Jóváhagyott szöveg a változásról történő döntéshez, ev. sz .: 2018/03372-ZME 2016/05530-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
szabályozott hatóanyag-leadású kapszulák
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden Entocort 3 mg kapszula 3 mg budezonidot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: Minden Entocor 3 mg kapszula 320 mg szacharózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Ellenőrzött felszabadulású kapszula
Kemény átlátszatlan zselatin kapszula, szürke-rózsaszín, „CIR 3 mg” felirattal.
A szabályozott hatóanyag-leadású kapszulák gyomornedv-ellenálló, szabályozott hatóanyag-leadású granulátumokat tartalmaznak. A gyógyszer csak az ileumban és a vastagbél ascendensében szabadul fel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Crohn-betegség: Enyhe vagy közepesen súlyos Crohn-betegség kezelése, amely az ileumot és a vastagbél aszcendenseket érinti.
Mikroszkópos vastagbélgyulladás: Remisszió kiváltása aktív mikroszkópos vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél.
A mikroszkopikus vastagbélgyulladás remissziójának fenntartása, fenntartó kezeléssel csak a kezdeti kezelést követő mikroszkopikus vastagbélgyulladás tüneteinek visszaesése után kezdődik.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Aktív Crohn-kór: Az adagot a betegség aktivitásának megfelelően kell beállítani. Aktív betegség esetén az ajánlott napi adag 9 mg (3 kapszula) 8 hétig. A gyógyszer teljes hatása általában 2-4 hét kezelés után érhető el. Reggel kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni.
Az ajánlott adag remisszió alatt 6 mg (2 kapszula).
Szteroidokkal kezelt betegeknél a prednizolonról budezonidra váltás esetén az ajánlott adag napi 6 mg. Az Entocort kapszulákkal történő kezelés megkezdése után a prednizolon adagját fokozatosan csökkenteni kell.
Aktív mikroszkópos vastagbélgyulladás: Az ajánlott adag naponta egyszer 9 mg reggel (3 kapszula).
A mikroszkopikus vastagbélgyulladás remissziójának fenntartása: Ajánlott adag: 6 mg naponta egyszer reggel (2 kapszulának felel meg), stabil tünetmentes betegeknél az adag napi 3 mg-ra csökkenthető reggel (egyenértékű 1 kapszulával).
Aktív Crohn-kór: ≥ 8 éves gyermekek, akiknek testtömege meghaladja a 25 kg-ot: Enyhe vagy közepesen súlyos betegség esetén az ajánlott napi adag 9 mg (3 kapszula) 8 héten keresztül. A gyógyszer teljes hatása általában 2-4 hét kezelés után érhető el. A kapszulákat reggel kell bevenni.
12 hétnél hosszabb ideig nincs tapasztalat gyermekekkel kapcsolatban.
Amikor az Entocortot idős betegeknek adják be, az adag megegyezik a felnőttekével. Az idősek tapasztalata azonban korlátozott.
Májbetegek
A májfunkció károsodása növeli a budezonid szisztémás biohasznosulását.
Stresszes helyzetek, láz és túlterhelés esetén szükség lehet az adag növelésére vagy szisztémás glükokortikoidok hozzáadására a kezeléshez. Nagyobb adag inzulinra lehet szükség cukorbetegeknél glükokortikoid kezelés alatt.
Az Entocort kapszula kezelést fokozatosan le kell állítani (lásd 4.4 pont).
A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni.
Nyelési nehézségekkel küzdő betegeknél a kapszulák kinyithatók és a tartalma lenyelhető, miután összekeverték egy evőkanál almalével. A kapszulák tartalmát nem szabad összetörni vagy rágni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szisztémás kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások jelentkezhetnek. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a glaukóma.
Óvatosan kell eljárni minden olyan fertőzésben, magas vérnyomásban, diabetes mellitusban, csontritkulásban, peptikus fekélyben, újonnan kifejlesztett bélanasztomózisokban, pszichózisokban, szívelégtelenségben, glaukómában vagy szürkehályogban, valamint glaukómában vagy cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
A kortikoszteroidok szisztémás és lokális alkalmazása esetén vizuális zavarokról számolhatunk be. Ha a betegnél olyan tünetek jelentkeznek, mint homályos látás vagy más látászavar, a beteget szemészhez kell irányítani, hogy felmérje a lehetséges okokat, amelyek lehetnek szürkehályog, glaukóma vagy ritka betegségek, például központi szerosus chorioretinopathia (CSCR), amelyekről beszámoltak szisztémás és lokális kortikoszteroidokkal.
