inzulinrezisztens

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • mód:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • Tanulmányterv és résztvevők
  • Véletlenszerűség és vakság
  • Minta nagysága
  • beavatkozások
  • kezelés
  • Testedzés
  • kimenetek
  • Az elsődleges eredménymérők
  • Másodlagos eredménymérők
  • Az eredményre vonatkozó egyéb intézkedések
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • résztvevők
  • Alapjellemzők
  • A gyógyszereknek való megfelelés
  • Hatás a BMI-re és a HOMA-IR-re
  • A másodlagos végpontok biztonsága és tolerálhatósága
  • Biztonság
  • tolerálhatóság
  • A metformin hatása a HbA1c-re és a test összetételére
  • A metformin hatása az életminőségre és a fizikai erőnlétre
  • vita
  • következtetés
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • 1. kiegészítő táblázat
  • 2. kiegészítő táblázat

elemeket

absztrakt

Háttér:

Mivel az elhízással és inzulinrezisztenciával küzdő serdülők refrakterek lehetnek az életmódbeli intervenciós terápiával szemben, gyakran további metformin készítményeket alkalmaznak. Ez a tanulmány a metformin hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja a placebóval szemben elhízott és inzulinrezisztens serdülőknél.

mód:

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 62 elhízott, inzulinrezisztenciával küzdő, 10-16 éves kamasz kapott napi 2000 mg metformint vagy placebót és heti két alkalommal testnevelést 18 hónapig. Az elsődleges végpontok a testtömeg-index (BMI) és az inzulinrezisztencia változásai voltak, amelyeket homeosztázis-modell alkalmazásával mértek az inzulinrezisztencia (HOMA-IR) értékelésére. Másodlagos végpontok a metformin biztonságossága és tolerálhatósága voltak. További végpontok a testzsír százalék és a HbA1c voltak.

az eredmények:

Negyvenkét résztvevő végzett egy 18 hónapos vizsgálatot (a lányok 66% -a, átlagéletkora 13 és 12 év között), BMI 30, 0 (28, 3-35, 0) kg m-2 és HOMA-IR 4, 08 ( 2, 40-5, 88). A medián AMI +0,2 (-2,9-1,3) kg m-2 (metformin), szemben a +1,2 (-0,3-2,4) kg m-2-vel (placebo) (P = 0, 015). Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget a HOMA-IR esetében. Súlyos káros hatásokat nem jelentettek. A zsírtartalom százalékos változásának mediánja -3,1 (−4,8–0,3) volt, szemben a 80,8 (−3,2–1,6)% -kal (P = 0,150), zsírban −0, 2 (−5, 2–2, 1) szemben + 2,0 (1, 2–6, 4) kg (P = 0, 007) zsírmentes tömegben +2, 0 (-1, 1–4, 0) +4,5 (1, 3–11, 6) kg-mal szemben (P = 0, 047) és AHbA1c +1, 0 (-1, 0, 2, 3), szemben +3, 0 (0, 0, 5, 0) mmol mol -1 (P = 0, 020) (metformin) szemben a placebóval).

következtetés:

Elhízott és inzulinrezisztens serdülőknél a metforminnal végzett hosszú távú kezelés a BMI stabilizálódását és a testösszetétel javulását eredményezi a placebóhoz képest. Ezért a metformin hasznos lehet kiegészítő terápiaként életmóddal kombinálva elhízott és inzulinrezisztens serdülőknél.

A gyermekkori elhízás fontos egészségügyi probléma a gyermekek számára, és szinte minden európai országban, az Egyesült Államokban és Kanadában növekszik. 1 Míg a közelmúltban beszámoltak arról, hogy a túlsúly és az elhízás prevalenciája stabilizálódhat, a százalékok továbbra is magasak, azaz 37,8% és 37,8%. 36, 6% 11–15 éves fiúk és lányok esetében. 2

