3/2011
Pharmaceutical Horizon 3/2011
A Farmaceutický obzor magazin tartalma 3/2011
Jelentések és kísérleti munka
Matej MARUNIAK, SEDLÁROVÁ Eva, CSÖLLEI Jozef, Simona KEČKÉŠOVÁ, Peter MOKRÝ, Ján VANČO, Daniela SCHOLTZOVÁ: A 79-es típusú ariloxiaminopropanol új potenciális béta-adrenerg blokkolóinak szintézise, azonosítása és fizikai-kémiai tulajdonságai
Vladimír FARÁR, Jaromír MYSLIVEČEK, HRABOVSKÁ Anna: A dopamin szabályozási mechanizmusai a corpus striatum működésében 84
Lucia Mésarošová, Anna Hrabovská: Új stratégiák a vese adenocarcinoma kezelésére 91
Pazopanib - egy új tirozin-kináz inhibitor a vesesejtes karcinóma kezelésében
A Pazopanib cikk PDF formátumban (a betöltés eltarthat egy ideig). A teszt időtartama 2011. június 6-ig
- Juraj SÝKORA
- Pazopanib - egy új tirozin-kináz inhibitor a vesesejtes karcinóma kezelésében
- Farm Obz, 80., 2011., sz. 3, 94-100
Összegzés
A pazopanib egy tirozin-kináz inhibitor az érrendszeri endothel növekedési faktor (VEGF), a vérlemezkéből származó növekedési faktor (PDGF) és az őssejt faktor (c-Kit) receptorainál. Daganatellenes aktivitása elsősorban a neoangiogenesis jelátviteli útjának megszakadásán alapul. A pazopanib az első sorban előrehaladott vesesejtes karcinóma és előrehaladott betegségben szenvedő betegek kezelésére javallt előzetes citokinkezelést követően. Szájon át 800 mg-os dózisban adják naponta egyszer, legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után.
Kulcsszavak: pazopanib - tirozin-kináz inhibitor - veserák
- Juraj SÝKORA
- Pazopanib - egy új receptor kináz inhibitor a vese karcinóma kezelésére
- Farm Obz, 80., 2011., sz. 3, 94-100
Összegzés
A pazopanib orálisan beadott, hatásos multi-target tirozin-kináz inhibitor (TKI) az érrendszeri endotheliális növekedési faktor receptorok (VEGFR) -1, -2 és -3, thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorok (PDGFR) -? és - a, és őssejt faktor receptor (c-Kit). A pazopanib elsődleges hatásmechanizmusa RCC-ben antiangiogén tulajdonságai révén az érrendszeri endothel növekedési faktor receptor és a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptor intracelluláris tirozin kinázának gátlásán keresztül valósul meg.
A pazopanib az előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) első vonalbeli kezelésére és azoknak a betegeknek javallt, akik korábban előrehaladott betegségben citokint kaptak. A pazopanib ajánlott adagja napi egyszer 800 mg. A pazopanibot legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után kell beadni.
Kulcsszavak: pazopanib - tirozin-kináz inhinbitor - vesesejtes karcinóma
A vesedaganatok az összes daganat körülbelül 2% -át teszik ki. Szlovákiában 2005-ben a férfiaknál 484 vese rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak (az incidenciát közvetlen módszerrel standardizálták a világszínvonalú populációra - a WSR 14,6/100 000 férfi), a nőknél pedig 299-et (incidencia 7,0/100 000 nő). Csehország az elmúlt években megrendezte a világbajnokságot (2005-ben 22,6/100 000 férfi és 9,8/100 000 nő volt).
