulási érték és a stressz közötti szint változásaként számolva), valamint a stressz helyreállítása (változás a kiindulási érték és a 45 perc stressz között). Az életkor, az etnikai hovatartozás és a dohányzási státusz minden összefüggésben kovariátorként szerepelt. Ezen túlmenően a reaktivitással és a regenerációs hatásokkal összefüggő összefüggéseket ellenőrizték a vonatkozó biológiai intézkedés alapszintjein. Tekintettel a vizsgálat keresztmetszeti jellegére, inkább korrelációs, mint regressziós megközelítést választottak az elemzéshez. A citokin stresszválaszok és az adipozitás közötti összefüggéseket a minta tercier derék kerületeire osztásával szemléltettük. Az egyes tercierre beállított kovariánsok átlagos citokinválaszát jelentik.

Etika

Megerősítjük, hogy a kutatás során betartották az emberi önkéntesek etikai használatára vonatkozó összes alkalmazandó intézményi és kormányzati előírást. Minden résztvevő megalapozott beleegyezését adta, és a tanulmányt az UCL/UCLH Humán Kutatási Etikai Bizottság jóváhagyta.

az eredmény

A résztvevők jellemzői

A minta jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A vizsgálatban résztvevő nők viszonylag fiatalok voltak, átlagéletkoruk 21 év volt. A legtöbb fehér nemdohányzó volt, és mindegyikük glikált hemoglobin (HbA1c) szintje a normális tartományban volt. A résztvevők átlagosan nem voltak túlsúlyosak. Az adipozitás mérésében azonban nagy egyéni különbségek voltak, a résztvevők BMI-je 18,4-34,0 kg m-2, a testzsírszázalék 10,140, ​​40% és a derék kerülete 57,0 és 95% között változott, 0 cm.

Asztal teljes méretben

Szubjektív és fiziológiai reakciók a stresszre

A résztvevők stresszre adott szubjektív és fiziológiai reakcióinak részleteit a 2. táblázat tartalmazza. A szubjektív stresszértékek a feladatok során növekedtek, és a felépülés során alacsony szintre tértek vissza, amely a műtét után 45 perccel a kiindulási szint alá esett (P 1 203-mal nő, 4 pg-ml -1 közvetlenül a beadás után és 148, 1 pg ml-1 csökkenéstől 124,2 pg ml-1 növekedésig a stressz utáni 45 perccel, 45 perccel a stressz után a csúcsszintek kicsi, de jelentős növekedésével (45 perc múlva a P 29 IL-6 stresszválasz korrelált a leptinnel 45 percnél (r = 0,27, P = 0,049). Ez az összefüggés független volt a kiindulási plazma IL-6-tól és a BMI-től. Az IL-1Rα plazmakoncentrációi szintén pozitívan korreláltak a plazma leptin közvetlenül a stressz után (r = 0,30, P = 0,023) és a stressz után 45 perccel (r = 0,32, P = 0, 020) Nem volt kapcsolat a kelet felé eső citokin plazmakoncentrációi között érték.

Az adipozitási ráta és a fiziológiai stresszválasz kapcsolata

Az adipozitási arányok és a stresszre adott fiziológiai válaszok közötti összefüggéseket a 3. táblázat foglalja össze. A diasztolés BP abszolút szintje korrelál a BMI-vel, a testzsírszázalékkal és az alapvonal derékkörfogatával (r = 0,27-0,36, az összes P

fiatal

Az átlagos plazma interleukin-1 receptor antagonista (IL-1Rα) 45 perccel a stressz után, a sáv tercier kerületeihez viszonyítva. Az értékeket az életkor, az etnikai hovatartozás, a dohányzás és a kiindulási plazma IL-1Rα szintek alapján állítják be. Itt vannak a hibasávok

Teljes méretű kép

Az átlagos plazma leptin (transzformált négyzetgyök) közvetlenül a stressz után, az öv harmadlagos kerületeihez viszonyítva. Az értékeket az életkor, az etnikai hovatartozás, a dohányzás és a kiindulási leptin koncentráció alapján állítják be. Itt vannak a hibasávok

Teljes méretű kép

A citokinválaszok és az SNS és/vagy a HPA aktiváció aránya közötti kapcsolat

A plazma IL-6 növekedése a stressz után 45 perccel korrelált a pulzusra adott reakcióval 45 perc elteltével (r = 0,42, P. Fontos, hogy az elhízás gyulladásos folyamata a hasi WAT-ban fordul elő leggyakrabban, amely a citokinek mellett konstitutív módon fejezi ki számos akut fehérje. Az általános elhízáshoz képest a hasi elhízás szorosabban kapcsolódik a gyulladásos fehérjék, például a C-reaktív fehérje és a fibrinogén keringő szintjéhez, valamint a gyulladásra és a lipidperoxidációra érzékeny vérlemezkék aktivációjához az emberekben 17, 34, 35 Ez megmagyarázhatja, miért találunk erősebb kapcsolatot a citokin válaszok és a hasi zsírosság között.

