Videó: Oxidált koleszterin az Alzheimer-kór okaként (2021. február)
elemeket
- Sejtbiológia
- betegségek
- anyagcsere
A két anyagcsere-központot összekötő enzimről kiderült, hogy a túlsúlyos egérzsírsejtekben szabályozott. Az ezt az enzimet kódoló gén gátlása megvédi az egereket az elhízás okozta étrendtől. Lásd a levelet s.258
Az elmúlt évtizedekben a megnövekedett élelmiszer-hozzáférés drámai módon megváltoztatta sok ember étrendjét. Az állatokat évente több milliárd gabonával etetik, vagy élelmiszer-adalékanyagokká alakítják. A kapott hús, zsír és feldolgozott szénhidrátok emberi fogyasztása az energiafelhasználás csökkenésével párosulva túlzott táplálékot okozott, ami világszerte fokozott zsírbetegséghez és a későbbi betegségek előfordulásához vezetett. E szám 258. oldalán Kraus és mtsai. Az 1. azonosítja az Nnmt-t, amely a nikotinamid-N-metil-transzferáz (NNMT) enzimet kódolja, mint olyan gént, amelynek aktivitását táplálkozási túlterhelés növeli, és megállapítja, hogy az Nnmt szükséges a zsír felhalmozódásához. .
A zsír tárolása elengedhetetlen az állatok fejlődéséhez és túléléséhez, különösen a csökkent makrotápanyagok (fehérjék, zsírok és szénhidrátok) idején, ami szinte biztosan 500 millió éves állatfejlődéshez vezetett 2. Az inzulinrendszer lehetővé teszi az állatok számára, hogy a felesleges szénhidrátot zsírgá alakítsák át - a test energiában leggazdagabb testévé -, részben utasítva a zsírszöveteket, hogy vegyenek glükózt a vérből.
A magas zsírtartalmú étrenden való hízás képessége olyan tulajdonság, amely növeli az állatok túlélését az evolúció során. Csak a krónikus túlzott táplálkozás esetén hajlamosítunk a betegségre, mint az éhínséggel szembeni ellenálló képességre, hogy a cukrot zsírrá alakítjuk és a felesleges zsírt raktározzuk.
Amikor az inzulinérzékeny fehérje glükóz transzportert, a GLUT4 kódoló gént eltávolítják az egér zsírsejtjeiből, az állat több szövetben inzulinrezisztenciát alakít ki, és nem tudja hatékonyan megtisztítani a vércukorszintet 3. Mivel az inzulin stimulálja a GLUT4 aktivitását, és az inzulinérzékenységhez is szükséges, a GLUT4 inzulin áramkörének megváltoztatása jelentős hatással van az anyagcserére és cukorbetegséghez vezethet. Ennek a vámtarifaszámnak az alkotóelemei tehát a kábítószerek célanyagaként jelenhetnek meg a túlzott táplálkozás emberi egészségre gyakorolt hatásainak enyhítése érdekében.
Azok az egerek, amelyek nem tartalmaznak vagy túlzottan expresszálnak GLUT4-et zsírban, modellként szolgálnak a cukorbetegségre érzékeny vagy rezisztens emberek számára 4. A cukorbetegség kialakulásában szerepet játszó molekulák azonosításához Kraus és munkatársai ezeket az állatokat olyan gének megtalálásához használták, amelyek nagyon expresszálódnak, amikor a GLUT4 törlődik, és amelyek elnyomódnak, amikor a GLUT4 túlzottan expresszálódik. Az Nnmt volt a legfordítottabban összefüggő gén. Valójában kimutatták, hogy az Nnmt túlexpresszió korrelál a cukorbetegségre hajlamos emberi csoport testtömeg-indexével.
Bár nem lenne meglepő, ha az Nnmt expressziója krónikus túl táplálkozás és nem súlygyarapodás miatt következne be, Kraus et al. megállapította, hogy a zsírszövetben az Nnmt expresszió nemcsak a 20 egér törzs zsírtartalmával, hanem az étrend által kiváltott elhízás iránti érzékenységgel is összefüggésben van 25 törzsben. Ez minősítette az Nnmt-t jelöltnek a súlygyarapodás közvetítésére.