A vesesejtes karcinóma (RCC) az egyik leggyakoribb veserák (az összes vesedaganat 90% -a). A vesesejtes karcinómák (RCC) csoportjában a tiszta sejtes vesesejtes karcinóma az összes vesesejtes karcinóma körülbelül 75% -át teszi ki. Tipikus mikroszkópos képet a növényi sejtekhez hasonló nagy fénysejtek alkotnak (ezért a könnyűsejtes karcinóma). A citoplazma világos megjelenése magas lipid- és glikogéntartalmat okoz a sejtekben. Egyéb vese sejtdaganatok közé tartozik pl. papilláris vesesejtes karcinóma (amely a vesesejtes karcinómák 10% -át teszi ki), kromofób vesesejtes karcinóma (a vesesejtes karcinómák 5% -át teszi ki), csatorna karcinóma (Bellini) (a vesedaganatok 1% -át alkotja). A Wilms-daganat tipikus és egyben a leggyakoribb vesetumor gyermekeknél, amely ritkán fordulhat elő serdülőknél és fiatal felnőtteknél. Wilms daganata a gyermekkori rosszindulatú daganatok 6% -át teszi ki. A jelenlegi kezelés a Wilms-daganatos betegek több mint 85% -át képes meggyógyítani.
Örökletes formákban az RCC kromoszóma mutációk alapján keletkezik. A dohányzás határozottan megerősítette az RCC kialakulásának legfontosabb kockázati tényezőjét. Egyéb tényezők az elhízás és a vérnyomáscsökkentők. Az összes RCC-ben szenvedő beteg közül a betegek 62% -a él túl 5 évet, ami az RCC-t a legrosszabb prognózissal rendelkező urológiai malignus helyzetbe hozza. Távoli áttétekben az ötéves túlélés kevesebb, mint a betegek 10% -a.
A felnőttkori RCC kezelése a betegség stádiumától függ. Az RCC kezelése csak az elsődleges daganat és az összes tumor lerakódás műtéti eltávolításakor mérlegelhető, mivel a metasztatikus RCC (mRCC) kezelésére szolgáló gyógyító onkológiai módszerek még nem állnak rendelkezésre. A műtéti kezelés szintén fontos szerepet játszik az áttétes RCC-ben. Az mRCC szisztémás kezelése a nephrectomia utáni nem rezekálható metasztázisok palliatív kezelésére szolgál, és elsődleges célja a túlélés meghosszabbítása, ill. a betegség stabilizálása. A tumor nephrectomia mindig javallt, ha az adjuváns (műtét után) onkológiai kezelést fontolgatják.
A parenterálisan alkalmazott citokinekkel interferon alfa (IFN-β) és az interleukin 2 (IL-2) immunterápiát az 1990-es évek elején vezették be az mRCC kezelésébe. Az angiogenezis inhibitorok új módszert jelentenek a tiszta sejtes karcinóma szisztémás kezelésében. A kezelés a hipoxia által kiváltott út kulcsfontosságú szerepének ismeretén alapszik az RCC angiogenezisében, proliferációjában és áttétjeiben. Hypoxia esetén felhalmozódik, majd megindítja a sejtek növekedését és túlélését elősegítő anyagok termelését. Ezek különösen a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), egy vérlemezkéből származó növekedési faktor (PDGF). A szunitinib orális tirozin-kináz inhibitor, antiangiogén hatással a tumorra, a PDGFR, VEGFR, c-Kit, FLT-3 egyidejű szelektív gátlásával. A sorafenib egy másik orális multikináz angiogenezis inhibitor, amely a c-Raf, VEGF, PDGFR, c-Kit és FLT-3 gátlásán keresztül hat. A bevacizumab monoklonális antitest és az IFN-β kombinációját szintén alkalmazzák az mRCC kezelésére. A szisztémás terápia egyéb szerei a parenterálisan beadott temsirolimus (emlősöknél a rapamicin (mTOR) specifikus emlős célpontja) és orálisan az everolimus (az mTOR szerin-treonin kináz gátlója) (1). Az RCC kezelésére szolgáló legújabb anyag a pazopanib.
