absztrakt

A pikkelysmr epidemiolgija: rszlet

A Psoriasis vulgaris egy gyakori gyulladásos és hiperproliferatív bőrbetegség, amely több mint 4 millió amerikait (kb. 2%) érint, becsült költsége évi 1,6-3,2 milliárd dollár. A pikkelysömör bőr megnyilvánulásai kellemetlenek és nyilvánvalóak, ami nagyon negatívan befolyásolja az életminőséget. Az Egyesült Államokban évente diagnosztizált 150 000 új eset nagy része 30 évesnél fiatalabb személyeknél fordul elő, és közülük 10 000 10 év alatti személynél fordul elő. Ezen túlmenően a pikkelysömörben szenvedő betegek legfeljebb 40% -a okoz psoriaticus ízületi gyulladást (PsA), és 5% -uk súlyos és deformáló ízületi gyulladással rendelkezik. 4

A pikkelysömör klinikai és genetikai epidemiológiáját alaposan áttekintették 5, 6, 7, 8, és itt röviden tárgyaljuk. A pikkelysömör két formáját javasolták, amelyek a megjelenés korában különböznek, a korai kezdet (~ 40 év) nagyobb valószínűséggel családi, súlyos és a HLA-Cw6-hoz társul. A betegség kialakulásának csúcskora a húszas évek eleje. Az ikertanulmányok, a törzskönyvi vizsgálatok és a megismétlődés kockázatelemzése alátámasztják az öröklődés multifaktoriális modelljét, amelynek fő érzékenységi helye (hajlam a pikkelysömörre 1 vagy a PSORS1-re) a fő hisztokompatibilitási komplexumban (MHC) található, és más, a genomban elhelyezkedő lokuszokban. Nyilvánvalóan szerepet játszanak olyan környezeti tényezők, mint a trauma, a stressz és a fertőzések, például a streptococcus pharyngitis (lásd az 5. áttekintést). A PsA-t még erősebben befolyásolják a gének, mint a psoriasis vulgaris. 10, 11

A pikkelysömör klinikai változatai közé tartozik a krónikus lepedék pikkelysömör, a kutyák kutyája, lokalizált pustuláris pikkelysömör, inverz pikkelysömör, sebopszoriázis és generalizált pustuláris pikkelysömör, valamint palmoplantáris pustulosis. A krónikus plakkos betegség messze a leggyakoribb forma. A pikkelysömör klinikai megnyilvánulása idővel bármely személynél megváltozhat. A pikkelysömörben szenvedő betegek körülbelül 50% -ánál a körmök változását (foltosodás, onychodystrophia és/vagy olajfolt) figyelték meg. A gutaticus pikkelysömörre jellemző, hogy több száz kis papula hirtelen megjelenik, az esetek körülbelül felében spontán megszűnik, a másik fele pedig krónikus plakkos pikkelysömörré válik. A pikkelysömör és a HLA-Cw6 összefüggése még erősebb, mint a krónikus plakkos pikkelysömörben. A generalizált pustuláris pikkelysömör ugyanolyan HLA (humán leukocita antigén) asszociációkat mutat, mint plakk típusú pikkelysömör. Ezzel szemben a palmoplantar pustulosis nem társul a HLA-Cw614-hez, és ritkán társul tipikus pikkelysömör plakkokkal. Ezért különálló egységnek tűnik. A PsA általában 35–45 éves kort jelent, általában, de nem mindig, a bőrbetegség megjelenése után. A betegek több mint 80% -ában a betegség oligoartikuláris és aszimmetrikus.

Th1 - Th17 tengely: új nézetek a pikkelysömör patogeneziséről

antiszociális

Interakció az interferon-y (IFN-y) -termelő Th1 sejtek és az interleukin (IL) -17-termelő T-sejtek között pszoriázisos elváltozásokban. A Th1 sejtek által termelt IFN-y stimulálja a mieloid antigént bemutató sejteket (APC) és/vagy makrofágokat az IL-23 termelésére, amely az IL-1-vel együtt stimulálja az IL-17-et és/vagy IL-22-et expresszáló T-sejtek túlélését és terjeszkedését, Az epidermiszben ezeket a citokineket expresszáló CD8 + T-sejtek fokozott epidermális hiperpláziával és veleszületett immunpeptidek, például humán β-defenzin 2 (HBD-2) termelésével társulnak. Feladó, engedélytől 24-ig.