Kraus és munkatársai kifejlesztettek egy olyan gyógyszert, amely gátolja az Nnmt expresszióját egér törzsben, amely hajlamos a súlygyarapodásra magas zsírtartalmú étrend mellett. Ez a gyógyszer csökkentette az Nnmt expresszióját a zsírban és a májban, de máshol nem. Figyelemre méltó módon a szerzők azt találták, hogy a kezelt egerek rezisztenssé váltak az étrend okozta elhízással szemben. Fontos azonban megjegyezni, hogy az egerek anyagcseréje sokkal gyorsabb, mint az embereké, és hogy a vizsgálat preventív jellegű volt: a kezelés lehetővé tette a szegény egerek számára, hogy ellenálljanak a súlygyarapodásnak és fenntartsák az inzulinérzékenységet magas zsírtartalmú étrenden, de az elhízott egereket nem kezelték zsírégetés.
Mit csinál az NNMT, és hogyan gátolja a zsírok zsírokba való beépülését a zsírszövetbe? Kraus és mtsai. Megállapították, hogy a magas zsírtartalmú étrendben gyógyszerekkel kezelt egerek nem ettek kevesebbet, többet mozogtak, több hőt termeltek vagy több zsírt választottak ki, mint a kontroll állatok. Ehelyett az állatok oxigénfogyasztása növekedett, ami a zsír oxidációjának fokozott szintjét jelzi (ez a folyamat során a zsír energiává alakul át), és fokozott aktivitást mutatnak azok az utak, amelyek rontják a zsírsejtek zsírraktározási képességét.
Az NNMT részt vesz a kofaktor nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) szabályozásában. Ez a molekula szükséges a makrotápanyagokat energiává alakító reakciókban, és amely számos szabályozási feladatot ellátó enzimek fogyasztott szubsztrátjaként is működik 6. A NAD fogyasztása a nikotinamidot, a NAD prekurzorát eredményezi; Ez megköveteli, hogy a nikotinamid újraszintetizálja a NAD-t - ezt a folyamatot mentésnek hívják. Az NNMT a metilcsoportot a nikotinamidhoz köti, megakadályozva ezzel a mentést 7. A metilcsoport egy második kofaktortól, az S-adenozin-metionintól (SAM) származik, amely szintén részt vesz a különféle génszabályozó és metabolikus folyamatokban 8. A kutatók azt találták, hogy az Nnmt expressziója csökkenti a zsír NAD és SAM szintjét, ami arra utal, hogy az egyik vagy mindkét kofaktortól függő csomópontot funkcionálisan modulálja az NNMT az adipocitákban (1. ábra).
Kraus és mtsai. Az 1. ábra azt mutatja, hogy a nikotinamid-N-metil-transzferáz (NNMT) enzim a zsírszint növekedésével szabályozva van, és gátlása megakadályozza az étrend okozta elhízást egerekben. Ezeket a hatásokat két kofaktor-molekula közvetíti: a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) és az S-adenozin-metionin (SAM). A NAD enzimek általi fogyasztása nikotinamidot (Nam) termel, amelyet szintetizálni lehet NAD-vé (megmentés). Az NNMT azonban hozzáad egy metilcsoportot a SAM-tól a nikotinamidhoz (ami me-Nam-ot képez), ami megakadályozza a NAD mentését. Az NNMT gátlása ezért növeli a NAD és SAM szintet, ami a maggének fokozottabb expressziójához és a SAM-függő poliamin katabolikus ciklus (PCC) citoplazmatikus aktivitásához vezet. A PCC aktiválásához NAD-függő zsírsav-oxidációra és az azt követő acetil-CoA (Ac-CoA) és ATP molekulák előállítására van szükség a mitokondriális sejtrészben. A zsír felhalmozódása által engedélyezett pályák piros színnel jelennek meg. Az NNMT gátlás által aktiváltakat zöld színnel jelöltük.