Célzott kezelés alatt olyan terápiás beavatkozásokat értünk, amelyek megakadályozzák a normális sejt átalakulását tumorsejtekké. A célzott kezelés különböző mechanizmusokkal működhet. Blokkolása lehet az ún növekedési faktorok vagy citokinek, amelyek egy adott membránreceptorhoz kötődve transzdukciós kaszkád (pl. bevacizumab) receptor doménnek nevezett intracelluláris folyamatok kaszkádját váltják ki, vagy a transzdukciós kaszkád egyik fázisának blokkolásával (imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, szunitinib, szorbafenib, pazopanib). A célzott kezeléshez általában kis molekulasúlyú gyógyszereket (amelyek a citozin-kinázok gátlásával hatnak) vagy monoklonális antitesteket alkalmaznak (2).
A sejtreceptorokból a sejtmagba történő jelátvitel blokkolása jelentősen befolyásolja a transzkripciót. Ezeket a transzdukciós szignálokat a protein-kinázok (különösen a tirozin-kinázok) szintjén blokkolhatják inhibitoraik. A tirozin-kinázok gátlása megakadályozza a fehérjékben található tirozin foszforilációját, amelyek döntő szerepet játszanak a fenti jelátviteli utak aktiválásában. A fehérjében lévő foszforilálatlan tirozin megváltoztatja a konformációját, és a fehérje nem léphet kölcsönhatásba megfelelő effektoraival, ami viszont a tumorsejtek proliferációjának, valamint a differenciálódás és az apoptózis szelektív gátlásához vezet.
A kompetitív protein-kináz inhibitorok közé tartoznak a szelektív tirozin-kináz inhibitorok, pl. imatinib, erlotinib és ún multiproin kináz inhibitorok, pl. dasatinib, labatinib, nilotinib, szunitinib, szorbafenib, pazopanib, amelyek a tirozin-kinázokon kívül gátolják a protein-kinázokat (3).
A cselekvés mechanizmusa
A pazopanib orálisan beadott, erős tirozin-kináz inhibitor (TKI), amely több célhelyen, nevezetesen a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor receptorain (VEGFR-1, -2, -3) hat, mint receptor gátló. A trombocita eredetű növekedési faktor receptor ( PDGFR-a és - a) és az őssejt-faktor (SCF, c-Kit). A preklinikai sejttenyészet-értékelések során a pazopanib dózistól függően gátolta a ligandum által kiváltott VEGFR-2, c-Kit és PDGFR-β receptorok autofoszforilációját. In vivo körülmények között a pazopanib gátolta a VEGF-indukálta VEGF-receptor 2 foszforilációját az egér tüdőben, az angiogenezist különböző állatmodellekben és a humán tumorok többféle típusú xenograftájának növekedését egerekben (4, 5, 6, 7, 8, 9) .
Az IUPAC szerkezete és kémiai neve
ÁBRA. Pazopanib, 5 - [[4 - [(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) metilamino] -2-pirimidinil] amino] -2-metilbenzolszulfonamid (7, 10)
Terápiás javallatok
A pazopanib az első vonalbeli előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) és az előrehaladott citokin-kezelés után előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára javallt (4, 5).
A Szlovák Köztársaság állami egészségbiztosításának felhasználása és megtérítése
Pazopanib, ATC kód: L01XE11 a Szlovák Köztársaságban a 2010. június 14-én kelt európai regisztráció alapján kapható a Votrient® tbl flm (filmtabletta) 30 x 200 mg, a Votrient® tbl flm 90 x 200 mg készítményekben, Votrient® tbl flm 30 x 400 mg és Votrient® tbl flm 60 x 400 mg. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Glaxo Group Ltd., Egyesült Királyság. Minden filmtabletta pazopanib-hidrokloridot tartalmaz.
A Szlovák Köztársaságban a Votrient® tbl flm 90 x 200 mg és a Votrient® tbl flm 30 x 400 mg az állami egészségbiztosítással fedezett.
A Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának az állami egészségbiztosítás alapján teljes egészében visszatérített vagy részben visszatérített gyógyszerek és gyógyszerek jegyzékét kiadó intézkedése szerint 2011. április 1-jei hatállyal a Votrient® tbl flm 90 x 200 mg ( ŠÚKL kód: 20582) és a Votrient ® tbl flm 30 x 400 mg (kód: ŠÚKL 20584), csak a megadott javallatok és vénykorlát szerint (11, 12) írják fel.
Fizetett kezelés jelezhető
a) az első sorban az inoperábilis lokálisan előrehaladott vagy áttétes vesesejtes karcinóma kezelésében,
b) 2. sorban az inoperábilis lokálisan előrehaladott vagy áttétes vesesejtes karcinóma kezelésében a citokin-kezelés sikertelensége után.
A fizetett kezelés a pozsonyi Országos Onkológiai Intézetben, a Szent Onkológiai Intézetben jelezhető. Alžbety s. r. o., Pozsony, a kelet-szlovák Onkológiai Intézetben, a. val vel. Kassa és az Egyetemi Kórház onkológiai osztályán, a besztercebányai F. D. Roosevelt Poliklinikával.
A fizetett kezeléshez a felülvizsgálati orvos előzetes jóváhagyása szükséges a benyújtott protokoll alapján a kezelés megkezdéséről és ellenőrzéséről a 2. sz. 1. rész a J. részben A kezelés megkezdésének és a kontroll protokolljának mintái.
A gyógyszert csak olyan szakemberek írhatják fel, akik egészségügyi ellátást nyújtanak a klinikai onkológia szakterületén vagy a sugár onkológia szakterületén (ONK).
A Votrient® tbl flm 90 x 200 mg, ŠÚKL 20582 kóddal szerepel az I. gyógyszer (az állami egészségbiztosítás alapján teljes mértékben megtérített gyógyszerek) költségtérítésének módjában. Az egészségügyi biztosítótársaság által a Votrient® tbl flm 90 x 200 mg-os csomag maximális megtérítése 2 682,76 EUR. A gyártó vagy az importőr maximális ára 2 291,93 EUR (11).
A Votrient® tbl flm 30 x 400 mg (ŠÚKL 20584 kód) az I. gyógyszer (az állami egészségbiztosítás alapján teljes mértékben megtérített gyógyszerek) költségtérítésének módszere. Az egészségügyi biztosítótársaság által a Votrient® tbl flm 30 x 400 mg-os csomag maximális megtérítése 1788,50 EUR. A gyártó vagy az importőr maximális ára 1524,98 EUR (11).
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A pazopanib biztonságosságát és hatékonyságát RCC-ben randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. A lokálisan előrehaladott és/vagy áttétes RCC-ben szenvedő betegeket (N = 435) randomizálták, hogy naponta egyszer 800 mg pazopanibot vagy placebót kapjanak. A vizsgálat elsődleges célja a két kezelési csoport értékelése és összehasonlítása volt a progresszió nélküli túlélés (PFS) szempontjából, és a fő másodlagos végpont az általános túlélés (OS) volt. További célkitűzés volt a kezelésre adott válasz általános előfordulásának és a kezelésre adott válasz időtartamának értékelése.
Az ebben a vizsgálatban szereplő 435 beteg közül 233 betegnek nem volt előzetes kezelése, és 202-en kaptak másodvonalas kezelést, miután egy korábbi kezelést kaptak IL-2 vagy INF alapján.?.
A teljesítményállapot (ECOG) hasonló volt a pazopanib és a placebo csoportban (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). A legtöbb betegnek kedvező (39%) vagy közepes (54%) prognosztikai tényezője volt a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)/Motzer kritériumok szerint. Minden betegnél szövettanilag igazolt tiszta sejtes karcinóma vagy túlnyomórészt tiszta sejtes karcinóma volt. A betegek megközelítőleg felében 3 vagy több szerv érintett, a betegek többségében lokalizált tüdőbetegség (74%) és/vagy nyirokcsomó (54%) volt a kezelés előtt.
