járó

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • A gyermekkori elhízással járó endothel diszfunkciót befolyásoló új tényezők
  • Az elhízással járó endoteliális funkciók mérésének technológiai fejlődése
  • Az elhízott gyermekek endoteliális károsodásának és helyreállításának markerei
  • Új megállapítások az endothel diszfunkció kezelésében
  • Jövőbeli kihívások és perspektívák
  • következtetések
  • Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról
  • közzététel

elemeket

  • Gyermekgyógyászati ​​kutatás
  • Transzlációs kutatás

absztrakt

A gyermekkori elhízás veszélyezteti a gyermekek egészséges jövőjét a társadalmunkban, mivel a későbbi életkorban fokozott kardiovaszkuláris morbiditással és halálozással jár. Az endothel diszfunkció, az érelmeszesedés kialakulásának első lépése, már jelen van az elhízott gyermekeknél, és cél rizikófaktor lehet. Az elmúlt évek technológiai fejlődése lehetővé tette a gyermekek endotheliális homeosztázisának nem invazív mérését. Ezek a témák végül elkezdik megérdemelni a figyelmet. E munka célja összefoglalni a gyermekkori elhízás endotheliális diszfunkciójával kapcsolatos legfrissebb ismereteket. Megbeszéljük a perifériás endotheliális funkciók mérésének módszertani előrelépéseit és a vaszkuláris homeosztázis újonnan azonosított diagnosztikai markereit. Végül bemutatjuk a jövőbeli kihívásokat és perspektívákat arra vonatkozóan, hogyan lehet hatékonyan kezelni a kardiovaszkuláris morbiditás és halálozás katasztrofális növekedését, amelyet az elhízott gyermekek okoznak, ha nem kezelik őket optimálisan.

Az érelmeszesedés, egy artériás endotheliális diszfunkció, az élet korai szakaszában kezdődik, és a gyermekkori elhízás hátterében jelentősen felgyorsul. Az elhízás komoly egészségügyi kockázatot jelent a gyermekek számára, és növeli a gyermek klinikailag nyilvánvaló szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát felnőtt felnőtteknél (1). Noha a gyermekkori elhízás gyakorisága drámai módon megnőtt az elmúlt három évtizedben, a jelek szerint a legtöbb országban már elérte a fennsíkot. Jelenleg a 12 és 19 év közötti gyermekek és serdülők körülbelül 20% -a elhízott az Egyesült Államokban (2).

Az endoteliális homeosztázis iránti növekvő érdeklődés új laboratóriumi módszereket hozott az endothelium sejtszintű vizsgálatára. Az endoteliális mikrorészecskék (EMP) (12, 13), valamint az endotheliális progenitor sejtek (EPC) (14) és a keringő angiogén sejtek (CAC) (15) megjelentek az endothel károsodásának és helyreállításának markereiként. Mindegyik szerepet játszik a gyermekkori elhízással járó endotheliális diszfunkció folyamatában (16, 17). E sejtmarkerek és az endotheliális értágító funkció együttes értékelése ezért ígéretes lehetőséget jelenthet a kockázati réteg optimalizálására és az elhízott gyermekek alapellátásának kezelésére.

Ebben az áttekintésben az elhízott gyermekek endotheliális diszfunkciójával kapcsolatos legfrissebb eredmények összefoglalására összpontosítunk. Megbeszéljük az endotheliális funkciók és az érrendszeri homeosztázis új biomarkereinek mérésének módszertani előrelépéseit. Végül feltárjuk a gyermekkori elhízás kezelésének jövőbeli kihívásait és perspektíváit.

A gyermekkori elhízással járó endothel diszfunkciót befolyásoló új tényezők

Elhízott gyermekeknél számos olyan kardiovaszkuláris kockázati tényező van jelen, amely hátrányosan befolyásolja az endothel funkciót (18). Az endothel diszfunkció összefoglalja ezen kockázati tényezők kumulatív terhét, és ezért a korai szív- és érrendszeri betegségek kiváló helyettesítője lehet ( 1.ábra ). Az elhízott gyermekek kockázati tényezői közé tartoznak nemcsak a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezők, mint például a magas vérnyomás (19), hanem az újonnan felfedezett citokinek és szignálmolekulák, beleértve a mikro-RNS-t (miRNS) is. Ezeknek a tényezőknek a hatását klinikai és kiindulási vizsgálatok igazolták, és az alábbiakban az ezen a területen található legfrissebb adatokat tárgyaljuk.

