elemeket

Elhízott, hasnyálmirigyrákban szenvedő embereknél a zsírsejtek és a daganatot körülvevő gyulladásos mikrokörnyezet számos interakciója a kemoterápia átlag alatti prognózisához és eredményéhez vezet.

Az elhízás növekvő előfordulása még nagyobb hatással lesz az egészségügyi rendszerre, mint azt eredetileg gondolták, mivel az elhízás a rák kialakulásának fő kockázati tényezője 1. Az elhízott egyéneknél szignifikánsan megnő a hasnyálmirigy-daganat típusának, a hasnyálmirigy-ductalis adenocarcinomának nevezett típusa, amely a negyedik leggyakoribb oka a rákkal kapcsolatos halálozásnak A gyulladásos mikrokörnyezet a rák jellemzője, de keveset tudunk arról, hogy a környező kötőszövet (stroma) változásai hogyan járulnak hozzá a tumor iniciációjához és az elhízás előrehaladásához. Írás: Cancer Discovery, Incio és mtsai. 2 bemutatja annak vizsgálatát, hogy a rákos sejteket körülvevő mikrokörnyezet zsírsejtjei hogyan járulnak hozzá a tumor iniciációjához és progressziójához egerekben és emberekben egyaránt.

A hasnyálmirigy daganatképződése jelentős szöveti torzulással jár, ami az emésztési enzimet tartalmazó acinar sejtek megszakadásának, az immunsejtek szöveti beszivárgásának, erős fibrotikus válasznak (más néven fibrózisnak, kötőszövet feleslegnek vagy a tumor körüli kollagénfehérjének) és a szokásosnál magasabb extracelluláris mátrix anyag. Az elhízott egyének rákja általában a zsírsejtek (adipociták) megnövekedett mennyiségével társul, összehasonlítva a nem elhízott betegek tumorjaival; ezen zsírsejtek funkciója hasnyálmirigyrákban azonban nem volt világos.

Incio és munkatársai azt mutatják, hogy egerekben az adipociták, az immunsejtekkel és a hasnyálmirigy stellátumsejtjeivel együtt az IL-1β fehérjén és az AT1 angiotenzin receptoron keresztül jelzik az immunsejtek, az úgynevezett neutrofilek migrációjának szabályozását a tumor mikrokörnyezetébe. Növeli a gyulladásos és fibrotikus választ a hasnyálmirigyrák mikrokörnyezetében oly módon, hogy a kemoterápiára rosszul reagál és rossz a prognózis.

Elhízott egereknél kiderült, hogy a tumor mikrokörnyezet tartalmaz adipocitákat, amelyek mind méretükben, mind számukban növekednek, részben a szomszédos fehér zsírszövetbe behatoló daganatok miatt. A kutatók bőséges fibrotikus választ figyeltek meg a daganatos területeken, amelyek adipocitákban vagy zsírszövet közelében gazdagodtak. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a hasnyálmirigyrákban szenvedő, elhízott egyéneknél a fibrózis a zsírszövet ismertetőjegye, és hogy az extracelluláris mátrixfehérje kollagén felhalmozódása, amely a fibrotikus válasz része, az adipociták közelében kiemelkedő jellemző az elhízás szempontjából. Incio és munkatársai azt is megállapították, hogy az adipocita behatolása a tumor mikrokörnyezetébe korrelál a rosszabb prognózissal és a betegek kezelésének kimenetelével.