A hagyományos szteroidról Entocortra történő áttéréskor a szisztémás szteroid adagolás változásával járó tünetek jelentkezhetnek. A prednizolon adagjának csökkentése és az Entocort-kezelés kezdetén mellékhatások jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).
Különös figyelmet kell fordítani a fertőző betegségekben szenvedő betegekre. Ezeket a betegeket ok-okozati módon kell kezelni.
A juhhimlő és a kanyaró nehezebb lehet az orális glükokortikoidokkal kezelt betegeknél. Ezért helyénvaló korlátozni az expozíció kockázatát azoknál a betegeknél, akik nem győzték le ezeket a fertőző betegségeket vagy elégtelen immunitással rendelkeznek. Ha az expozíció már megtörtént, akkor anti-Varicella zoster (VZIG) immunglobulin vagy nem specifikus iv. immunglobulin (IVIG). Ha betegség (himlő) jelentkezik, akkor antivirális kezelést lehet fontolóra venni.
Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésében, akiknél a növekedés még nem állt le. A magasság mérése gyermekek és serdülők számára ajánlott.
A kezelés abbahagyásának fokozatosnak kell lennie, mivel az Entocort hosszú távú kezelése után csökkenhet az endogén ACTH (adrenokortikotrop hormon) szekréció. A gyógyszer dózisának csökkentése során egyes betegeknél nem specifikus nehézségek léphetnek fel, mint pl izom- és ízületi fájdalom.
Ritkán a betegek olyan tüneteket tapasztalhatnak, mint fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, amelyet az alacsony glükokortikoid szint okozhat. Ezekben az esetekben néha szükség lehet az összes glükokortikoid adagjának átmeneti növelésére.
A szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok Entocort kapszulákkal történő helyettesítése időnként leplezheti az allergiát, pl. rhinitis vagy ekcéma, amelyek addig kontroll alatt voltak.
A budezonid csökkentheti a test stresszre adott válaszát (hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely). Ha műtétet jeleznek a betegben, vagy ha a beteg más stresszes helyzetnek van kitéve, további szisztémás glükokortikoszteroidok alkalmazása ajánlott.
A budezonid metabolizmusát elsősorban a CYP3A, a citokróm P450 részhalmaza közvetíti.
A CYP3A-gátlókkal, köztük ketokonazollal, grapefruitlével és kobicisztátot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát. Ezeket a kombinációkat kerülni kell, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket ellenőrizni kell a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások megjelenése szempontjából (lásd 4.5 pont).
Ha az Entocort kapszulát hosszabb ideig, hosszabb ideig alkalmazzák, a glükokortikoszteroidok szisztémás hatásai, például hiperkortikizmus és mellékvese szuppresszió léphetnek fel.
A Crohn-betegség visszaesésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak a budezoniddal vagy más glükokortikoidokkal történő hosszú távú kezeléssel kapcsolatban.
Nincsenek összehasonlító klinikai vizsgálatok a hosszú távú budezonid-kezelés hatásainak/mellékhatásainak meghatározására az intermittáló glükokortikoid-kezeléshez képest.
A ritka, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
A növekedésre gyakorolt hatás
Az inhalációs kortikoszteroidokkal történő hosszú távú kezelés során a gyermekeket rendszeresen ellenőrizni kell. Növekedési retardáció esetén a kezelést újra kell értékelni. A kortikoszteroid kezelés előnyeit gondosan mérlegelni kell a növekedés elnyomásának potenciális kockázatával. Hosszú távú klinikai vizsgálatokat nem végeztek Entocort kapszulákkal kezelt gyermekeknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A budezonid (3 mg egyszeri intravénás adagban) és napi kétszer 100 mg ketokonazol együttes alkalmazása átlagosan 6-szorosára növelte a budezonid plazmakoncentrációját. Amikor a ketokonazolt a budezonid után 12 órával adták be, a budezonid koncentrációja átlagosan háromszorosára nőtt. Mivel az ajánlott adagadatok nem állnak rendelkezésre, célszerű elkerülni ezt a kombinációt. Ha ez nem lehetséges, akkor a ketokonazol és a budezonid beadása között a lehető leghosszabbnak kell lennie. Figyelembe kell venni a budezonid dózisának csökkentését. Más erős CYP3A4 inhibitorok szintén valószínűleg jelentősen növelik a budezonid plazmaszintjét. Ezenkívül kerülni kell a grapefruitlé egyidejű fogyasztását.