A gyermekek elhízásával járó endothel diszfunkció meghatározói. A bal oldalon azokat a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket foglaljuk össze, amelyek elhízott gyermekeknél befolyásolhatják az endothel működését. A jobb oldalon nem invazív technikák találhatók a makrovaszkuláris (FMD) és a mikrovaszkuláris endotheliális diszfunkció (Endo-PAT) értékelésére.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A serdülőkorban fellépő magas vérnyomás (20) felnőttkori súlyos vaszkuláris endothel diszfunkcióhoz vezethet (21). A pubertás kor előtti gyermekeknél az elhízás szorosan összefügg a magas vérnyomással. Ellenintuitív módon azonban az elhízott, prepubertális gyermekek jobb funkcionális képességet mutatnak endotheliumukban, mint normál súlyúak normál súlyúaknál (22). Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy az elhízott kisgyermekeknél gyors vaszkuláris adaptív válasz alakul ki a megnövekedett véráramlási igényekre. Radtke és mtsai. (23) a közelmúltban bizonyítékokkal szolgáltak ezen elmélet alátámasztására. Hidegnyomás-tesztet végeztek a vérnyomás változásának mérésére a stressz hatására olyan gyermekeknél, akiknek ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezői nem voltak. A pozitív teszttel rendelkező gyermekek, és ezért a magas vérnyomás kockázata megnövekedett, nagyobb endotheliális kapacitást mutattak. Az a koncepció, miszerint a fiatal, elhízott gyermekek képesek endotéliumuk adaptív válaszát kiváltani a stresszre, megmagyarázhatja azt is, hogy a 6 hónapos testmozgás miért nem javítja a brachialis artéria áramlás által közvetített endothelium-függő dilatációját (24), míg több testmozgási tanulmány kimutatta a képzés pozitív hatása az endotheliális állapotra gyermekeknél (poszt) pubertáskor (25). Összefoglalva, a hipertónia endotheliális diszfunkcióra gyakorolt ​​hatása összetett, és a pubertás fejlődés befolyásolja őket.

A dislipidémia egy másik erős tényező, amely elhízott gyermekeknél károsítja az endothel működését. Az emelkedett LDL-koleszterin az elhízott felnőtteknél gyakori, de elhízott gyermekeknél ritkán tapasztalható (19). Ezért a figyelem a közelmúltban a HDL-koleszterinre irányult. A HDL-koleszterin a kardiovaszkuláris kockázat csökkenésével jár együtt a felnőtt populációkban (26). Váratlan farmakológiai kísérletek felnőttek HDL-koleszterinszintjének növelésére nem mutatták a koszorúér-események kockázatának csökkenését (27). A HDL azonban egy komplex lipoprotein, amely több mint 1000 lipidet és 70 fehérjét tartalmaz (28). Ez a sokoldalú összetétel lehet az alapja a HDL-hatások sokféleségének, beleértve antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságait is. Ebben a dokumentumban Matsuo és mtsai. (29) kimutatták, hogy az elhízott gyermekeknél a HDL funkció károsodott. Különösen a fiatal elhízott betegek HDL-je kevésbé képes stimulálni az endotheliális nitrogén-oxid-szintáz aktivitást és ezáltal az endotheliális funkciót (30). A hat hónapos gyakorlat elősegítette a HDL működésének javítására való hajlamot, amelyre a szerzők azt feltételezték, hogy a képzés nem volt olyan intenzív, hogy statisztikai szignifikanciát érjen el (29).

A legújabb fejlemények ezen a területen azt sugallják, hogy a HDL a miRNS-ek fő hordozója (31). A miRNS-ek kicsi (20-25 nukleotid) nem kódoló RNS-molekulák, amelyek szabályozzák a géneket kódoló fehérjék expresszióját, és új biomarkerekként és terápiás célpontokként jelennek meg. A miRNS-ek kimutatása, amelyek kifejezetten kezelik az endothel maladaptáció első jeleit, lehetővé teheti a fokozott kardiovaszkuláris kockázatú elhízott gyermekek korábbi azonosítását (31). Ezenkívül felnőtteknél a testmozgás előnyös lehet a HDL számára, hogy proangiogénebb miRNS-profilt váltson ki az endoteliális sejtekben (32). Bizonyítani kell, hogy ez vonatkozik-e a gyermekekre is.