Az elhízás növeli az inzulinrezisztencia (IR) kockázatát. Az infravörös elhízásban szenvedő gyermekeknek nagyobb a kockázata a 2-es típusú diabetes mellitus, a 3, 4 metabolikus szindróma és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának. 5, 6 A testtömeg-index (BMI) csökkentése ismerten csökkenti ezeknek a betegségeknek a kockázatát. 7, 8, 9 Az IR azonban korlátozó tényező lehet a fogyás elhízott gyermekeknél és serdülőknél. Chiavaroli et al. Tanulmányában. értékelték az egyéves súlycsökkentő program hatékonyságát IR-ben szenvedő és anélküli gyermekeknél. Az IR nélküli gyermekek csökkentették a BMI-sd pontszámot (BMI-SDS) a súlycsökkentő beavatkozási program után, míg az IR-ben szenvedő gyermekek nem. Ezért elhízott és IR-ben szenvedő gyermekeknél gyakran fontolóra veszik a fogyás egyéb (farmakoterápiás) terápiáit.

A metformin antidiabetikus gyógyszer, amely csökkenti a perifériás inzulinrezisztenciát, növeli a perifériás glükózfelvételt és csökkenti a máj glükoneogenezisét. Noha a metformint 10 éves kortól engedélyezték a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, az off-label indikációk, mint például az elhízás, a policisztás petefészek szindróma és az 1-es típusú diabetes mellitus, receptjeinek száma továbbra is növekszik, a százalékarány 8 és 20 között %. 12, 13, 14

A metformin hatékonyságának korlátozott bizonyítéka van azonban a gyermekek elhízásának és IR kezelésében. Öt randomizált, 6 hónapos vizsgálat (n = 320) szisztematikus áttekintése és metaanalízise a BMI (-1,42 kg m −2 (95% konfidenciaintervallum 0, 83–2, 02)) és az IR az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének értékeléséhez (HOMA-IR; −2, 01 (95% -os konfidencia intervallum 0, 75–3, 26)). 15 A metformin hatékonyságára vonatkozó hosszú távú adatok egy tanulmányra korlátozódnak, amely 48 hét alatt vizsgálta a metformin hatékonyságát, és a BMI kismértékű csökkenését mutatta. 16 6 hónapnál hosszabb kezeléssel nem azonosítottak más vizsgálatokat.

Ennek a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatnak az IR-elhízásban szenvedő serdülőknél a célja tehát a metformin és a placebó hatása a BMI és IR változására (HOMA-IR-vel mérve) 18 hónap elteltével. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonság és az elviselhetőség, valamint a testzsírszázalék, a HbA1c, az életminőség és a fizikai erőnlét megváltozása 18 hónap után.

Anyagok és metódusok

Itt van a módszerek rövid leírása, mivel a vizsgálati protokoll máshol is megjelent. 17.

Tanulmányterv és résztvevők

Ebben a 18 hónapos randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (ClinicalTrials.gov szám NCT01487993) a résztvevőket felvették a résztvevő tanulmányi központok gyermekklinikáira (Nieuwegein/Utrecht St. Anthony Kórháza (2011. július - 2014. március) és a J Hospital Bosch, Hertogenbosch (2012. november - 2014. március), Hollandia. A befogadási és a kizárási kritériumokat az 1. ábra mutatja. Az összes klinikai mérést gyermekklinikákon vagy e kórházak nappali osztályain végeztük; kondicionáló vizsgálatokat végeztek a Szent Kórház gyógytornájának ambulanciáján. Antonia és a Jeroen Bosch Kórház Sportorvosi Központjában. A vizsgálati protokollt az Orvosi Etikai Bizottság jóváhagyta a St. Antonia, Nieuwegein/Utrecht, Hollandia, és írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést kaptak a szülõktõl és esetleg a (~ 12 éves) gyermekektõl. Kisebb gyermekektől szóbeli beleegyezést kaptak. Minden eljárás összhangban volt a Helsinki Nyilatkozattal és az emberi alanyokat bevonó orvosi kutatás holland törvényével (WMO).

Ellátási folyamatábra.

Teljes méretű kép

Véletlenszerűség és vakság

A jogosult résztvevők számára megfelelő számokat rendeltek a randomizációs kódhoz és a gyógyszerszámhoz (például az 1. vizsgálat száma megegyezik az 1. és a gyógyszeres kezelés 1. számával). A véletlenszerűségi tervet (tanulmányi központonként 20 blokkban) a St. Antonius Kórház Klinikai Gyógyszerészeti Osztálya készítette el, a PASW 18.0 statisztikák felhasználásával (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A 18 hónapos kezelési periódus alatt mind az alanyok, mind a hallgatók megvakultak. A randomizációs kódot a klinikai gyógyszertári osztály adta meg. A résztvevők egyike sem törte meg a vakokat.

