elemeket
Ez a cikk frissült
absztrakt
Háttér:
Az aktivált 1-es típusú növekedési faktor receptorok (IGF-1R) internalizáción és nukleáris transzlokáción mennek keresztül, ami elősegíti a sejtek túlélését. Korábban beszámoltunk arról, hogy az IGF-1R gátlása késlelteti a DNS károsodásának helyreállítását, és érzékenyíti a prosztatarák sejtjeit ionizáló sugárzásra. Megvizsgáltuk ezen eredmények klinikai jelentőségét.
mód:
Kiértékeltük az IGF-1R és a klinikai eredmények közötti összefüggéseket immunhisztokémiai módszerrel 136 prosztata biopsziában, akiket prosztatarákra 55-70 Gy külső sugárterápiával kezeltek, összehasonlítva az eredményeket a műtéttel kezelt betegek nyilvánosan elérhető transzkripciós adataival.
az eredmények:
A sugárterápiát követően az általános kiújulásmentes túlélés rövidebb volt azoknál a betegeknél, akiknek a daganatai magas teljes, citoplazmatikus és internalizált (nukleáris/citoplazmatikus) IGF-1R-t tartalmaztak. Magas teljes IGF-1R, magas primer Gleason fokozattal, valamint metasztázis, citoplazmatikus és internalizált, biokémiai kiújulású IGF-1R kockázatával társítva, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a sugárterületen belül lokális recidívák jelzik a radiorezisztenciát. Többváltozós elemzés során a citoplazmatikus, az internalizált és az össz-IGF-1R függetlenül kapcsolódott a teljes megismétlődés kockázatához, a citoplazmatikus IGF-1R pedig a sugárterápia utáni biokémiai kiújulás független előrejelzője volt. Az inzulinszerű növekedési faktor receptor expressziója nem volt összefüggésben a biokémiai kiújulással a radikális prosztatektómia után.
következtetés:
Ezek az adatok a sugárterápia után megnövekedett relapszus-kockázatra utalnak azoknál a férfiaknál, akiknek prosztatarákja magas szintű teljes vagy citoplazmatikus IGF-1R-t tartalmaz.
A fő
Az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF-ek) a legtöbb sejt felszínén kötődnek az IGF 1-es típusú receptorokhoz (IGF-1R-ek), aktiválva a jelátviteli effektort, beleértve az AKT-t is, a normális embrionális és posztnatális fejlődés elősegítése érdekében (Baker és mtsai, 1993). Daganatokban az IGF-1R jelátvitel a sejtek proliferációját, invázióját és túlélését közvetíti az apoptózis elleni védelem révén (Chitnis et al, 2008). Az aktivált IGF-1R-ek internalizáción mennek keresztül, majd lebontják vagy visszavezetik a plazmamembránba (Goh és Sorkin, 2013). Mi és mások beszámoltunk arról, hogy néhány aktivált internalizált IGF-1R transzlokálódik az emberi tumorsejtek sejtmagjába, befolyásolva a génexpressziót (Aleksic et al., 2010; Sehat et al., 2010; Sarfstein és mtsai. 2012; Warsito és mtsai, 2012). .).
az eredmény
Az IGF 1-es típusú receptor káros hatásokkal jár a prosztatarák radikális radioterápiájában részesülő betegeknél. ( A ) IGF-1R IHC példák diagnosztikai prosztatarák biopsziákban sugárterápiával kezelt betegekből. a) Gleason 3 + 4 = 7 rák, IGF-1R membrán pontszám 0, 12. citoplazma, 9. mag; (b) Gleason 4 + 3 = 7 rák, IGF-1R membrán 6 pontszám, 3. citoplazma, nukleáris 0; (c) Gleason 3 + 3 = 6 rák, amely nem tartalmaz kimutatható IGF-1R-t; (d) Gleason 4 + 5 = 9 rák, IGF-1R membrán pontszám 0, 12. citoplazma, nukleáris 0. Skála, 20 μm. ( B ) Teljes IGF-1R pontszám (oszlopok, átlag ± sem) jóindulatú és rosszindulatú területeken (*** P = 0,001 Wilcoxon páros t teszt segítségével). ( C - E ) Kaplan-Meier ábrák log-rank (Mantel-Cox) vizsgálatokkal, hogy értékeljék a teljes, citoplazmatikus (Cyto) és internalizált (Intern) IGF-1R és ( C ) minden ismétlődéstől ( D ) áttétes ismétléssel és ( E ) biokémiai ismétlés.
