A kiterjesztésről szóló határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz .: 2108/07693-P, 2108/07694-P
Jóváhagyott szöveg a változásról történő döntéshez, ev. Sz .: 2010/02103-ZME
Számú melléklet 2. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2015/04214-Z1A
Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2016/05442-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Asparaginase 5000 medac
Asparaginase 10000 medac
por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Asparaginase 5000 U medac
1 injekciós üveg 21,6 - 24,5 mg por oldatos injekcióhoz 5000 U L-aszparaginázt tartalmaz, ami 83 μkat-nak felel meg.
Asparaginase 10000 U medac
1 injekciós üveg 43,2 - 49,0 mg por oldatos injekcióhoz 10 000 U L-aszparaginázt tartalmaz, ami 167 μkat-nak felel meg.
(1 egység L-aszparagináz 1 perc alatt 37 ° C-on 1 μmol ammóniát szabadít fel az L-aszparaginból.)
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az asparaginase 5000 (10000) medac a kombinált daganatellenes terápia komponenseként szerepel gyermekeknél és felnőtteknél fellépő akut limfoblasztos leukémia (ALL), valamint gyermekkorban a nem Hodgkin-limfómák esetében.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az Asparaginase 5000 (10000) medacot csak tapasztalt onkológus adhatja be.
Az esetleges IgE-közvetített túlérzékenységi reakció kockázatának csökkentése érdekében a beteget meg kell vizsgálni a kezelés megkezdése előtt és további (ismételt) kezelések előtt:
- Prick teszt (Szondaszerű eszközzel vigyen fel 1 csepp használatra kész oldatot az alkarra, és steril kanül segítségével helyezze a bőrbe a cseppen keresztül. Kerülje a vérzést. 3 perc múlva törölje le a cseppet. Olvassa el a reakciót további 20 perc: hagyja el a terápiás terápiákat bőrpírral és csalánkiütéssel).,
- vagy az oldat intrakután injekciójával (növekvő koncentrációk a megfelelő hígításban).
Az irodalomban leírták az IgE által közvetített, bőrpróbával kimutatható túlérzékenységi reakciókat, valamint az IgG és IgM antitestek által közvetített szenzibilizációs eseteket. Ezért intravénás alkalmazás esetén intravénás vizsgálati dózis (1000 E iv. Rövid távú infúzióként 1 órával a kezelés megkezdése előtt) beadása ajánlott.
Eltérő rendelkezés hiányában átlagos intravénás A monoterápiában szenvedő gyermekek és felnőttek napi adagja 200 E/testtömeg-kg vagy 6000 E/m 2 testfelület. Az egyéni körülményektől függően az adag 1000 E/kg-ra és annál nagyobbra emelhető. Magasabb egyszeri adagokat (1500 E/kg vagy 45 000 U/m 2 és több) általában ciklusokban (pl. Hetente kétszer) adnak be, mint naponta. Ebben az adagolási tartományban feltétlenül szükséges az intravénás beadás.
Az Asparaginase 5000 (10000) medac-ot leggyakrabban más citosztatikumokkal kombinált kemoterápia protokolljainak részeként használják. Ezekben az esetekben speciális szabályok vonatkoznak az alkalmazás módjára, az egyedi dózis nagyságára és a terápia időtartamára.
Az átlagos dózistartomány a intramuszkuláris alkalmazás 100 - 400 U/kg/nap vagy 3000 - 12 000 U/m 2/nap. Ugyanakkor az injekció beadásának helyénként legfeljebb 5 000 E/2 ml-t szabad beadni. Ha több mint 5000 E-t kell beadni egyetlen dózisban, több injekció beadási helyét kell kiválasztani.
Nál nél intravénás folyamatos csepegtető infúzióval az újraszámított L-aszparagináz mennyiséget 250-500 ml sóoldatban vagy 5% -os glükóz oldatban oldjuk, és több órán át beadjuk.
A por injekciós üvegben történő feloldásához 2,0 (4,0) ml injekcióhoz való vizet fecskendezünk be. óvatosan az injekciós üveg belső falához (ne injektáljon közvetlenül porba vagy porba). A tartalom feloldódása lassú forgatással érhető el (kerülje a habosítást fújással!). A használatra kész oldat enyhén opálosodhat.
A használatra kész oldat a terápiás rend szerint is beadható intramuszkulárisan további hígítás nélkül.
Az L-aszparaginázt monoterápiában vagy kombinált terápiában kell beadni a teljes terápiás ciklus végéig. Meg kell fontolni a terápia abbahagyását, ha olyan mellékhatások vagy szervkárosodások lépnek fel, amelyek az L-aszparagináz ellenjavallatát képezik.
