elemeket
absztrakt
Az elhízás magában foglalja a transzkripciós programok változásait, amelyek a genetikai és környezeti jelektől függően változhatnak a kromatin módosításai révén. Mivel a kromatin módosítások különféle biokémiai, neurológiai és molekuláris jelátviteli utakat foglalnak magukban, amelyek az energia homeosztázissal társulnak, feltételezzük, hogy a kromatint módosító gének genetikai variációi hajlamosíthatják az elhízást. Itt értékeltük a 35 kromatinban található 179 variáns és a túlsúlyt/elhízást módosító gének közötti összefüggéseket 1283 serdülőben (830 normál testsúlyú és 453 túlsúlyos/elhízott). Ezt követte a kapcsolódó jelek (18 variáns 8 génben) replikációs elemzése 2247 serdülőben (1709 normál testsúlyú és 538 túlsúlyos/elhízott). Vizsgálatunk az rs6598860 (OR = 1, 27, P = 1, 58 × 10 –4) és az rs4589135 (OR = 1, 22, P = 3, 72 × 10 –4) variánsok szignifikáns összefüggését tárta fel az ARID1A-ban túlsúlyos/elhízás. Meghatároztuk az rs3804562 (β = 0, 11, P = 1, 35 × 10 –4) összefüggését a KAT2B génben a BMI-vel. Összefoglalva, tanulmányunk az ARID1A és a KAT2B gének potenciális szerepét javasolja a serdülők elhízásának kialakulásában, és további vizsgálatokhoz vezet.
Az elhízás gyermekkorban és serdülőkorban egész életen át tartó komplikációkhoz vezethet az egyén egészségi állapotában. Az elhízott és elhízott serdülők nagyobb valószínűséggel nehezítik a légzést, az alvást, a viselkedést és a mentális egészséget 1. A gyermekkori elhízás felnőttkorban is fennmaradhat, így az ilyen személyek kiszolgáltatottá válhatnak olyan betegségek számára, mint a rák, ízületi gyulladás, iszkémiás szívbetegségek és más krónikus anyagcsere-betegségek, például a 2-es típusú 2-es és 3-as típusú cukorbetegség. 2015-ben 42 millió túlsúlyos (5 év alatti) gyermek volt világszerte4. Azáltal, hogy hozzájárul a kapcsolódó szövődmények növekvő előfordulásához, a gyermekkori elhízás növeli a globális közegészségügyi rendszerek terheit 5. Ezért meg kell vizsgálni a vele kapcsolatos hajlamosító tényezőket.
Az elhízás összefüggésében számos olyan kromatint módosító fehérjét azonosítottak, amelyek szerepet játszanak a transzkripciós kötődés szabályozásában a környezetre adott válaszként 15, 16. Egy Egyesült Királyságban végzett tanulmány a túlnövekedési szindrómában szenvedő gyermekeknél mutatott mutációkat a DNMT3A-ban (kromatin-módosító gén) 17. Az új szereplők azonosítására szolgáló funkcionális tanulmányokat megzavarja az a tény, hogy az elhízás szisztémás állapot, amely számos szövetet érint. Különböző szereplőket lehet bevonni a különböző szövetekbe ugyanazon cél érdekében. Ez növeli az elhízásban részt vevő kromatin-módosítók azonosításának bonyolultságát. A jelölt génalapú társítás egyszerűbb megközelítéseket kínálhat az elhízásban részt vevő kromatint módosító gének azonosítására. Itt feltételeztük, hogy a kromatint módosító gének genetikai változatai fontos szerepet játszhatnak az elhízás kialakulásában. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez elvégeztük az első asszociációs vizsgálatot a jelölt gének alapján, amely kromatint módosító géneket vizsgált, hogy meghatározza a serdülők elhízással járó genetikai variánsait.
az eredmény
A vizsgálatban résztvevők antropometriai és klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Az 1. szakasz asszociációs elemzése 28 variáns asszociációját mutatta ki 13 túlsúlyos/elhízott génben P-4] és rs6598860 [P = 7, 8 × 10 -4] -ben. az ARID1A gén. A BMI-vel való asszociációs elemzés rs907092-t azonosított az IKZF3-ban (P = 3, 6 × 10 - 6) csúcsjelként az 1. szakaszban.
Asztal teljes méretben
Sikeresen genotipizáltunk 18 SNP-t a 2. és 13. SNP-ben QC-n keresztül (2. kiegészítő táblázat). Megismételtük az rs6598860 (p = 0,04) túlsúlyos/elhízási asszociációkat az ARID1A-ban és az rs17003998-at a SMARCE1-ben (P = 0,01) (2. táblázat). Az 1. és 2. szakasz összefoglaló eredményeinek ezt követő metaanalízise az ARS1A-ban (P = 1, 58 × 10 −4) és rs4589135 (P = 3, 72 × 10 −4) és az rs4589135 szignifikáns összefüggését mutatta ki a korrekció utáni túlsúllyal/elhízással. többszörös tesztelés (P = 6,33 × 10 - 4). A BMI-adatok metaanalízise az rs3804562 (P = 1, 35 × 10-4) szignifikáns összefüggését mutatta a KAT2B-ben az rs4589135-tel (P = 3, 57 × 10-5) és az rs6598860-mal (P = 1, 16 × 10 -). 5) az ARID1A-ban többszörös korrekció után (2. táblázat). Az azonosított variánsok más adipozitási mérésekhez is társultak (1. ábra, 3. kiegészítő táblázat). Az adipozitás arányának változatait az SNP-k által azonosított különböző genotípusok szerint a 3. ábra szemlélteti. 2. A vizsgálatnak több mint 80% -os ereje van egy variáns asszociációjának kimutatására 0, 30 megfigyelt allélfrekvenciával és 1, 20–1, 30 hatásmérettel (kiegészítő). 1. felállás.