A CYP3A4 induktorokkal, például a karbamazepinnel történő egyidejű kezelés valószínűleg a budezonid expozíciójának csökkenését eredményezi. Előfordulhat, hogy módosítani kell a gyógyszer adagját.
Emelkedett plazmaszintet és kortikoszteroidok fokozott hatását figyelték meg egyidejű ösztrogént vagy orális fogamzásgátlót szedő nőknél. Kombinált orális fogamzásgátlók alacsony dózisainak egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a budezonid plazmakoncentrációját.
Az omeprazol ajánlott dózisánál az orálisan beadott budezonid farmakokinetikája nem változott, míg a cimetidin enyhe, de klinikailag jelentéktelen hatást fejtett ki.
A kolesztiraminnal vagy antacidákkal való kölcsönhatás nem zárható ki. Ezeknek a gyógyszereknek és a budezonidnak kb. 2 órás szünetet kell tartani.
Mivel a mellékvese működése elnyomható, az agyalapi mirigy elégtelenségének diagnosztizálására szolgáló ACTH ingerlési teszt helytelen eredményeket mutathat (alacsony értékek).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Állatkísérletekben a glükokortikoidok különféle típusú fejlődési rendellenességeket okoztak (szájpadhasadék, csontváz fejlődési rendellenességek). Ezek az állatokon megfigyelt kísérleti eredmények azonban úgy tűnik, hogy nem vonatkoznak emberekre. Hosszan tartó alkalmazás után emberekben és állatokban csökkent újszülött- és placenta súlyt figyeltek meg. Hosszú távú kezelés esetén az újszülöttekben fennáll az adrenokortikális szuppresszió kockázata is. Ezért a kortikoszteroidokat terhes nőknél csak alapos megfontolás után szabad alkalmazni.
A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Az inhalációs budezoniddal (200 vagy 400 dvakrátg naponta kétszer) fenntartó kezelés asztmás szoptató nőknél elhanyagolható szisztémás expozíciót eredményezett a budesonid mellett a szoptatott csecsemőknél.
Egy farmakokinetikai vizsgálatban a gyermek napi dózisát az anyának mindkét dózisban beadott napi dózis 0,3% -ának számították, és a gyermekek átlagos plazmakoncentrációját az anyáknál megfigyelt terápiás koncentráció 1/600-nak határozták meg. plazma feltételezve a gyermek teljes orális biohasznosulását. A szoptatott csecsemők plazmamintáiban a budezonid koncentrációja a mennyiségi határ alatt volt.
Az inhalált budezonidra vonatkozó adatok és az a tény, hogy a budezonid lineáris farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik terápiás dózisintervallumokban inhaláció, orális és rektális beadás után, alacsony csecsemő expozíció várható a budezonid terápiás dózisainál.
Ezek az adatok alátámasztják a budezonid folyamatos alkalmazását, szájon át és rektálisan a szoptatás alatt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Entocort nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos események többsége enyhe vagy közepes intenzitású és nem súlyos volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások előfordulására a következő gyakorisági meghatározások vonatkoznak:
nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-25 kg) napi 9 mg-ot kapott 8 héten keresztül. A kezelés 8 hete alatt az átlagos (± SD) PCDAI pontszám 19,1-ről (± 10, 1 ) 9,1-re (± 8,5), ami a betegség aktivitásának javulását jelzi, az átlagos (± SD) IMPACT 3 pontszám javulásával 132,1-ről (± 18,8) 140,9-re (± 16,9). Az AE-ket hasonló gyakorisággal és súlyossággal figyelték meg mint a felnőtteknél, és többnyire Crohn-kórhoz, pubertáshoz és a GCS-hez kapcsolódó lehetséges mellékhatásokhoz társultak.