Minta nagysága

Az AMI esetében kiszámolták, hogy a 47. csoport mintanagysága csoportonként 90% -os teljesítményt mutatott, szignifikanciaszintje 5% volt, hogy a BMI-ben 2,94% -os különbséget észleljünk (AMI ± 1 kg m-2). Az AHOMA-IR esetében kiderült, hogy a csoportonként 60 résztvevőből álló csoport mintanagysága a HOMA-IR 1,6-os különbségét észlelte, szignifikancia szintje 5 és 90% volt. Tekintettel a 20% -os hiányos részvételre, a minta nagyságát 144 résztvevőnek határozták meg.

beavatkozások

kezelés

Valamennyi résztvevő vagy 500 mg azonnali felszabadulású metformin tablettát (Centrapharm, Etten-Leur, Hollandia) vagy ugyanazokat a placebo tablettákat (Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Hága, Hollandia) kapott növekvő adagolási rendben, maximálisan kétszer két tabletta adagolásával. . naponta a negyedik tanulmányi héten. A betegeknek azt tanácsolta, hogy a gyógyszert reggeli vagy vacsora alatt vagy után vegyék be. Gasztrointesztinális problémák esetén az adagot az utolsó jól tolerálható dózisra csökkentették. A tünetek megszűnése után az adagot naponta kétszer legfeljebb két tablettára emelték, ha tolerálták. A gyógyszerek megfelelőségének becsléséhez minden egyes kórházi látogatás során (3 havonta) tablettaszámlálást végeztek a visszaküldött gyógyszercsomagokon.

Testedzés

Minden résztvevőnek hetente kétszer kínált testnevelést egy gyógytornász. A havi telefonhívások és három havi látogatás során a résztvevőket meghívták ezekre a képzésekre.

kimenetek

Az elsődleges eredménymérők

Az elsődleges végpont a BMI változása volt 18 hónap után (ABMI). A BMI-t súly (kg)/((magasság (m)) 2) számítással és 3 havonta értékeltük. A megfelelő életkor és nem szerint módosított BMI-t, a BMI-SDS-t a "TNO Groeicalculator voor professional" (//groeiweb.pgdata.nl/calculator.asp) segítségével számoltuk ki. Második elsődleges eredményként 18 hónaponként 18HOMA-IR (HOMA-IR = éhomi plazma glükóz (mmol 1 -1) × éhomi plazma inzulin (mU l -1)/18 Éhomi plazma glükózt és éhomi plazma inzulint mértünk, és HOMA-IR 3 havonta számolták.

Másodlagos eredménymérők

Másodlagos végpontok a metformin biztonságossága és tolerálhatósága voltak. A vese- és májfunkciós teszteket a kiinduláskor és a kezelés során 3 havonta mérték a biztonsági eredmények mérése érdekében. Megmértük a B12-vitamin szintjét, és -1-szintet rendellenesnek definiáltunk. Az tolerálhatóságot a megfigyelt nemkívánatos események száma és az elért maximális dózisszint alapján értékelték. A részvétel korai felmondásának okait regisztrálták.

Az eredményre vonatkozó egyéb intézkedések

További végpontok a testzsír százalékos változásai voltak, a bioimpedancia analízissel mérten, a lábak és a HbA1c közötti bioimpedancia analitikai méréssel 18 hónap után. Ezenkívül az életminőség változását elemezték a súly és az életminőség (IWQOL-gyerekek), 19., 20. és a validált alkalmassági tesztek során 18 hónap múlva értékelt fizikai állapot változásának kérdőívének validált holland fordításával. . A résztvevőket arra kérték, hogy töltsenek ki egy diétás naplót a kiinduláskor, 9 hónap és 18 hónap alatt a kalóriabevitel kiszámításához.