Teljes méretű kép
Noha a metilezett nikotinamid erősen elhízott és korrelál az Nnmt expresszióval, úgy tűnik, hogy nem elősegíti a súlygyarapodást. Valójában Kraus és munkatársai azt találták, hogy nagy dózisban a metilezett nikotinamid gátolja az NNMT-t, hasonló aktivitással, mint az Nnmt-célzott gyógyszerük. A kutatók kimutatták, hogy az anyagcserében bekövetkező változások a gyógyszerrel kezelt egerekben az NNMT gátlásának eredményeként következtek be a fokozott génexpresszió, valamint a NAD és SAM-függő enzimaktivitás révén. Az NNMT gátlása ugyanis tovább megtakarítja a nikotinamidot a NAD-ban, és a SAM szint megmarad. Mindkét kofaktor szabályozza a hisztonok, a sejt fehérjéinek állapotát, amelyek felelősek a kromoszóma csomagolódásáért és a génexpresszió beállításáért, amelyek felelősek lehetnek a génexpresszió változásáért, amelyet a szerzők a gyógyszerrel kezelt egereknél megfigyeltek.
Az NNMT által gátolt egerekben több zsír oxidálódik és kevésbé tárolódik. A NAD-nak két lehetséges szerepe van ebben a folyamatban. Először is, a zsírsavak oxidációjához (amely az energiát termelő organellában, a mitokondriumban fordul elő) NAD szükséges. A zsírszövetben a gyenge NAD mentés közvetlenül lelassíthatja ezt a folyamatot, több zsír szabadul fel tárolás céljából. Másodszor, a zsírsavak oxidációja egy köztes molekula, az acetil-CoA révén megy végbe, és a táplálkozási túlterhelés körülményei ennek a köztiterméknek a felhalmozódásához vezetnek. Ez a mitokondriális enzimek gátlásához vezet, mivel az acetilcsoportok az acetil-CoA-ból az enzimekbe kerülnek. Bár ezek a módosítások a mitokondriumok stagnálását okozzák, kimutatták 2, hogy a túlzott táplálkozás epizódjaiban a súlygyarapodás maximalizálására való képességet minden állat fejlődéséhez megválasztották. Mivel a mitokondriális acetilcsoportok eltávolítása a NAD-tól függ, az NNMT gátlása a dezacetilezés növelésével reaktiválhatja a mitokondriális enzimaktivitásokat, ezáltal javítva az oxigénfogyasztást.
Noha az NNMT gátlásának a NAD-függő mitokondriumokra gyakorolt hatása nagyrészt ismeretlen, Kraus és mtsai. kimutatta, hogy a citoplazmában a SAM-függő poliamin katabolikus ciklust felgyorsítja az NNMT gátlása. Ez a ciklus szabályozza az oxigénfogyasztást, mert acetil-CoA-t és nukleotid ATP-t fogyaszt, amihez a mitchondriákra van szükség az üzemanyagok oxidálásához, hogy több ilyen molekulából álljon elő 9, 10. A ciklus aktivátorjelöltjét valószínűleg nem azonosították hagyományos módszerekkel. Úgy tűnik, hogy az NNMT gátlása megtette a trükköt.
A NAD és SAM-függő folyamatok hozzájárulása az adipocita anyagcseréhez további kvantitatív vizsgálatot igényel. Kétségtelen azonban, hogy az NNMT enzimet, amely nemcsak az elhízás miatt van szabályozva, hanem a súlygyarapodáshoz is szükséges, testsúlycsökkentő célként tesztelik.
Hozzászólások
Megjegyzés benyújtásával elfogadja az Általános Szerződési Feltételeinket és a közösségi irányelveket. Ha bármi sértőnek vagy összeegyeztethetetlennek tűnik a feltételeinkkel vagy irányelveinkkel, jelölje meg nem megfelelőként.