Asztal teljes méretben
A fő SNP-k asszociációi az elhízás arányával. A túlsúlyos/elhízott SNP-k társulása az elhízás antropometriai mérésével (súly, BMI, WC, HC) a metaanalízis eredményeiben. A meta-analízis során a kapcsolódó SNP-k pontszámról kockázati allélre történő változását ábrázoltuk a megfelelő fenotípusokkal szemben.
Teljes méretű kép
A jelentős SNP-k genotípusának hatása a z adipozitási pontszámra. Az adipozitás mérésének variációja a kapcsolódó SNP-k különböző genotípusaival. Az átlagos z pontszámot az y tengelyen ábrázoltuk az x tengely különböző SNP genotípusaihoz képest az adipozitási mérésekhez kapcsolódó SNP-k esetében. Az elemzést az 1. és 2. lépésből származó minták összekeverése után kapott összes minta számával végeztük.
Teljes méretű kép
Az azonosított variánsok asszociációit kerestük az elhízással kapcsolatos fenotípusokkal az antropometriai tulajdonságok (GIANT) 18 konzorciumi adatainak genetikai kutatásában. Az elemzés azt mutatta, hogy az összes azonosított SNP vagy a BMI-hez, vagy más kapcsolódó tulajdonságokhoz kapcsolódik (3. táblázat), hasonló hatáserősséggel a P 19-nél az 1. és 2. fokozatban. Eredményeink azt mutatják, hogy az ARID1A-ban két SNP (rs6598860 és rs4589135) kapcsolódik a túlsúlyhoz. elhízás az indiai városi serdülőknél. Az 1. és 2. szakaszból származó kombinált mintákban enyhe LD-értéket (R2 = 0,57) figyeltünk meg az rs6598860 és az rs4589135 között. Az rs6598860 variáns (RegulomeDB 2b pontszám 2b) az ARID1A promóterben rejlik, és befolyásolhatja a transzkripciós gép egységek kötődési affinitását a promóter (RegulomeB). Az rs6598860 variáns a leptin szinttel és a születés hosszával is összefüggött a nominális szignifikancia szintjén (P 20. Az rs4589135 variáns a magas sűrűségű lipid (HDL) szinttel társult az európai és vegyes ősmintákban is a Global Lipids Genetics Consortium ( GLGC) a nominális értéken. Ez összefügg az európai populáció trigliceridszintjével is .
Bár egyetlen genetikai vizsgálat sem társítja az ARID1A-t felnőttek vagy gyermekek elhízásával, az ARID1A-hiányos egerek bevonásával végzett funkcionális vizsgálat az ismert gyulladásos citokin 23, az interleukin 6 (IL6) magasabb expresszióját mutatta. Az ARID1A egy transzkripciós faktor, amelynek kimerülése befolyásolja a koleszterinszintézist, valamint a petefészekrákos sejtvonalakban a glikogén anyagcserével kapcsolatos fehérjeszinteket24. Egy vázizom-vizsgálat pozitív korrelációt mutatott az ARID1A expresszió és a BMI között emberben 25. Ez a bizonyíték arra utal, hogy az ARID1A a citokinek (IL6), az adipokinek (leptinek) vagy a lipid által közvetített lipid útvonalakon keresztül befolyásolhatja az elhízást.
Megtaláltuk az rs3804562 kapcsolatát a KAT2B-ben is, amely a hiszton-acetil-transzferázt és a BMI-t kódolja. A KAT2B leütéses egerek csökkentették a testsúlyt és a hiperglikémiát a kontroll egerekhez képest 26. Szerepét a glükoneogenezis és az energia fenntartásának mechanizmusában egy korábbi tanulmány is javasolta 27 .
Összefoglalva, adataink azt mutatták, hogy az ARID1A és a KAT2B gyakori változatai fokozott túlsúlyra/elhízásra való hajlammal társulnak indiai városi serdülőknél. Vizsgálatunk során túlsúlyos, elhízott egyéneket alkalmaztunk esetek csoportjaként, az azonosított asszociációk hatásának nagyságát alábecsülhetjük, és elővigyázatossággal kell értelmezni elhízott személyeknél. Mivel a mostani tanulmány a kromatin-módosító útvonal fontos génjeinek vizsgálatára irányult, a vizsgálatban szereplő gének felsorolása nem feltétlenül tartalmazza az útban részt vevő összes gén teljes felsorolását. Ezeknek a géneknek az irodalomban végzett teljes vizsgálata segíthet a gyermekkori elhízáshoz kapcsolódó genetikai változatok azonosításában a kromatint módosító génekben. Bár az esetkontrollok kialakítása korlátozza az ok-okozati összefüggések azonosításának képességét, tanulmányunk a jövőbeni kutatás alapja annak megértésére, hogy az epigenetikus módosítók milyen mértékben járulnak hozzá a serdülők elhízáshoz való genetikai hajlamához. Ez elősegítené a molekuláris mechanizmusok megértését és a gyermekkori elhízás megelőzésének terápiás lehetőségeinek feltárását.
mód
A vizsgálat során felhasznált nyers genotípus adatok a kéziratba kerültek, mint S1 adatok kiegészítő halmaza.
köszönöm
Ezt a tanulmányt a CARDIOMED (BSC0122-15) támogatta, amelyet a Tudományos és Ipari Kutatási Tanács (CSIR), az indiai kormány és az indiai Jawaharlal Nehru Egyetem, az Jawaharlal Nehru Egyetem (UPOE II - 258) finanszírozott. A szerzők hálásak minden résztvevő egyénnek, szüleiknek és az iskola vezetőinek a támogatásért és együttműködésért a tanulmány megvalósításában.