4.3 Ellenjavallatok
- Túlérzékenység a hatóanyaggal (E. coli asparaginase) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
- Azok a betegek, akiknél a kezelés ideje alatt hasnyálmirigy-gyulladás volt vagy volt korábban (akut haemorrhagiás pancreatitis eseteit figyelték meg aszparagináz beadása után).
- Terhesség és szoptatás. A fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást vagy szexuális absztinenciát kell alkalmazniuk a terápia alatt és azt követően 3 hónapig.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az aszparagináz-terápia során a következő életveszélyes helyzetek fordulhatnak elő:
- anafilaxiás reakciók,
- hiperglikémiás állapotok, amelyek inzulinnal kezelhetők,
- a véralvadás olyan változásai, amelyek friss vérplazmával történő helyettesítést igényelhetnek a vérzés kockázatának csökkentése érdekében,
- Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES).
Ajánlott ellenőrzések és biztonsági óvintézkedések:
Ha allergiás tünetek jelentkeznek, azonnal hagyja abba a kezelést. A klinikai állapot súlyosságától függően antihisztaminok, kortizon vagy keringési stabilizátorok beadása javasolt. Egy másik aszparagináz-készítménnyé történő átalakítás után a terápia a legtöbb esetben folytatható.
Ha alvadási rendellenességek lépnek fel, akkor a 4.8. Szakaszban (Alvadási rendellenességek) leírt intézkedéseket kell alkalmazni.
A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell az elektrolitszintet, a vese visszatartását, a transzaminázokat, a glükóz- és szérumfehérjéket.
Az L-aszparagináz beadását követően a vérszám, az elektrolit szint, a vizelettel túlnyomórészt kiválasztott anyagok, a vér és a vizelet cukor, az APTT koaguláció, a tromboplasztin idő (TPT), az antithrombin és a D-dimer monitorozása javasolt először és csak a normalizálás után - az amiláz és a lipáz, az alkalikus foszfatáz, a bilirubin, az ammónia, a trigliceridek, a koleszterin és szükség esetén a VLDL, az LDL szintje.
Az aszparaginázszint meghatározása hasznos lehet a hatékonyság vagy a túlérzékenység csökkenésének kizárására az ún. "Csendes inaktiválás". (lásd 4.8 pont, Allergiás reakciók).
További vizsgálatokat kell végezni a klinikai lefolyástól függően.
A vérvizsgálatokat és a fizikai vizsgálatokat a terápia befejezése utáni első évben 4 hetes időközönként, a második és a harmadik évben negyedévente, majd félévente egyszer kell elvégezni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az L-aszparagináz a máj működésének befolyásolásával növelheti más gyógyszerek toxicitását.
A vinkrisztinnel történő egyidejű vagy azonnali előkezelés növelheti annak toxicitását, valamint az anafilaxiás reakció kockázatát.
A kortikoszteroidok és az L-aszparagináz együttes alkalmazása a koagulációs paraméterek gyakoribb változásához vezethet (pl. Csökkent fibrinogén és AT III szint).
A metotrexát és a citarabin különböző módon befolyásolhatja: ezeknek a szereknek az előzetes beadása szinergetikusan fokozhatja az L-aszparagináz hatását. Ezen anyagok későbbi beadása antagonisztikusan csökkentheti annak hatását.
Az L-aszparagináz alkalmazása a koagulációs faktorok ingadozásához vezethet. Ez növelheti a vérzésre vagy a trombózisra való hajlamot.
Ezért körültekintően kell eljárni antikoagulánsok, például kumarin, heparin, dipiridamol, acetilszalicilsav vagy nem szteroid gyulladáscsökkentők együttes alkalmazásakor.
Az általános helyzet miatt, figyelembe véve a leggyakrabban alkalmazott kombinált kemoterápiát, valamint az alapbetegséget, az élő oltással történő jelenlegi oltás növeli a súlyos fertőzések kockázatát. Ezért az élő oltással történő oltást nem lehet korábban teljesíteni, mint 3 hónappal a teljes antileukémiás kezelés befejezése után.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhes nőkön nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Nincsenek olyan esetek, amelyek szerint az L-aszparagináz expozíció terhesség alatt csak L-aszparaginázt használt volna. Az L-aszparaginázt tartalmazó kombinált kemoterápia utáni terhesség kimeneteléről 6 esetben számoltak be. 7 csecsemőnél (egy ikerpár) nem figyeltek meg veleszületett rendellenességeket, de két csecsemőben átmeneti csontvelő-hipoplaziát, egy csecsemőben pedig kromoszóma-rendellenességeket és gyűrűs kromoszómát figyeltek meg.