Az adipociták nagyszámú citokint választanak ki, úgynevezett adipokinek, ezért a zsírszövet megfelel az endokrin szerv kritériumainak (40). Gyermekkori elhízás esetén a hipertrófiás zsírszövetet a makrofágok támadják meg, ami az adipocita adhéziós molekulák fokozott szabályozásához vezet. Ez a folyamat a monociták diapedéziséhez vezet, és elindítja az adipogenezis és a gyulladás ördögi körét (41). Számos adipokin közvetlen hatással van az endotheliális funkciókra, beleértve a leptint és az adiponektint (42, 43). A Chemerin, egy új adipokin, amely a gyulladás és az elhízás kereszteződésében található, valószínűleg szintén befolyásolja az érrendszeri endotheliumot. Az elhízott gyermekeknél emelkedett keringő kemerinszinteket figyeltek meg (44), amely szoros összefüggésben van az endothel diszfunkció mértékével. A kemerin tenyésztett endoteliális sejtekhez való hozzáadása emelte a fehérvérsejtek adhéziós molekuláinak expressziójának szabályozását is. Ezenkívül a gyermekkori elhízás és gyulladás oxidatív stresszhez vezet (45, 46, 47), mivel reaktív oxigéntermékek kialakulását váltják ki és csökkentik az antioxidáns kapacitást.

Akárcsak a felnőtteknél, az alvási apnoe is nagyon gyakori elhízott gyermekeknél (48), és rontja az endotheliális funkciókat (49). Az alvási apnoe, a gyermekkori elhízás és a gyulladás kapcsolatát a közelmúltban tanulmányozták a pentraxin-3, a kardiovaszkuláris kockázat viszonylag új biomarkere keringő szintjének mérésével (50). A pentraxin 3 plazmaszintje pozitívan korrelál az elhízott gyermekek BMI-jével és az obstruktív alvási apnoe szindróma súlyosságával. Kim és mtsai. kimutatta, hogy a pentraxin-3 korrelál az elhízott gyermekek körében keringő EMP-k számával (51). Érdekes lehet a pentraxin-3, mint a gyermekkori elhízás új biomarkere, további kutatása.

Az elhízott gyermekeknél és serdülőknél gyakori az inzulinrezisztencia. Az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció közötti kölcsönös összefüggések ördögi kört okoznak, amely anyagcsere-, vese- és szív- és érrendszeri betegségekhez vezet (52). Az inzulin erős értágító (53). Az inzulinrezisztencia esetében azonban az endothel sejtek szelektíven ellenállnak ezeknek az értágító hatásoknak. Az inzulin serkenti az endothelin-1, egy erős érszűkítő, termelését (54). Egészséges alanyokban az exogén endothelin-1 csökkent perifériás inzulinérzékenységet eredményezett (55). Röviden, az inzulinrezisztencia endothel diszfunkcióhoz vezethet és fordítva.

Az elhízott gyermekeknél nagyon gyakori a pszichoszociális szorongás (56). Ezenkívül a düh, a depresszió és a szorongás pontszámai negatívan korrelálnak az egészséges gyermekek endoteliális funkciójával (57). A mechanizmusok azonban nagy valószínűséggel postnatalis eredetűek, mivel egy nemrégiben végzett nagy populációs tanulmány nem talált összefüggést a terhesség alatti anyai stressz és a 10-12 éves gyermekek endotheliális funkciója között (58). Meg kell azonban vizsgálni, hogy a pszichológiai tulajdonságok növelik-e az elhízott gyermekek kardiovaszkuláris kockázatát.

Összefoglalva: a gyermekkori elhízás gyorsan növekvő gyakorisága egyértelműen felébresztette a tudományos közösséget. Mindazonáltal a szív- és érrendszeri betegségek előfordulásának katasztrofális növekedésének megakadályozása érdekében meg kell erősítenünk és javítanunk kell a gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó endothel-diszfunkció hátterében álló mechanizmusok megértését. Új, nem invazív módszerek az endothel működésének felmérésére most már könnyen alkalmazhatók a gyermekeknél, és teret engednek az alapos klinikai és transzlációs vizsgálatoknak. A következő szakaszokban a módszertan ezen technológiai fejlődéseit tárgyaljuk.