Teljes méretű kép

Genomic psoriasis scanning Association

A HapMap (26) megjelenésével immár sűrű térkép áll rendelkezésünkre, amelyből az egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) milliói választhatók, és a masszív permeabilitású genotipizálási technológiák lehetővé teszik 100 000-1 000 000 SNP gazdaságos jellemzését ezer embernél. Ennek a fejlõdésnek a megelõzésére 2003-ban átirányítottuk kísérleti megközelítésünket az összekapcsolódástól az asszociációhoz, és úgy döntöttünk, hogy családok helyett nagyszámú esetet és kontrollt gyűjtünk. 2006-ban multicentrikus együttműködést alakítottunk ki dr. Anne Bowcock a St. Louis-i Washington Egyetemen és dr. Gerald Krueger, az Utah-i Egyetem vgzett vizsglatot a pikkelysmr genomi egyesletrl (GWAS). CASP). Finanszírozásunkat a Genetikai Társulási Információs Hálózat (GAIN), egy köz-magán társulás hozta létre, amely megkönnyítette a GWAS bevezetését és eredményeinek gyors terjesztését. Öt másik, a vulgaris pikkelysömör és a PsA iránt érdeklődő munkatárs csoportjával közösen végeztünk egy erős replikációs vizsgálatot a GAIN eredmények alapján. A tanulmány eredményeit nemrégiben tették közzé 28, és itt röviden összefoglalják őket.

Felső panel: Collaborative Association A pikkelysömör genomra kiterjedő vizsgálatának (CASP GWAS) eredményei ábrázolva vannak a kromoszóma helyzetével szemben. Azokat a helyeket, amelyeket megfigyeltek és amelyek meggyőző bizonyítékot mutattak az asszociációra egy replikációs vizsgálatban, zöld színnel jelölték. Alsó panel: kvantilis-kvantilis grafikonok. A piros háromszögek az egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) képviselik; a narancssárga szimbólumok az összes fő SNP SNB kizárása után jelzik az eredményeket, ami azt jelenti, hogy a kék szimbólumok az eredményeket reprezentálják, miután kizárták az összes SNP-t a replikált lókuszokban, és a szürke terület a nulla P eloszlású megbízhatósági régió 90% -ának felel meg. rövidítve: −log 10 (P - érték) = 20, a HLA-C közelében lévő markerek meghaladják ezt a küszöbértéket. .28-tól adaptálva engedéllyel. A kép színes reprodukciója a kézirat html teljes verziójában érhető el.

Teljes méretű kép

HLA-CW6

A HLA-C szerepet játszik a gyilkos immunglobulin-szerű receptorokhoz (KIR) való kötődésben is a természetes gyilkos (NK) sejtekben, és a KIR-gének korábban társultak a PsA-hoz. A 44, 45 NK sejtek az IFN fő termelői, és hídként szolgálnak a veleszületett és a megszerzett immunitás között. A KIR molekulák vagy gátolhatják, vagy stimulálhatják az NK sejteket, és a dimorf allotípussal (Asn80/Lys80) kölcsönhatásban lévő gátló KIR gének vannak jelen a HLA-C molekulákon. 46 A HLA-Cw6 egyike a 80-as helyzetben Lys-t hordozó számos „2-es csoport” allélnak, ezért várható, hogy az összes „2-es csoport” allél kombinációja erősebb asszociációs jelet ad, mint a HLA-Cw6, de ez nem eset (publikálatlan adataink). Jelenleg tehát a HLA-Cw6 szerepe az NK-sejtek aktivitásának mediátoraként a pikkelysömörben genetikailag megmarad mind a KIR-ek, mind a HLA-C tipizálásával egy nagy adathalmazban.

