Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2019/04537-Z1A
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Velaxin 25 mg tabletta
Velaxin 37,5 mg tabletta
Velaxin 50 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Velaxin 25 mg tabletta
Minden tabletta 25 mg venlafaxint tartalmaz (28,28 mg venlafaxin-klorid formájában).
Velaxin 37,5 mg tabletta
Minden tabletta 37,5 mg venlafaxint tartalmaz (42,42 mg venlafaxin-klorid formájában).
Velaxin 50 mg tabletta
Minden tabletta 50 mg venlafaxint tartalmaz (56,56 mg venlafaxin-klorid formájában).
Velaxin 75 mg tabletta
Minden tabletta 75 mg venlafaxint tartalmaz (84,84 mg venlafaxin-klorid formájában).
Ismert hatású segédanyag
Minden Velaxin 25 mg tabletta 56,62 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Minden Velaxin 37,5 mg tabletta 84,93 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Minden Velaxin 50 mg tabletta 113,24 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Minden Velaxin 75 mg tabletta 169,86 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A gyógyszer minden egyes erőssége nátrium- és nátrium-karboxi-metil-keményítő A-t tartalmaz (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Velaxin 25 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett, szagtalan vagy szinte szagtalan tabletta, egyik oldalán dombornyomással „E 744”. A tabletta átmérője körülbelül 7 mm, magassága pedig körülbelül 2,6 mm.
Velaxin 37,5 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett, szagtalan vagy szinte szagtalan tabletta, egyik oldalán „E 741” felirattal. A tabletta átmérője körülbelül 8 mm, magassága pedig körülbelül 3,1 mm.
Velaxin 50 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett, szagtalan vagy szinte szagtalan tabletta, egyik oldalán dombornyomással „E 742”. A tabletta átmérője körülbelül 9 mm, magassága pedig körülbelül 3,3 mm.
Velaxin 75 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett, szagtalan vagy szinte szagtalan tabletta, egyik oldalán dombornyomással „E 743”. A tabletta átmérője körülbelül 10 mm, magassága pedig körülbelül 3,9 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
● Súlyos depressziós epizódok kezelése.
● A súlyos depressziós epizódok megismétlődésének megakadályozása.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A nagy gazdasági válság epizódjai
Az azonnali felszabadulású venlafaxin ajánlott kezdő adagja 75 mg/nap, két vagy három részre osztva, étkezés közben. Ha a betegek nem reagálnak a kezdeti 75 mg/nap dózisra, az adag legfeljebb 375 mg/nap maximális dózisig növelhető. A dózis emelése 2 hetes vagy annál hosszabb időközönként végezhető. Ha a tünetek súlyossága miatt klinikailag indokolt, az adagot gyakoribb időközönként, de legalább 4 napon belül meg lehet növelni.
A dózistól függő mellékhatások kockázata miatt az adagot csak klinikai értékelés után szabad növelni (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos adagot fenn kell tartani.
A betegeket elég hosszú ideig kell kezelni, általában több hónapig vagy tovább. A kezelést egyedileg, rendszeresen újra kell értékelni. Hosszú távú kezelés megfelelő lehet a súlyos depressziós epizódok (MDE) megelőzésére. A legtöbb esetben az MDE megelőzésére javasolt dózis megegyezik az aktuális epizódban alkalmazott dózissal.
Az antidepresszáns kezelést a tünetek megszűnése után legalább hat hónapig kell folytatni.
A venlafaxin dózisának egyedi módosítása a beteg életkora alapján nem szükséges. Óvatosan kell eljárni idős betegek kezelésében (pl. A vesekárosodás lehetősége, a neurotranszmitter érzékenységének és az életkorral kapcsolatos affinitás változásának lehetősége miatt). Mindig a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és ha dózis emelésre van szükség, a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni.
A venlafaxin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott.
A súlyos depressziós rendellenességben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollált klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a hatékonyságot, és nem támogatják a venlafaxin alkalmazását ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A venlafaxin hatásosságát és biztonságosságát egyéb indikációk esetén 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a dózis 50% -os csökkentését kell mérlegelni. Mindazonáltal, mivel a különbségek az egyes személyek között változnak, kívánatos lehet a dózis individualizálása.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről. Óvatosan kell eljárni, és mérlegelni kell az 50% -nál nagyobb dózis csökkentését. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésében a potenciális hasznot mérlegelni kell a kockázattal.
Vesekárosodás
Bár nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek glomeruláris filtrációs sebessége (GFR) 30-70 ml/perc között van, óvatosság szükséges. Hemodialízist igénylő betegeknél és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 1/10) a klinikai vizsgálatok során hányinger, szájszárazság, fejfájás és izzadás (beleértve az éjszakai izzadást is) jelentkezett.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban felsoroljuk a mellékhatásokat szervrendszer, gyakorisági kategória és súlyossági sorrend szerint az egyes gyakorisági kategóriákon belül.