Perifériás szinten ezek a citokinek mély hatással vannak a lipid anyagcserére és az adipogenezisre. A leptin az emberi zsírszövetekben a lipolízis és a zsírsav oxidáció hatékony stimulátora. Ezenkívül serkenti a zsírszövet apoptózisát, gátolja az adipocita előtti proliferációt és lassítja az inzulin által stimulált lipogenezist azáltal, hogy csökkenti a zsírsav felszívódása és a zsírszövetben felhalmozódó enzim lipoprotein lipáz aktivitását. 38, 39 A leptin perifériás hatásait az IL-1β is közvetítheti, mivel az IL-1β és az IL-1 receptorok egyaránt humán WAT-ban expresszálódnak, és az IL-1β serkenti a lipolízist, és in vitro elnyomja a lipogenezist és az adipocita differenciálódást. 40, 41, 42 Az elhízott betegek WAT-jában az IL-1Rα és az IL-1β aránya csaknem ötszörösére nő, ami arra utal, hogy az IL-1Rα az IL-1β és a leptin perifériás hatásainak gátlásával is elősegítheti az elhízást. Ennek megfelelően az IL-1Rα blokkolja az IL-1 gátló hatását a WAT ​​adipogenezisre in vitro 42, és az IL-1Rα gént nélkülöző egerek lényegesen könnyebbek, mint a vad típusú egerek, csökkent zsírtartalommal jár együtt az adipogenezis károsodása és a megnövekedett energiafelhasználás. 43

A korábbi eredményekkel összhangban pozitív összefüggést találtunk a diasztolés BP károsodott stressz utáni helyreállítása és az adipozitás között. A leptinszint és a pulzus között minden idõszakban pozitív kapcsolat állt fenn, függetlenül a kiindulási pulzustól és a BMI-tõl. Kimutatták, hogy a leptin krónikus infúziója stimulálja a szimpatikus kiáramlást a termogén és nem termogén rágcsáló szervekbe, és növeli a pulzusszámot és az artériás BP-t állatokban. Hasonlóképpen, számos keresztmetszeti klinikai vizsgálat pozitív összefüggést talált a keringő leptin szint, a pulzus és a BP között szegény és elhízott embereknél. 47, 48 Így lehetséges, hogy a stressz okozta leptin növekedés hozzájárulhat a hasi elhízáshoz kapcsolódó megnövekedett kardiovaszkuláris kockázathoz. 2

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a neurotranszmitter Y neuroteptidje (NPY) szerepet játszhat a stressz és az elhízás közötti összefüggésben. Egerekben a szociális agresszió stressze fokozta a szimpatikus idegek NPY felszabadulását, ami pedig elősegítette a hasi elhízás kialakulását azáltal, hogy a hasi WAT-on specifikusan felemelte és aktiválta az NPY receptorokat (NPY2R), és ezzel stimulálta az angiogenezist, a makrofág infiltrációt és az adipocita differenciálódást. szövet - ezeket a hatásokat csak stresszel és magas zsírtartalmú étrenddel kombinálva figyelték meg. Mivel az NPY2R-ek humán WAT-ban expresszálódnak, érdekes lenne ezt az utat tovább vizsgálni emberben.

Ezt a tesztet fiatal, főleg fehér nők mintáján végezték, és az eredményeket nem lehet általánosítani más csoportokra. Citokin elemzéseket végeztek éhomi plazma mintákon, és állat- és emberkutatások szerint a magas szénhidráttartalmú vagy zsírtartalmú étrend bevitele a keringő leptin növekedését eredményezi. Más tanulmányok azonban csak a krónikus túltáplálás hosszú távú étrendi hatásairól számolnak be. 38 Ebben a tekintetben a vizsgálat napján arra utasítottuk a résztvevőket, hogy kerüljék a zsíros reggeli elfogyasztását, és biztosítsanak nekik alacsony zsírtartalmú ebédet. Az is ismert, hogy a menstruációs ciklus befolyásolja a citokinszintet. A pszichofiziológiai stresszreaktivitás különbségei azonban a menstruációs ciklusban nagyon következetlenek, ezért ebben a vizsgálatban nem ellenőriztük a ciklus fázisát. 50, 51

Eredményeink arra utalnak, hogy a gyulladásos citokinek fontos szerepet játszanak a stressz és a hasi elhízás közötti összefüggésben. A jövőbeli munkának tovább kell vizsgálnia ennek az összefüggésnek az ok-okozati irányát, valamint az étkezési szokások és más stresszhormonok, például az NPY lehetséges szerepét.