Számú melléklet 2 a változás bejelentéséhez, lajstromszám: 2020/00291-ZIA
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
2. A GYÓGYSZER MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTELE
Minden kemény kapszula 100 mg danazolt tartalmaz.
Minden kemény kapszula 200 mg danazolt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
ANARGIL 100 mg: Minden kemény kapszula 123 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
ANARGIL 200 mg: Minden kemény kapszula 35 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
ANARGIL100 mg - hosszúkás sárga zselatin kemény kapszula, amely fehér port tartalmaz
ANARGIL 200 mg - hosszúkás narancssárga kemény kapszula, fehér port tartalmazó, a kemény kapszula mindkét részén Medochemie felirattal
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az ANARGIL a következő betegségek kezelésére javallt
- A fájdalom és az egyéb kapcsolódó tünetek kezelése az endometriózisban az endometrit lerakódások csökkentése és megkülönböztetése érdekében. Használható monoterápiaként vagy műtéttel együtt.
- Diszfunkcionális méhvérzés, például menorrhagia, a túlzott vérveszteség ellenőrzése és a kapcsolódó dysmenorrhoea kezelése.
- Súlyos ciklusos mastalgia kezelése cisztás fibrózissal vagy anélkül, amely nem reagál fájdalomcsillapítókra, vagy más, a csomók, a fájdalom és az érzékenység csökkentésére szolgáló eljárásokra. A jóindulatú, többszörös vagy visszatérő múmiaciszták leküzdésére irányuló törekvéssel együtt.
- Az idiopátiás és gyógyszer által kiváltott súlyos gynecomastia méretének, fájdalmának és érzékenységének csökkentése érdekében.
- Az endometrium preoperatív csökkentésére hiszteroszkópos ablációja előtt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A szokásos terápiás adag 200-800 mg naponta, és négy adagra oszlik. Az adagot egyedileg kell beállítani, a beteg kezelésre adott válaszának megfelelően. Termékeny nők esetében a kezdő adag csökkenthető, ha a válasz kedvező. A lehetséges terhesség miatt a kezelést a menstruáció alatt kell elkezdeni, lehetőleg az első napon. Megfelelő terhességi kizárási vizsgálatokat kell elvégezni a kezelés megkezdése előtt, ha kétség merül fel benne. A fogamzóképes nőknek nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a danazol-kezelés alatt.
Az ajánlott adagolás a következő
Endometriózis: a kezdeti napi 400 mg-os adagot több adagra osztják. A kezelés általában hat hónapig tart, bizonyos esetekben szükség esetén kilenc hónapra is meghosszabbítható. Ha két hónapos kezelés után is fennáll a normális ciklikus vérzés, az adagot meg kell növelni. Súlyos betegség esetén az adagok magasabbak lehetnek.
Diszfunkcionális vérzés (menorrhagia): 200 mg naponta, általában három hónapig.
Súlyos ciklikus mastalgia: a tünetek súlyosságától függően 200-300 mg naponta három-hat hónapig.
Jóindulatú mellciszták: 300 mg naponta három-hat hónapig.
Gynecomastia: serdülőknél a kezdeti napi 200 mg-os adagot hat hónapig adják; ha két hónap elteltével nem jelentkezik válasz, az adag napi 400 mg-ra emelhető. A felnőtteknek napi 400 mg-ot kell kapniuk.
Preoperatív méhnyálkahártya-elvékonyodás: napi 400-800 mg folyamatos kezelésként három-hat hétig.
Az ANARGIL alkalmazása ebben a populációban nem ajánlott.
A Danazol gyermekkorban ellenjavallt.
Máj- és vesekárosodás
A gyógyszer súlyos esetekben ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A kemény kapszulák orális alkalmazásra szolgálnak.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Terhesség
- Szoptatáskor a danazol kiválasztódik az anyatejbe
- A szív-, a máj- vagy a vesefunkció súlyos károsodása
- A porfiria-danazol kiválthatja az ALA-szintetáz aktivitást és ezáltal a porfirin metabolizmusát
- Tromboembóliás betegség
- Androgénfüggő daganatok
- Kóros hüvelyi vérzés, amelyet nem vizsgáltak meg alaposan
- Túlérzékenység a gyógyszer bármely összetevőjével szemben
- Gyermekkor
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különös figyelmet kell fordítani a magas vérnyomásban és más szív- és érrendszeri megbetegedésekben, máj- és vesebetegségben szenvedő betegekre, valamint olyan állapotokra, amelyeket a folyadékretenció súlyosbíthat.
Különös gonddal kell eljárni cukorbetegségben szenvedő betegeknél, epilepsziában, károsodott lipid-anyagcserében, policitémiában, kórtörténetben trombózisban, valamint azokban, akik androgén reakciót szenvedtek a korábbi szexuális szteroid terápiával kapcsolatban. Nevezetesen, diabetes mellitusban, epilepsziában vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az egyidejű terápia módosítást igényelhet a kezelés megkezdése után, a danazol-kezelés alatt vagy után.
Óvatosan kell eljárni migrénes betegeknél.