Az elhízással járó endoteliális funkciók mérésének technológiai fejlődése

Több mint 20 évvel ezelőtt vezették be az első nem invazív módszert, amelyet flow-mediated dilatationnak (FMD) neveznek az endotheliális funkció mérésére (59). A közelmúltban perifériás artériás tonometriát (Endo-PAT) fejlesztettek ki az FMD felhasználófüggő hátrányainak leküzdésére (60). Az Endo-PAT esetében a pneumatikus szondát mindkét mutatóujjára helyezzük. Ezután, az FMD módszerhez hasonlóan, a vérnyomásmérőt is szupraoszisztolés nyomás alá kell helyezni, amely a brachialis artéria átmeneti elzáródását kényszeríti. A nyírófeszültség okozta hígítás kis ellenállású edényekben nyomáskülönbségeket okoz, amelyeket rögzítenek és impulzus hullám amplitúdóként fejeznek ki. Az Endo-PAT rendszerhez mellékelt szoftver ezután automatikusan kiszámítja a reaktív hiperémia indexet (RHI) a 60 másodpercig tartó elzáródás után 90 másodperccel kezdődő impulzushullám amplitúdójának és az alapvonal impulzushullám-amplitúdójának hányadosa. A ragadós száj- és körömfájással ellentétben az endothelium-függő értágulat értékelése nem lehetséges.

Az elhízott gyermekek endoteliális károsodásának és helyreállításának markerei

Az endoteliális károsodás és a javítás közötti egyensúlyhiány. A gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó endotheliális diszfunkcióban egyensúlyhiány van az endothel károsodása (a keringő EMP-k nagyobb száma) és az endotheliális helyreállítás (alacsonyabb az EPC-k száma és a CAC-funkció károsodása) között ( b ), míg a normál testsúlyú gyermekek kiegyensúlyozott helyzete látható. Is ( a ).

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A CAC-k a legfrissebb sejtes szereplők az érregenerációban. A CAC-k adherens mononukleáris sejtek, amelyek a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek 4-7 d tenyésztése után jelennek meg endoteliális sejtközegben fibronektinnel bevont lemezek alkalmazásával (77). Hozzájárulnak az endothel helyreállításához azáltal, hogy vonzzák a keringő EPC-ket a vérben, és angiogén növekedési faktorok szekréciójával serkentik azok integrációját a sérült endotheliumba. Az elhízott felnőtteknek csökkent és diszfunkcionális CAC-ja van (78). Elhízott gyermekeknél a CAC funkcionálisan hibás (79), ami még jobban elmozdítja ezeknél a gyermekeknél az egyensúlyt a nagyobb endotheliális károsodásokra és a csökkent javítási képességre ( 2. ábra ).

Az elhízott felnőttek CAC-jaival ellentétben az elhízott fiatalok CAC-ja még mindig nem ellenálló a leptin proangiogén hatásaival szemben. Az adipokin-leptin, amely elsősorban a homeosztázis és az emberi energia étvágyának szabályozásában játszott szerepéről ismert (80), számos atherogén, trombotikus és angiogén hatással bír a kardiovaszkuláris homeosztázisra (81). Ebben az összefüggésben a leptin növeli a CAC migrációs aktivitását normál testsúlyú felnőtteknél (82). Elhízott felnőtteknél a leptinnel szembeni CAC-rezisztencia súlycsökkenéssel legyőzhető (83). Érdekes módon a normál testsúlyú gyermekek CAC migrációs képessége nem javítható tovább a leptin stimulálása után, ami arra utal, hogy normális testsúlyú gyermekeknél a CAC funkció valószínűleg maximális (79).

Összegzésként elmondhatjuk, hogy az endothel károsodásának és helyreállításának új sejtjelzői lehetővé tehetik a kutatók számára, hogy nagyobb betekintést nyerjenek az elhízott gyermekek endotheliális biológiájába. Az in vitro munka arra utal, hogy ezek a markerek nemcsak az endotheliális állapotot tükrözik, hanem hatékonyan hozzájárulnak az endotheliális diszfunkció progressziójához vagy megfordításához patológiás körülmények között. A fiatal, elhízott gyermekek vizsgálatának eredményeit a következő bekezdések tárgyalják.