Az L-aszparaginázt nem szabad terhesség alatt és fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Nem ismert, hogy az L-aszparagináz kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és a súlyos mellékhatások lehetősége miatt az L-aszparaginázt nem szabad laktáció alatt alkalmazni.
Az L-aszparagináz termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Még akkor is, ha szigorúan betartják az alkalmazási javaslatokat, ez a gyógyszer olyan mértékben befolyásolhatja a beteg reaktivitását, hogy károsodik a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képessége. Ezt a mellékhatást fokozza az alkoholfogyasztás.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az idegen fehérje beadására adott immunológiai válaszok mellett az L-aszparagináz terápia olyan rendellenességeket okozhat a szervrendszerekben, amelyek nagyfokú proteoszintézist mutatnak (különösen a májban és a hasnyálmirigyben). Mivel az L-aszparaginázt általában a kombinált terápiában alkalmazzák, gyakran nehéz megkülönböztetni más gyógyszerek mellékhatásaitól.
A mellékhatásokat a gyakoriság és a csökkenő súlyosság szerint osztályozzuk, a következő konvenció szerint:
- nagyon gyakori (≥ 1/10),
- gyakori (≥ 1/100-10 év, túlsúly és Down-szindróma).
Ezért az L-aszparagináz-terápia alatt rendszeres vizelet- és vércukorszint-ellenőrzés szükséges.
A hasmenést a hasnyálmirigy exokrin működésének rendellenességei okozhatják.
Jelentettek átmeneti másodlagos hypothyreosis és csökkent tiroxint kötő globulin esetekről. Ezenkívül beszámoltak hypoparathyreosisról is.
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Esetenként a vér karbamidjának dózisfüggetlen növekedése és szinte mindig a prerenalis metabolikus egyensúlyhiány megnyilvánulása. Alkalmanként megemelkedhet a szérum húgysavszintje (hyperuricaemia) és hyperammonaemia.
A vérzsírok változását (pl. Megnövekedett vagy csökkent koleszterinszint, emelkedett trigliceridszint, megnövekedett VLDL és csökkent LDL, megnövekedett lipoprotein lipázaktivitás) szintén megfigyeltek, de a legtöbb esetben klinikai tünetek nélkül jelentkeznek, és nem igényelnek semmilyen változtatást a terápiában. Ezek a változások azonban összefüggésben lehetnek a glükokortikoidok egyidejű alkalmazásával is.
Rendkívül magas szinteken (pl. Trigliceridek> 2000 mg/dl) nagyon gyakori monitorozásra van szükség a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázata miatt.
Fertőzések és fertőzések
L-aszparaginázt tartalmazó kezelési módoknál fertőzések fordulhatnak elő. Gyakran nem lehet meghatározni, hogy az L-aszparagináz, az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek okozzák-e őket.
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az injekció beadása után 2–5 órával megemelkedhet a testhőmérséklet, amely a legtöbb esetben spontán megszűnik. Gyakran figyeltek meg allergiás reakciókkal és hasnyálmirigy-gyulladással járó fájdalmat (ízületi fájdalmat, hátfájást és hasi fájdalmat). Nagyon ritka esetekben életveszélyes magas lázat (hyperpyrexiát) figyeltek meg.
Immunrendszeri rendellenességek
Viszonylag gyakran specifikus antitestek képződnek az L-aszparagináz, mint idegen fehérje ellen, amelyek egyrészt klinikai allergiás reakciókat okozhatnak, másrészt képesek inaktiválni az L-aszparaginázt.
Allergiás reakciókat észlelnek az L-aszparagináz terápiás ciklus alatt történő beadása után a betegek 20-35% -ában, és helyi bőrpírként, csalánkiütésként, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalomként jelentkezhetnek. Anafilaxiás sokk és légzési problémák akár 10% -ban is előfordulhatnak.
A túlérzékenységi reakciók valószínűsége az alkalmazott dózisok számával növekszik. Ritka esetekben azonban allergiás reakciók léphetnek fel az aszparagináz első alkalmazásakor.
Egyes betegeknél az L-aszparagináz elleni semlegesítő antitestek jelen lehetnek, a túlérzékenység klinikai bizonyítékának hiányában. Ezek az antitestek azonban többé-kevésbé gyors inaktiválást okozhatnak, és ezáltal felgyorsíthatják az L-aszparagináz eliminációját ("csendes inaktiválás"). Ezért az L-aszparagináz szintjének mérése megfelelőnek tűnik. (a részletekért lásd: Boos, J. és mtsai; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) vagy "Termékinformáció medac Asparaginase Activity Test (MAAT)").