Teljes méretű kép
Kaplan-Meier és egyváltozós elemzések segítségével teszteltük a klinikai eredmények és az IGF-1R expresszió és a szubcelluláris lokalizáció közötti összefüggéseket. A teljes megismétlődés kockázata szignifikánsan magasabb volt azoknál a férfiaknál, akiknek prosztatarákja magas összes IGF-1R-t tartalmazott. Szintén szignifikáns összefüggések voltak a teljes kiújulás és a citoplazmatikus vagy internalizált (nukleáris és citoplazmatikus) IGF-1R között (3. táblázat; 1C. Ábra). A membrán és a nukleáris IGF-1R elemzése külön-külön nem mutatott szignifikáns kapcsolatot az eredményekkel (3. táblázat). A 136 beteg közül 17-nél (12,5%) szkenneléssel igazolt metasztatikus betegség alakult ki, amely szignifikánsan társult a magas teljes IGF-1R értékkel (3. táblázat; 1D. Ábra). Megvizsgáltuk az OS-vel való összefüggéseket is, mivel a 136 (19%) kohorszból 26 halt meg, és határvonalbeli összefüggést talált a halálozási kockázat és a magas összes IGF-1R között (P = 0,0559; 3. táblázat). Sem a citoplazmatikus, sem az internalizált IGF-1R nem társult metasztatikus betegséghez vagy OS-hez (3. táblázat; További 1B. Ábra).
Asztal teljes méretben
Többváltozós elemzés alkalmazásával a tumor stádium függetlenül társult a teljes és a biokémiai kiújuláshoz (4. táblázat), az előrejelzések szerint (Heidenreich et al., 2014), bár ez a hatás csak a cT2 (nem a cT3) és a cT1 klinikai stádiumának összehasonlításakor volt nyilvánvaló. Fontos, hogy a citoplazmatikus, az internalizált és a teljes IGF-1R független előrejelzője volt a teljes kiújulásnak. Ezenkívül a citoplazmatikus IGF-1R és a stádium (cT1 vs 2) voltak az egyetlen olyan tényezők, amelyek függetlenül társultak a biokémiai kiújulás kockázatához (4. táblázat; S2 kiegészítő táblázat). Ebben a kohorszban az elsődleges Gleason fokozat (3 versus 4) nem volt függetlenül összefüggésben az általános vagy biokémiai kiújulással, de ez volt az egyetlen olyan tényező, amely önállóan megjósolta a metasztatikus kiújulást (4. táblázat; Kiegészítő S2. Táblázat).
Asztal teljes méretben
Végül nyilvánosan hozzáférhető adatok segítségével teszteltük az IGF-1R és az eredmény közötti összefüggést radikális prosztatektómiával kezelt prosztatarákban szenvedő férfiaknál. A korábban sugárterápiában részesült 37 beteg mellett a Taylor csoport és munkatársai (2010) 103 beteget tartalmaztak, az IGF1R expressziójára vonatkozó mikroarray adatokkal és a biokémiai kiújulás klinikai adataival. Ebben a műtéti adatkészletben nem volt szignifikáns összefüggés az IGF1R expresszió és a biokémiai kiújulás között (S1E kiegészítő ábra). Amint azonban a fentiekben megjegyeztük, a sugárterápiás kohorszban csak a biokémiai kiújulás és a teljes IGF-1R összefüggését találtuk (3. táblázat; S1C kiegészítő ábra), és összehasonlítottuk az IHC szemikvantitatív pontszámokat az IGF1R mRNS mikroarray elemzésével. Ezért fontos lesz felmérni az IGF-1R prognosztikai jelentőségét fehérje szinten egy műtéttel kezelt kohorszban, hogy lehetővé tegye a robusztusabb összehasonlítást.
vita
Változástörténet
További információ
PDF fájlok
További információ
Ez a munka a szerződés közzétételére vonatkozó szabványos licenc alapján jelenik meg. 12 hónap elteltével a munka szabadon elérhető lesz, és a licencfeltételek áttérnek a Creative Commons kiadásra - NonCommercial - Share Alike 4.0 Unported License.