Új megállapítások az endothel diszfunkció kezelésében

Az endotheli diszfunkciót hagyományosan reverzibilis folyamatnak tekintik. A fogyás a kalóriabevitel csökkentésével és/vagy a fizikai aktivitás növelésével számos, az elhízott gyermekek endotheliális diszfunkciójához kapcsolódó kardiovaszkuláris kockázati tényezőt kezeli (84). A közvetett hatások mellett a súlycsökkenés közvetlenül befolyásolja az endotheliumot az endotheliális nitrogén-oxid szintáz stimulálásával (85). Elhízott gyermekeknél az étrend és a testmozgás kombinációja csak 6-8 hét után képes javítani a makrovaszkuláris endothel funkciót (86, 87). A mikrovaszkuláris endothel működésének javításához azonban 10 hónapos ellenőrzött étrendre és testmozgásra van szükség (88). A mikrovaszkuláris endotheli diszfunkció ezért sokkal súlyosabbnak tűnik, mint a makrovaszkuláris endotheliális diszfunkció. Hosszabb jelenléte jól megmagyarázhatja az endotheliális rendellenesség leküzdéséhez és így a kardiovaszkuláris kockázat csökkentéséhez szükséges időbeli eltéréseket.

A mikrovaszkuláris endoteliális funkció javítása mellett elhízott gyermekeknél differenciális EPC és EMP toborzást figyelnek meg. Legutóbbi munkánk során az elhízott gyermekeknél a vér EPC-je csúcsértéket mutat 5 hónapos étrend és testmozgás után, míg 10 hónaposan jelentősen csökken a keringő EMP. 10 hónap elteltével az EPC szintje visszaállt a kiindulási értékre. Feltételezzük, hogy a magas EPC-számok iránti igény megszűnt, mert az endothel károsodása jelentősen csökkent. Az általános iskolás gyermekek nagy csoportjában minden iskolai nap 1 év testmozgás az EPC-k számának jelentős növekedéséhez vezetett (89). Ezeknek a gyermekeknek azonban csak 13% -a volt elhízott vagy túlsúlyos, korlátokat szabva az összehasonlításra. Tudomásunk szerint a diéta és a testmozgás kezelésének a keringő EMP-számra gyakorolt ​​hatását elhízott gyermekeknél nem írták le. Érdekes, hogy a mikrorészecskék, beleértve az EMP-t, előnyösnek vagy károsnak is tekinthetők (73), ezért érdekes információk lennének az elhízott gyermekek EMP-jéről.

Jövőbeli kihívások és perspektívák

következtetések

Az elmúlt években a figyelem átkerült a gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó endothel diszfunkció mechanizmusaira egy kezdeti időszak után, amikor minden szem elhízott felnőttekre irányult. A gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó endotheliális diszfunkció sejtalapú és biokémiai meghatározóit jelenleg vizsgálják. Az elhízott gyermekek a kiterjedt endothel aktiváció, a diszfunkció és a károsodás mellett csökkent képességgel rendelkeznek az endogén érrendszer helyreállítására. A kisebb rezisztenciájú edényekben az endoteliális diszfunkció szintén nehezebb legyőzni, mint a nagy erek endotheliális diszfunkciója. Nyilvánvaló, hogy sokkal több kutatásra van szükség a gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó mikro- és makrovaszkuláris endotheli diszfunkció minden szempontból történő teljes megértéséhez. Elismerjük, hogy ehhez jelentős beruházásokra van szükség, de az elhízott, nem optimálisan kezelt és elhízott felnőtteket a társbetegségek kialakulásával elérő elhízott gyermekek társadalmi-gazdasági terhe még nagyobb. Ezeket a költségeket jelenleg 19 000 dollárra becsülik fejenként (94). Végül a tanulmányokat nemcsak tudományos okokból kell megkezdeni, hanem ami még fontosabb, hogy megvédjük társadalmunk elhízott gyermekeinek szív- és érrendszeri jövőjét.

Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról

A kézirat elkészítéséhez nem nyújtottak pénzügyi támogatást.

közzététel

A szerzőknek nincs semmilyen pénzügyi kapcsolata a cikk közzététele szempontjából.