Statisztikai analízis

Minden olyan résztvevőt elemeztünk, aki megkezdte a kezelést (vagyis legalább egy metformin- vagy placebotablettát használt) és 18 hónapos időtartamra elemzett. Mivel a legtöbb paraméter nem volt normálisan elosztva, az adatokat interkvartilis tartományokkal rendelkező mediánként jelentik. A Mann-Whitney U-tesztet használták a metformin és a placebó versus 18 hónapos kezelés utáni folyamatos skálán történő hatásának értékelésére. A χ 2-tesztet használtuk a kategorikus, dichotóm adatok gyakoriságának összehasonlítására. Minden elemzést az SPSS for Windows 22.0 verziójával hajtottunk végre (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

az eredmény

résztvevők

Összesen 127 résztvevőt értékeltek a jogosultság szempontjából (1. ábra). Összesen 62 résztvevőt osztottak be metforminhoz (n = 32) vagy placebóhoz (n = 30), ebből 42-t be lehetett vonni a végső elemzésbe (1. ábra). A placebo csoportból egy beteget kizártunk az elemzésből, mivel ez a beteg távoli volt, és a BMI-SDS értéke -4,47 volt. A résztvevők között, akik elvesztették a követést, és a résztvevők között, akik befejezték a 18 hónapos kezelési időszakot (1. és 1. táblázat). 2), nem volt különbség a kiindulási életkorban, nemben, BMI-ben, HbA1c-ben és a HOMA-IR-ben.

Alapjellemzők

Az elemzett résztvevők alapvető jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Összességében több lány, mint fiú szerepelt. Mindkét csoportban a legtöbb résztvevő korai pubertás volt, és a család előzményei pozitívak voltak az elhízás szempontjából, és gyakran jelentettek cukorbetegséget. A medián BMI a kiinduláskor 29,8 (28, 1–34, 5) kg m –2 volt a metformin esetében, és 30,5 (28, 7–38, 6) kg m –2 volt a placebo csoportokban, ami megfelel az életkornak és a nemre specifikusnak BMI-SDS 3, 10 (2, 72) -3, 52) és 3, 38 (3, 10–4, 20) (1. táblázat).

Asztal teljes méretben

A gyógyszereknek való megfelelés

Két résztvevő nem adott vissza gyógyszert a vizsgálat során. A metformin csoportban 74% (17/22 résztvevő) legalább négyszer adta vissza a gyógyszeres dobozát, szemben a placebo csoport 69% -ával (13/18 résztvevő). A visszaküldött mezők tartalmának átlagosan 28% -át és 24% -át tartalmazták a metformin és a placebo csoportban. Teljes megfelelés esetén a fennmaradó tartalomnak 7% -nak kell lennie, mivel minden gyógyszerdobozban volt felesleg.

Hatás a BMI-re és a HOMA-IR-re

A 2. táblázat a metformin kezelés 18 hónapos eredményeit mutatja be a placebóval összehasonlítva; Megjelennek a BMI és egyéb paraméterek abszolút értékei, valamint a változások 0-18 hónap alatt. 18 hónap elteltével az ABMI medián értéke +0,2 (-2,9-1,3) kg m-2 volt a metformin csoportban, míg +1,2 (-0,3-2,4) kg m-2 volt a metformin csoportban, placebo (P = 0,015). A 2. ábra azt mutatja, hogy ez a két csoport közötti különbség az ABMI csökkenésével magyarázható a metformin csoportban a kezelés első 6-9 hónapja alatt, és az azt követő kiindulási szintre való visszatéréssel, amelyet a placebo csoport nem figyelt meg.

Asztal teljes méretben

A metformin hatása az elsődleges BMI és HOMA-IR végpontokra 18 hónap után. a ) a BMI és a HOMA-IR változása t = 0 és 18 hónap között; ( b ) medián MIBMI és AHOMA-IR az idő múlásával; c ) BMI és HOMA-IR medián idővel.

Teljes méretű kép

18 hónap elteltével nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget az AOMOM-IR-ben a két csoport között (2. táblázat). A 2. ábra azt mutatja, hogy a 18 hónapos csoportok közötti különbségek hiányával összhangban nincs bizonyíték arra, hogy az AHOMA-IR profil a vizsgálat során idővel eltérne.