Korábbi intrakután vizsgálata nem zárja ki az anafilaxiás reakciókat.
Ha allergiás reakció jelei jelentkeznek, azonnal hagyja abba a kezelést. A klinikai kép súlyosságától függően antihisztaminok, kortizon vagy keringési stabilizátorok beadását jelzik. Egy másik aszparagináz-készítménnyé történő átalakítás után a terápia a legtöbb esetben folytatható.
Máj- és epebetegségek
A májszám változása nagyon gyakori. Dózistól függetlenül emelkedik az alkalikus foszfatáz és a szérum transzaminázok, az LDH, az ammónia (hiperammonémia) és a szérum bilirubin szintje is. A máj steatosisát nagyon gyakran figyelték meg. Ritka esetekben kolesztázisról, sárgaságról, májsejtekrózisról és letális májelégtelenségről számoltak be.
A csökkent fehérjeszintézis a szérum fehérje szintjének csökkenéséhez vezethet. A legtöbb beteg dózistól független csökkenést tapasztal a szérum albuminszintben. Úgy tűnik, hogy az α2 és β frakciókat érinti leginkább, míg az α1 frakció változatlan marad. Mivel a szérum albumin szintje fontos egyes gyógyszerek megkötéséhez és transzportjához, a szérum albumin szintjét ellenőrizni kell, különösen kombinált terápia esetén. A hypoalbuminaemia következtében ödéma léphet fel.
A vér amilázszintje emelkedhet az L-aszparagináz terápia alatt vagy után. Ezekben az esetekben az L-aszparaginázt nem szabad beadni.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást jelenteniük kell az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentéstételi rendszerben.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be. Nincsenek specifikus ellenszerek. A kezelés tüneti és támogató.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok, egyéb citosztatikumok, ATC kód: L01XX02.
Az L-aszparagináz katalizálja az L-aszparagin hidrolízisét L-aszparaginsavvá és ammóniává. A maximális gátló hatás a posztmitotikus G1 fázisban van.
Úgy gondolják, hogy az L-aszparagináz hatásmechanizmusa a tumorsejtekben jelenlévő L-aszparagin csökkenése. Az L-aszparagináz beadását követően az L-aszparagin aminosav, amely nélkülözhetetlen a tumorsejtekhez, egyre inkább L-aszparaginsavvá és ammóniává bomlik. Ennek eredményeként az aszparaginhiány megállítja a proteozintézist ezekben a sejtekben.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az L-aszparaginázt mint fehérjét a gyomor-bél traktus nem szívja fel, ezért intravénásán vagy intramuszkulárisan kell beadni. Az intramuszkuláris beadás utáni biohasznosulás egy klinikai vizsgálatban a becslések szerint körülbelül 45%.
Az aszparagináz főleg az intravaszkuláris térben oszlik el, a vér-agy gáton nem vagy csak minimálisan hatol át. Ezért az L-aszparagináz által okozott L-aszparagin kimerülés főleg az intravaszkuláris térben történik. Mivel ez koncentrációs gradienst hoz létre az extravaszkuláris és intravaszkuláris tér között, az L-aszparagin szint következésképpen csökken az extravaszkuláris térben is, pl. gerincvelői folyadék.
Az L-aszparagináz metabolizmusa ismeretlen, de valószínűleg a retikulohistiocita rendszer sejtjeiben történő lebontás vagy a plazmában jelenlévő peptidázok révén következik be.
Az L-aszparagináz aktivitás plazma eliminációs felezési ideje nemtől, kortól, dózistól, valamint vese- vagy májfunkciótól független. Az Asparaginase medac felezési idejének áttekintése 16, de novo akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekkorú klinikai vizsgálat során kiderült, hogy a terminális felezési idő mediánja körülbelül 19 óra (12-27 óra tartomány).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A közzétett adatok bizonyítják, hogy az L-aszparagináz elhanyagolható mutagén, klastogén és karcinogén potenciált mutat. Kimutatták, hogy az L-aszparagináz számos állatfajban, beleértve az egereket is, növeli a fejlődési rendellenességek (ideértve a központi idegrendszert, a szív és a csontozat fejlődési rendellenességeit) és a magzati halál előfordulását a klinikailag javasolt (U/m² alapján) hasonló vagy annál magasabb dózisokban. patkányok és/vagy nyulak.
Nem klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az L-aparaginase intravénás, intraarterialis, intramuszkuláris, szubkután és paravénás beadást követően jól tolerálható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Ez a gyógyszer nem tartalmaz semmilyen segédanyagot.