A kiegészítő információk hiánya miatt különös figyelmet kell fordítani az ismert vagy feltételezett rosszindulatú betegségben szenvedő betegekre.
Ha a danazol terápia során a mell csomói megmaradnak, vagy akár megnagyobbodnak, akkor ki kell zárni a rák kialakulásának lehetőségét.
Virilizáció esetén a Danazol-kezelést fel kell függeszteni. Az androgén válasz általában visszafordítható, de a virilizáció bekövetkezése után a terápia folytatása irreverzibilis változásokhoz vezethet. Minden beteget klinikailag ellenőrizni kell, megfelelő laboratóriumi vizsgálatokkal, például májfunkcióval és vérképpel.
A danazol hosszú távú kezelésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Ha a kezelést meg kell ismételni, fokozott gondozásra van szükség. A danazol kémiailag rokon a 17-alkilezett szteroiddal, és az ajánlottnál hosszabb ideig alkalmazva növeli a jóindulatú máj adenoma és a máj peliosis kockázatát.
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Vérnyomáscsökkentő kezelés: A danazol csökkentheti a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását, valószínűleg elősegítve a folyadékretenciót.
Migrén terápia: a danazol migrént indukálhat, és tovább csökkentheti a jelenlegi migrénterápia hatékonyságát.
Szteroidterápia: a hormonális szteroidokkal történő egyidejű kezelés kölcsönhatáshoz vezethet, bár különleges esetekről nem számoltak be.
Alfa-kalcidol: a primer hypoparathyreosisban a kalciumválasz fokozódhat, ami dóziscsökkentést igényel.
Karbamazepin, fenitoin: a plazma szintje, és ezáltal a beteg reakciója károsodhat.
Ciklosporin: a plazmakoncentráció növekedhet.
Etanol: hányinger és nehézlégzés, a szubjektív intolerancia megnyilvánulása.
Inzulin: inzulinrezisztenciát okozhat, dózismódosításra szorul.
Fenobarbitál: lehetséges, hogy a fenobarbitál plazmaszintje és ezáltal a beteg reakciója megváltozik.
Warfarin: a warfarin hatékonyságát növelheti a danazol.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Toxikológiai és epidemiológiai bizonyítékok vannak a danazol emberi terhesség alatti alkalmazásának kockázatára. A danazol terhesség alatt történő alkalmazása a női magzat virilizálásának kockázatával jár. Ezért a Danazolt terhesség alatt nem szabad felírni.
A Danazol átjut az anyatejbe, és potenciális androgén hatással lehet a szoptatott babára. A szoptatás alatt le kell állítani a Danazol-kezelést.
A fogamzóképes nőket tudatosítani kell a nem hormonális fogamzásgátló alkalmazásának szükségességében a danazol-kezelés alatt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Danazol nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az ANARGIL alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel. A jelentett mellékhatások és a danazol-kezelés közötti lehetséges ok-okozati összefüggést nem sikerült véglegesen megállapítani.
Szív- és szívbetegségek: Az ANARGIL súlyosbíthatja a magas vérnyomást, a szívdobogást és a tachycardiát. Mivel a danazol aktiválja a fibrinolitikus rendszert és gátolja a koagulációs kaszkádot, nem valószínű, hogy artériás vagy vénás trombózis lép fel. A sagittalis sinus trombózisról és az agyi érrendszeri trombózisról ritkán számoltak be, de a danazollal való összefüggést nem sikerült tisztázni.
Idegrendszeri betegségek: Az ANARGIL súlyosbíthatja az epilepsziát, sőt hajlamos betegeknél is okozhatja. Fokozhatja az étvágyat, szorongást, depressziós hangulatot, szédülést, érzelmi változásokat, epigasztrikus/mellhártyagyulladásos fájdalmat, fáradtságot, fejfájást, a libidó változását, idegességet és szédülést. Lehetséges migrén kiváltása. Jóindulatú koponyaűri magas vérnyomás.
Endokrin rendszer betegségei: Az ANARGIL alkalmazásakor androgén hatások jelentkezhetnek, beleértve a pattanásokat, a seborrheás dermatitist, a hajhullást, a hirsutizmust, a hangváltozást - instabilitás/tónuscsökkentés, rekedtség, torokfájás, súlygyarapodás. Menstruációs rendellenességek (amenorrhoea, foltosodás, a ciklus szabályosságának rendellenességei) fordulhatnak elő. A ciklikus vérzés és az ovuláció általában 60-90 nappal a kezelés befejezése után visszatér, tartós amenorrhea-val számoltak be. A csökkent ösztrogénszint pl. irritáció vagy a mell méretének csökkenése, hőhullámok és hüvelyi szárazság. A kezelés során a férfiak a spermatogenezis enyhe csökkenését tapasztalhatják. A cukorbetegeknél nőhet az inzulinrezisztencia, a plazma glükagonszintjének emelkedése és a nem diabéteszes betegeknél jelentkező tüneti hipoglikémia is ismert. Valószínű, hogy csökken a tiroxint kötő globulin T4 szintje, és nő a T3 használata anélkül, hogy a pajzsmirigy stimulációja vagy a szabad tiroxin index zavarai lennének.