A szerzők feltételezték, hogy hasnyálmirigyrákban szenvedő embereknél az elhízással járó adipocita-felhalmozódás növeli a fibrózist, elősegíti a tumor előrehaladását, és gátolja a kemoterápiás gyógyszerek bejuttatását és hatékonyságát. Amikor megvizsgálták az perfúziós erek százalékos arányát az egérdaganat adott területén, azt találták, hogy az elhízott állatoknál jelentősen csökkent. Annak megállapítására, hogy az ereken keresztüli perfúzió felelős-e a kemoterápiás szerek nem hatékony bejuttatásáért, a szerzők megmérték az 5-fluorouracil kemoterápiás gyógyszer abszorpcióját egerekben. Az elhízás jelentősen csökkentette a gyógyszer felszívódását az elhízott kontroll állatok beviteléhez képest, ezáltal csökkentve a kemoterápia hatékonyságát (1. ábra).

daganatok

A daganatokat olyan erekkel mossák, amelyek lehetővé teszik a kemoterápiás gyógyszerek bejutását. Incio és mtsai. A 2. ábra azt mutatja, hogy az elhízás összefüggésében a hasnyálmirigy-daganatokhoz való hozzáférést a tumor erek gyenge perfúziója korlátozza, ami a daganatsejtek kemoterápiás gyógyszerekre adott csökkent reakciójához vezet. Elhízás esetén nő a hasnyálmirigy csillagsejtjei, az immunsejtek, például a neutrofilek és az IL-1β jelátviteli molekulák, valamint a nagyobb zsírsejtek (adipociták). Az elhízásban megfigyelt sűrűbb sejtes mikrokörnyezet fokozott mechanikai feszültséget okoz a szövetben, és korlátozhatja az erek perfúzióját. Ez a mechanikai stressz az adipociták, a neutrofilek, a hasnyálmirigy-sztellát sejtek és a szöveti mikrokörnyezet egyéb komponensei közötti jelátvitelnek köszönhető. Ez az áthallás a gyulladásos sejtek, például a neutrofilek számának növekedéséhez és a tumor közelében lévő rostos kötőszövet feleslegéhez vezet.

Teljes méretű kép

Úgy gondolják, hogy a krónikus fibrózis kritikus szerepet játszik a tumor növekedésének fokozásában és a gyógyszer bejuttatásának csökkentésében. Korábbi vizsgálatokban azonban a krónikus fibrózis gátlása akár a gátló vegyületek 3, akár a 3, 4 genetikai mutációk révén fokozott immunszuppressziót, felgyorsult daganatnövekedést és csökkent túlélést eredményezett, jelezve, hogy a daganatfa korlátozhatja a daganat növekedését.

Ezzel szemben Incio és mtsai. azt mutatják, hogy a fő pro-fibrotikus AT1 jelátviteli út gátlása egerekben gátolta a tumor progresszióját. A szerzők azt javasolják, hogy a daganattal társult neutrofil szövetekbe történő migráció és az IL-1β termelés legyen a fő mozgatóerő a daganat növekedésének szabályozásában ebben az összefüggésben, bár az érrendszeri perfúzió változásai a csökkent vérnyomás miatt szintén kisebb szerepet játszanak. Amikor a szerzők antitest-terápia segítségével kimerítették a neutrofil sejteket vagy blokkolták az IL-1β aktivitást, megváltozott az immunszuppresszív mikrokörnyezet és csökkent a hasnyálmirigyrák progressziója. Az AT1 szignalizáció kísérleti célzása egerekben befolyásolhatja az AT1 szignalizációtól lefelé eső egyéb folyamatokat is - például a hámsejtek átmenetét a mesenchymális sejtekbe vagy az adipocita differenciálódást - és lehetséges, hogy ezek a folyamatok felelősek az elhízás előfordulásának csökkentéséért. tumor progressziója.

Bár a szerzők összefüggésben vannak a fibrotikus reakcióval a daganat méretével, nehéz megítélni, hogy a fibrotikus válasz vagy a daganat növekedése áll-e az első helyen, mivel a daganat csökkenő progressziója végül az immunsejtek csökkent beszivárgásához vezet a tumor mikrokörnyezetéhez és a fibrózis csökkenéséhez. Mindenesetre ennek a tanulmánynak az eredményei és 3, 4 további megerősítik a hasnyálmirigyrák megindításakor és előrehaladásában a fibrózis funkcionális előnyeinek további értékelésének szükségességét, különösen az elhízás esetén.