Mindkét kezelési csoportban az előzetes kezelés nélküli betegek és a korábbi citokin-kezelést követő betegek aránya hasonló volt (a pazopanib csoportban 53% és 47%, a placebo csoportban 54% és 46%). Az előzetes citokin-kezelést követő alcsoportban a betegek többsége (75%) interferon alapú volt.
Mindkét kezelési csoportban hasonló arányban voltak olyan betegek, akiknek korábban nephrectomia volt (89% a pazopanib csoportban és 88% a placebo csoportban) és/vagy sugárkezelés (22% a pazopanib csoportban és 15% a placebo csoportban) ).
A PFS elsődleges végpontjának elsődleges elemzése a betegség vizsgálatán alapul, független radiológiai elemzéssel, a teljes vizsgálati populációban (előzetes kezelés nélküli betegek és előzetes citokinkezelés után).
Független elemzés szerint a kezelésre reagáló betegeknél a válaszig mért átlagos idő 11,9 hét, a válasz medián időtartama pedig 58,7 hét volt. Az EORTC QLQ-C30 és az EuroQoL EQ-5D kérdőívek (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13) segítségével nem találtunk statisztikai különbségeket a kezelési csoportok között az általános életminőség értékelésében.
A pazopanibal kezelt betegek hosszabb ideig éltek progresszió nélkül: a teljes progresszió nélküli túlélés (PFS) a teljes vizsgálati populációban (N = 435) szignifikánsan hosszabb volt a pazopanib csoportban (9,2 hónap), mint a placebo csoportban (4 hónap), 2 hónap). A kezeletlen betegek alcsoport elemzése (N = 233) azt mutatta, hogy ezek a betegek jobban részesültek a pazopanib-kezelésben (PFS 11,1 hónap volt), mint IL-2-vel vagy INF-vel kezelt betegek? (PFS 2,8 hónap volt). Korábbi citokin-kezeléssel (IL-2 vagy INF?) Kezelt betegek (N = 202) alcsoportjában a PFS 7,4 hónap volt a pazopanibdal kezelt betegeknél és 4,2 hónap a placebóval kezelt betegeknél. A kezelési választ a betegek 30% -ánál (3% a placebo csoportban) érték el. A kezelésre reagáló betegeknél a kezelésre adott válasz medián ideje 11,9 hét, a válasz medián időtartama 58,7 hét volt (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13), egy független elemzés szerint.
A medián teljes túlélés 21,1 hónap volt a pazopanib csoportban, szemben a placebo csoportban mért 18,7 hónappal, bár a klinikai jelentőség nem volt egyértelmű (6).
A lokálisan visszatérő vagy metasztatikus tiszta sejtes vesesejtes karcinómában szenvedő 225 betegből álló II. Fázisú vizsgálatban a betegek 35% -ának volt objektív válasza a kezelésre egy független elemzés szerint, és a válasz medián időtartama 68 hét volt (7). A PFS mediánja 11,9 hónap volt (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).
Abszorpció
Szolid daganatos betegeknél a pazopanib egyszeri 800 mg-os adagjának orális beadása után a körülbelül 19 ± 13 μg/ml-es plazmakoncentráció (Cmax) átlagosan 3,5 óra elteltével (1,0 - 11,9 óra) érhető el.
terjesztés
A pazopanib kötődése az emberi plazmafehérjékhez in vivo meghaladta a koncentrációtól függő 99% -ot, 10-100 μg/ml tartományban.
Anyagcsere
A pazopanib metabolizmusát főként a CYP3A4 közvetíti, a CYP1A2 és a CYP2C8 kisebb mértékű részvételével.
A sikeres megoldók listája A Farmaceutický obzor 3/2011 folyóirat garantált autodidaktikai vizsgálata - tartalmazza csak a teszt elektronikus formájának sikeres megoldói.