A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei: a klitoralis hipertrófia nagyon ritka.
Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek: a vérlemezkék és az eritrociták növekedése. Eozinofíliáról, leukopéniáról, thrombocytopeniáról is beszámoltak. Reverzibilis eritrocitózis és policitémia fordulhat elő.
Máj- és epebetegségek: a szérum transzaminázok enyhe emelkedése. A kolesztatikus sárgaság esete ritka. Jóindulatú májadenómák és peliosis hepatitis hosszú távú alkalmazás esetén ismertek.
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: a folyadékvisszatartás miatti carpalis alagút szindróma ritka. A nőknél átmenetileg megváltozott a lipoprotein anyagcsere, az LDL koleszterinszint növekedése, az összes HDL szubfrakció csökkenése, valamint az A1 és A11 apolipoproteinek csökkenése. Ezen változások klinikai jelentősége nem világos.
Vázizomrendszeri és kötőszöveti betegségek: hátfájás és izomgörcsök - néha súlyosak. Izomnyomokat, fasciculációt, végtag- és ízületi fájdalmat, ízületi duzzanatot figyeltek meg. A kreatin-foszfokináz szint emelkedhet.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: a vetés, amely lehet makulopapuláris, petechiális, purpurikus vagy urticariás, az arc duzzanata kísérheti. A vetéssel járó láz ismert. Ritkán fordul elő olyan bőrvetés, amely a nap túlérzékenységével jár. Hámlasztó dermatitisről, gyulladásos erythematous csomókról és a bőr pigmentációjának változásáról is beszámoltak.
Szembetegségek: látászavarok, mint pl homályos látás, fókuszálási nehézség, kontaktlencsék viselése és a fénytörés korrekciójának szükségessége az időbeli változásokhoz.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Állatkísérletekben a 16 g/testtömeg-kg dózis nem volt végzetes, és valószínűtlen, hogy túladagolás lenyelése után súlyos mellékhatásokat jelenthetnek embereknél. Akut túladagolás esetén hasznos a gyógyszer bevétele után azonnal hányással vagy öblítéssel eltávolítani a gyomorból. A lehetséges késleltetett reakciókhoz a beteg monitorozása szükséges. Minden kezelésnek tüneti és támogatónak kell lennie.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a nemi szervek modulátorai, antigonadotropinok és hasonló gyógyszerek ATC: G03XA01
A danazol egy szintetikus szteroid, amely kémiailag 17a-pregna-2,4-dien-20-ino (2,3-d) -izoxazol-17-olból származik. Jelentős affinitása van az androgén receptorokhoz, alacsonyabb a progeszteron receptorokhoz és csak minimális az ösztrogén receptorokhoz. Ez egy gyenge androgén, antiandrogénje, progeszteron, antiprogeszteron, ösztrogén és antiösztrogén aktivitása ismert. Megzavarja a nemi hormon szteroidok szintézisét, feltehetően a szteroidogenezis enzimek gátlásával vagy a ciklikus AMP felhalmozódásának gátlásával, amelyet általában a gonadotrop hormonok gátolnak a granulosa és a luteális sejtekben. Ez gátlást okoz a tüszőstimuláló hormon és a luteinizáló hormon ciklusimpulzusának közepén, és megváltoztatja a luteinizáló hormon lüktetését a vérben. Csökkentheti ezeknek a pomenopauzális hormonoknak az alacsony szintjét. Széles spektrumú hatása van a plazmafehérjékre is. Növeli az alfa-2 makroglobulin, antithrombin III, C1 észteráz inhibitor, eritropoietin, plazminogén, protrombin szintjét.
Csökkenti a fibrinogént, a nemi hormont kötő globulint és a tiroxint kötő globulint. A szabad tesztoszteron arányát és koncentrációját a plazmában egyaránt növeli a danazol hatása.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Danazol felszívódik a GIT-ből, a plazma csúcskoncentrációja, körülbelül 50-80 ng/ml, az alkalmazás után 2-3 órával érhető el. A biohasznosulás hozzávetőlegesen háromszorosára növekszik, ha magas zsírtartalmú étrendet fogyasztanak, az éhezéssel összehasonlítva. Az étel serkenti az epe áramlását, ami megkönnyíti a nagyon lipofil danazol oldódását és felszívódását. Egyetlen dózis esetén a plazma eliminációs felezési ideje 3-6 óra, és több dózis után 26 órára nő.
Az izolált metabolitok nem mutatnak hasonló agyalapi mirigy gátló aktivitást, mint a danazol. A kiválasztás módszereiről és sebességéről kevés adat áll rendelkezésre. A radioaktívan jelzett danazol beadását követően a metabolitok 36% -a ürült a vizelettel, 48% -a a széklettel 96 óra elteltével.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Állatkísérletekben nem jelentettek teratogén hatást.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a 16 000 mg/testtömeg-kg dózis semmilyen módon nem volt végzetes, és emberben a túladagolás valószínűleg nem okoz azonnali súlyos reakciókat.