A mechanikai erők által kiváltott sejtszintű változások egyre szélesebb körben elismert tényezőként szerepelnek a különféle betegségekben 5. A sejteken lévő belső és külső erők egyensúlyában lévő homeosztázis (a stressz homeosztázisként ismert fizikai stressz állapota) szabályozhatja az apoptotikus sejtpusztulást, a sejtek szaporodását, az adhéziót és a migrációt, és deregulációja fokozhatja a rák iránti fogékonyságot. Ezenkívül a daganat mikrokörnyezetének szilárd szöveti komponensei által kifejtett nyomásból származó fizikai ingerek összenyomhatják az ereket, gyenge tumor perfúziót okozva. .

Incio és munkatársai kimutatták, hogy az AT1 blokkoló lozartán kezelése csökkentheti a sejtek mechanikai stresszét és csökkentheti a hasnyálmirigyrákos egerek daganatnövekedését. További kutatásokra van szükség annak a transzkripciós kapcsolónak a megvizsgálására, amely elhízás esetén a tumor mikrokörnyezetének sűrű sejtkörnyezetében indukál feszültség homeosztázist. A hasnyálmirigyrák sejtjeire ható mechanikai erők gátlása további útmutatást adhat a jövőbeli klinikai kezeléshez. A tumor extracelluláris mátrix normalizálása a mátrix merevségének csökkentésével hatékonyabb és biztonságosabb lehet, mint a stroma komponensek közvetlen eltávolításának kísérlete.

Egy másik kulcskérdés a zsírsejtek és az őssejt-szabályozás kapcsolata. A felnőtt fehér zsírsejtek - az energia-anyagcserét szabályozó zsírraktárak - a jelző fehérjék szekrécióján keresztül reagálnak a táplálkozási és hormonális ingerekre. A vizsgálatok rámutattak a fehér zsírzsírra, amelynek szerepe van a szövetek regenerációjában és az őssejtek szabályozásában, az adipociták a rák előrehaladásának számos aspektusában 7. A mezenhimális őssejtek és a stromális őssejtek jelentősen hozzájárulnak az adipocita képződéshez. A mechanikus stressz váltja ki egyes őssejtpopulációk terjeszkedését is 8 .

Érdekes lenne meghatározni a hasnyálmirigy adipocitáinak eredetét, sorsát és fenotípusát (hogy a sejtek fehér vagy barna zsírt képeznek-e, valamint az általuk kiválasztott komponens típusát). További lehetséges kutatási témák közé tartozik az adipocita eredetű jelek előnyeinek tanulmányozása, amelyek megszerzik és esetleg polarizálják az immunsejtek differenciálódását; az adipocita inváziós funkció a tumor kialakulása során; és az energia-anyagcsere kudarcának szerepe az elhízásban.

Incio és munkatársai munkája hiteles sejtes és molekuláris magyarázatot ad az adipociták fokozott kölcsönhatására a gyulladáscsökkentő és pro-fibrotikus tumor mikrokörnyezet sejtjeivel, ami felgyorsítja a betegség előrehaladását és bonyolítja a terápiát. Megvalósítható-e a tumorral társult neutrofilek, hasnyálmirigy-sztellátus sejtek vagy adipociták szisztémás célzása anélkül, hogy a gazdaszervezet funkcióinak járulékos károsodását okoznák? Az ilyen károk nagy kihívást jelenthetnek a jelenlegi eredmények klinikára történő sikeres közvetlen lefordítása szempontjából. Csak az idő fogja megmondani, hogy az IL-1β vagy a neutrofilek célzása adhat-e lehetőséget a sikeres terápiás beavatkozásra. A legjobb megelőző megközelítés természetesen az egészséges táplálkozás és a testmozgás.

Megjegyzések

Az összes hír és nézet megtekintése

Kapcsolódó linkek

Kapcsolódó linkek a természetkutatásban

  • Őssejtek: az étkezési zsír elősegíti a bél rendellenességét

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.