A D9422C00002 vizsgálat egy nyílt, nem összehasonlítható vizsgálat volt, amelynek során az Entocort 6 mg napi egyszeri fenntartó kezelést értékelték 50 gyermekgyógyászati betegnél (5 és 17 év közötti gyermekek és serdülők) enyhe vagy mérsékelt Crohn-betegség diagnosztizálásával, amely az ileumot és/vagy az ileumot érintette. vagy vastagbél, ascendens, és akik klinikai remisszióban voltak (PCDAI ≤10). A kezelés egy 12 hetes fenntartó kezelési fázisból állt, amely napi 6 mg volt, és egy 2 hetes fázisból, amelynek során a dózist fokozatosan, napi egyszer 3 mg-ra csökkentették. Az Entocor kezelés expozíciójának medián időtartama 98,5 nap volt (tartomány: 11 nap és 135 nap). A legtöbb beteg a remisszió klinikai stádiumában maradt, mivel az átlagos PCDAI összetett pontszámban vagy az IMPACT 3 pontszámban nem történt jelentős változás. A kiinduláskor az átlagos (SD) PCDAI 4,85 (3,62) volt, és 12 hét napi napi 6 mg Entocort fenntartó kezelés után 6,89 (8,08) volt. Ugyanakkor az átlagos IMPACT3 pontszám 145,62 (12,43) és 146,98 (15,48) volt. Az AE-ket hasonló gyakorisággal és súlyossággal figyelték meg, mint a felnőtteknél, és többnyire Crohn-betegséggel, pubertással és a GCS-hez kapcsolódó esetleges mellékhatásokkal társultak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A tiszta mikronizált budezonid orális beadását követően a felszívódás gyors és teljesnek tűnik. A fő gyógyszerfrakció az ileumban és a vastagbél ascendensében szívódik fel. Aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a biohasznosulás egyetlen dózis után 12-20%. Egészséges alanyokban ezek az értékek 9–12% voltak.
Az ajánlott dózisnál a budezonid plazmakoncentrációja magasabbnak tűnik a gyermekeknél, mint a felnőtteknél.
A budezonid eloszlási térfogata körülbelül 3 l/kg. A plazmafehérjéhez való kötődés átlagosan 85-90%. A 9 mg budezonid orális beadását Entocort kapszulaként az átlagos 5-10 nmol/l plazmakoncentráció 3-5 órán belül eléri.
Az első májjárat során a budezonid kiterjedt (kb. 90%) biotranszformáción megy keresztül alacsony glükokortikoszteroid aktivitású metabolitokká. A fő metabolitok - a 6β-hidroxibudesonid és a 16a-hidroxi-prednizolon - glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb, mint 1% -a a budezonid aktivitásának. A budezonid metabolizmusát elsősorban a CYP3A4, a citokróm 450 részhalmaza közvetíti.
Az Entocort kapszula beadása után a budezonid eliminációjának sebességét korlátozza a felszívódás sebessége; a plazma felezési ideje körülbelül 4 óra. A metabolitok változatlan formában vagy konjugált formában választódnak ki, főleg a vesén keresztül. A vizeletben nem találtak ép budezonidot. A budezonid szisztémás clearance-e magas (kb. 1,2 l/perc), az átlagos plazma felezési idő 2-3 óra az intravénás beadást követően.
A budezonid kinetikája az alkalmazott terápiás dózistól függ.
Az Entocort kapszulák farmakokinetikáját összehasonlító tanulmányban 8 gyermek (9-14 éves kor közötti) és 6 felnőtt esetében az Entocort kapszulák 9 mg dózisban 7 napig szisztémás expozíciót (AUC) eredményeztek, amely 17% -kal magasabb volt a gyermekeknél, mint felnőtteknél a maximális koncentráció (Cmax) 50% -kal magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél (Átlagos AUC ± SD: gyermekek 41,3 nmol/l ± 21,2; felnőttek 35,0 nmol/l ± 19,8). Átlagos Cmax ± SD: gyermekek 5,99 nmol/l ± 3,45; felnőttek 3,97 nmol/l ± 2,11). (08-3044. Tanulmány)
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a budezonid szisztémás hatásai, pl. csökkent súlygyarapodás, a nyirokszövet és a mellékvese kéreg atrófiája kevésbé hangsúlyos vagy hasonló a többi glükokortikoszteroiddal megfigyelt hatáshoz.
A budezonidot hat különböző vizsgálati rendszernek vetették alá. Nem észleltek mutagén vagy klasztogén hatásokat.
A hím patkányokban a karcinogenitási tesztekben megfigyelt megnövekedett agyi gliomák előfordulását nem erősítették meg egy olyan ismételt vizsgálatban, amelyben a gliomák előfordulása nem különbözött az aktív kezelési csoportok (budezonid, prednizolon, triamcinolon) és a kontroll csoport között.
Az eredeti karcinogenitási teszt során hím patkányokban megfigyelt májelváltozásokat (primer hepatocelluláris neoplazmák) ismételten észlelték - mind a budezonid, mind a referencia kortikoszteroid tesztekben. Ezek a hatások csoportos hatást képviselnek, és valószínűleg összefüggenek a receptorokra gyakorolt hatással.
A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy nincsenek arra utaló jelek, hogy a budezonid vagy más glükokortikoszteroidok agyi gliomákat vagy primer hepatocelluláris neoplazmákat indukálnának emberben.