IL-23 jelzés

Három SNP erős bizonyítékot mutatott az IL12B (az IL-23 és IL-12 p40 alegységét kódoló) asszociációs térkép, az IL23A (az IL-23 p19 alegységét kódoló) és az IL23R (az IL-23 receptor alegységet kódoló) közelében (lásd: Nair és mtsai., 28). Vizsgálatunk először tartalmazott genetikai variánsokat az IL23A lókuszban a pikkelysömörben, és alkalmazható az emberek bármely autoimmun rendellenességére. Érdekes, hogy a GWAS-jaink nem azonosítottak összefüggéseket sem az IL-12-specifikus génekkel, sem az IL12B-vel vagy az IL12RB2-vel, és a pikkelysömör elváltozásai szignifikánsan túlexpresszálták az IL-12/23 p40 és az IL-23 p19-et, de az IL-12 p35-et sem. Az IL-23 jelátvitel elősegíti a sejtek immunválaszát azáltal, hogy elősegíti az IL-17-expresszáló T-sejtek nemrégiben azonosított részhalmazának túlélését és terjeszkedését, amelyek megvédik a hámot a mikrobiális kórokozóktól. A nem szabályozott IL-23 jelátvitel nem megfelelő, krónikus immunválaszhoz vezethet, amely a hámsejteket célozza meg, ami segíthet megmagyarázni a pikkelysömörben megfigyelt viszonylag specifikus bőrgyulladást. Az IL23R gén ugyanazon genetikai variációinak egyike, amely növeli a pikkelysömör kockázatát, magában hordozza a Crohn-betegség kockázatát is, 49 olyan betegség, amelyről régóta ismert, hogy klinikailag összefügg a pikkelysömörrel. Lehetséges, hogy ez a klinikai összefüggés tükrözi a bőr és a belek hámbélései közötti hasonlóságokat.

NF-kB jelzés

A TNFAIP3 és TNIP1 géntermékek (A20, illetve ABIN1/Naf1α) fizikailag kölcsönhatásba lépnek egymással, hogy befolyásolják az IKKγ (IκB kináz-γ)/NEMO (NF-κB esszenciális modulátor) ubiquitin által közvetített pusztulását. NX-κB jelzés. Az 51 A20 szabályozza a tumor nekrózis faktor (TNF) jelátviteli út számos más komponensének lebomlását is. A TNF-α blokád enyhíti a tüneteket az IL-23 által indukált pikkelysömör (52) egérmodelljében, és az egér 10. kromoszóma Tnfaip3-t tartalmazó régiója elősegíti a TNF-a-függő pikkelysömör egy másik egérmodellben. Az egérgenom ezen régiója összefüggésbe hozható az ateroszklerózissal, a pikkelysömör fő komorbiditásával is. 55

A TNFAIP3 közelében gyakori polimorfizmusok a közelmúltban összefüggésbe hozhatók a szisztémás lupus erythematosus 56, 57 és a reumás ízületi gyulladással. 58, 59 Figyelemre méltó, hogy a reumás ízületi gyulladásban és a szisztémás lupus erythematosusban szerepet játszó polimorfizmusok nem mutatnak összefüggést a mintánkban szereplő pikkelysömörrel (mindegyik P> 0,30), és nincsenek az LD-ben (mindegyik r 2 61 IL13 és IL4 gén 12,5 kb távolságra található egymástól humán 5q31.1 kromoszóma, amely csak az RAD50 gén telomerje, az LD blokkban található, és bár a legpozitívabb jelek az IL4 és az IL13 közelében vannak, a pozitív jelek is megtalálhatók az RAD50-ben. vagy emellett hatással lehet az IL4-re és az RAD 50-re. Érdekes, hogy a lokusz kontroll régió mind az IL13, mind az IL4 transzkripciót szabályozza a RAD50 génben.

Immungenetikai modell a pikkelysmr kialakulshoz

A streptococcus fertőzés következtében megnő és aktiválódik a streptococcus antigénre reagáló T-sejtek utánpótlása. A CD4 + és CD8 + T sejtek gyulladt endotheliumon keresztül jutnak be a dermisbe. Mind a CD4 +, mind a CD8 + sejtek egy részhalmaza expresszálja az IL-17-et és/vagy az IL-22-t az IL-23 és az IL-1 stimulálásához. Az IL-23 és/vagy receptorának genetikailag közvetített hiperfunkciója növelheti az IL-17-expresszáló T-sejtek termelését. Ezenkívül a Th1 torzítás kialakulását megkönnyítheti az IL4 és IL13 gének genetikailag közvetített hipofunkciója. Úgy gondolják, hogy ez az IFN-γ, a Th1-sejtek fő termékének túltermeléséhez vezet. Megmutattuk, hogy az IFN-γ jelentősen stimulálja az IL-23 termelését a mieloid antigént bemutató sejtek (APC) által, a 24 és az IL-23 pedig elősegíti az IL-17-et és/vagy az IL-22-et expresszáló T-sejtek fejlődését (1. ábra ).

A pikkelysömör genetikáját és immunológiáját integráló többlépcsős modell. A részletekért lásd a szöveget.

Teljes méretű kép

A jövő kilátásai

Összeférhetetlenség

A szerző nem jelent be pénzügyi összeférhetetlenséget.