A másodlagos végpontok biztonsága és tolerálhatósága

Biztonság

Egyik csoportban sem voltak súlyos káros hatások. Nem figyeltek meg vese- vagy májkárosodást (3. táblázat). A metformin csoport három résztvevőjénél a B12-vitamin szintjét a 140 pmol 1 −1 küszöb alatt érték 18 hónap után (136, 117 és 108 pmol 1−1).

Asztal teljes méretben

tolerálhatóság

A metformin csoportban a nyomon követés miatt elvesztett kilenc résztvevő közül kettő nemkívánatos események miatt abbahagyta a kezelést. Egy beteg súlyos hányingere volt a dózis csökkentése ellenére. Egy másik hasi fájdalomtól és kényelmetlenségtől szenvedő beteg nem volt hajlandó kipróbálni az adag csökkentését, és kivonult a vizsgálatból. A metformin csoport négy résztvevője nem tolerálta a napi 2000 mg maximális dózist a nemkívánatos események miatt; ezek a résztvevők napi 1000 (n = 3) vagy 1500 mg-ot (n = 1) használtak. A placebo csoportban egyetlen résztvevő sem teljesített nemkívánatos események miatt.

A vizsgálat során mindkét csoportban a metformin, az émelygés és a hasmenés ismert mellékhatásairól számoltak be, de a metformint szedő résztvevők szignifikánsan jobban szenvedtek hányinger (73,9%, n = 17), mint a placebót kapó résztvevők (42, 1%, n = 8) ). P = 0,0337). Hasmenés a metformin-használók 60,9% -ánál (n = 14) és a placebo-felhasználók 47,4% -ánál (n = 9) fordult elő (P = 0,38; 3. táblázat).

A metformin hatása a HbA1c-re és a test összetételére

A 2. táblázat és a 3. ábra azt mutatja, hogy a HbA1c mindkét csoportban növekedett, szignifikánsan nagyobb volt a placebo csoportban (P = 0,02). 18 hónap elteltével egyik résztvevőnél sem volt a normál küszöbérték felett a HbA1c.

A metformin hatása a HbA1c-re és a testösszetételre 18 hónap után. A dobozos ábrák t = 0 és 18 hónap közötti A értékeket képviselnek. A grafikonok az átlagértékeket ábrázolják.

Teljes méretű kép

A zsírtömeg csökkent a metformin csoportban a placebó csoport növekedésével összehasonlítva (P = 0,007) (2. táblázat; 3. ábra). A zsírmentes súlyt tekintve a metformin csoportban 2,0% -os (-1,1–4,0,0) növekedés volt tapasztalható, míg a placebo-csoportban +4,5 (1, 3–11,6) kg volt (P = 0, 047) . Nem találtunk szignifikáns változást a testzsír százalékában (3. ábra).

A metformin hatása az életminőségre és a fizikai erőnlétre

A 2. táblázat az IWQOL-gyermekek által mért életminőségi eredményeket mutatja. Nem volt különbség az életminőségben az összes szakaszban és az összesített pontszámokban. A fizikai tesztekben való 18 hónap utáni rossz részvétel miatt az erőnléti teszteket csak egy kis alcsoportban lehetett elemezni (metformin n = 15, placebo n = 7; 2. táblázat). Az elején a résztvevők több mint 50% -a megtette az inga járási tesztet, így az inga járási teszt átlagos pontszáma hasonló volt a maximális pontszámhoz, és ebben a kis alcsoportban nem tapasztaltak szignifikáns különbségeket. A diétás étrend nem fejeződött be, és nem adták vissza őket megfelelően, ezért a kalóriabevitel kiszámítása és elemzése nem volt lehetséges.

vita

Ebben a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban elhízással és inzulinrezisztenciával küzdő serdülőknél azt tapasztaltuk, hogy a metformin csoporthoz való társulás a BMI kezdeti csökkenésével járt a kezelés első 6-9 hónapjában, amely után a BMI visszatért A BMI emelkedett a placebót használók körében. A testösszetétel és a HbA1c változása 18 hónap alatt szintén a metformin mellett szólt. Ezzel szemben a placebo csoportban a BMI egyenletes növekedését figyelték meg 18 hónap alatt. Komoly mellékhatásokat nem jelentettek, és a legtöbb résztvevő tolerálta a metformint napi kétszer 1000 mg-ig; csak két résztvevő hagyta abba a kezelést nemkívánatos események miatt.