* A forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások.
és öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be a venlafaxin-kezelés alatt vagy a kezelés elején (lásd 4.4 pont).
b Lásd a 4.4 szakaszt.
c Összevont klinikai vizsgálatokban a fejfájás előfordulása venlafaxinnal hasonló volt, mint a placebo.
A venlafaxin-kezelés abbahagyása (különösen hirtelen) gyakran elvonási tüneteket eredményez.
Szédülés, érzékszervi rendellenességek (beleértve a paresztéziákat is), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rendellenes álmokat), izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, vertigo, fejfájás, influenzaszerű tünetek a leggyakrabban jelentett reakciók. Ezek az események általában enyhe vagy közepesen súlyosak és korlátozottak, de egyes betegeknél súlyosak és/vagy hosszan tartóak lehetnek. Ezért, amikor a venlafaxin-kezelés már nem szükséges, lassú abbahagyás javasolt, fokozatos dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Általánosságban a venlafaxin mellékhatásainak profilja (placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban) gyermekeknél és serdülőknél (6–17 éves) hasonló volt a felnőttekével. Mint felnőtteknél, étvágycsökkenést, súlycsökkenést, vérnyomás-emelkedést és a szérum koleszterinszint-emelkedést figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
Gyermekklinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatokkal kapcsolatos mellékhatásokat figyeltek meg. Többször is jelentettek ellenségeskedést, különösen súlyos depressziós rendellenességek, önsértés esetén.
Gyermekgyógyászati betegeknél különösen a következő mellékhatásokat figyelték meg: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, orrvérzés és myalgia.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt követő jelentésekben a venlafaxin túladagolásáról számoltak be elsősorban alkohollal és/vagy más gyógyszerekkel kombinálva. A túladagolás leggyakoribb eseményei a tachycardia, a tudatváltozások (kómás aluszékonyság), mydriasis, görcsök és hányás. Egyéb jelentett események közé tartoznak az elektrokardiográfiai változások (pl. QT-megnyúlás, karblokk, QRS-megnyúlás [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardia, bradycardia, hipotenzió, szédülés és halál.
Közzétett retrospektív vizsgálatok arra utalnak, hogy a venlafaxin túladagolása a halálesetek fokozott kockázatával járhat, összehasonlítva az SSRI antidepresszánsokkal megfigyeltekkel, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsoké. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegeknél nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezők terhe, mint az SSRI-t felíró betegeknél. A túladagolás végzetes következményeinek megnövekedett kockázatának megállapítása mennyiben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának, és mennyiben nem egyértelműek a venlafaxinnal kezelt betegek egyes jellemzői. A túladagolás kockázatának csökkentése érdekében a venlafaxint a lehető legalacsonyabb dózisban kell felírni a beteg optimális kezelésének biztosítása érdekében.
Általános támogató és tüneti intézkedések ajánlottak; ellenőrizni kell a szívritmust és az életjeleket. Ha fennáll az aspiráció veszélye, a hányás kiváltása nem ajánlott. A gyomormosás jelezhető, ha nem sokkal a bevétel után vagy tüneti betegeknél végzik. Az aktív szén beadása szintén korlátozhatja a gyógyszer felszívódását. Az erőltetett diurézis, dialízis, haemoperfúzió és transzfúzió valószínűleg nem lesz előnyös. A venlafaxin specifikus antidotuma nem ismert.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, antidepresszánsok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX16.
Úgy gondolják, hogy a venlafaxin antidepresszáns hatásának mechanizmusát emberben fokozza a központi idegrendszer neurotranszmitter-aktivitása. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin (ODV) szerotonin és noradrenalin visszavétel gátló. A venlafaxin szintén gyengén gátolja a dopaminfelvételt. A venlafaxin és aktív metabolitja csökkenti a β-adrenerg receptorok érzékenységét mind akut (egyszeri adag), mind krónikus alkalmazás után. A venlafaxin és metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin nagyon hasonló a neurotranszmitterek visszavételére és a receptorok megkötésére gyakorolt általános hatásukban.
A venlafaxin in vitro patkányagyban gyakorlatilag nincs affinitása muszkarin-, kolinerg, H1-hisztaminerg vagy alfa1-adrenerg receptorokhoz. Ezeknek a receptoroknak a farmakológiai aktivitása különféle mellékhatásokkal jár (pl. Antikolinerg, nyugtató és kardiovaszkuláris), amelyek más antidepresszánsoknál megfigyelhetők.
A venlafaxin nem működik monoamin-oxidáz (MAO) gátlóként.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs affinitása az opiát- vagy benzodiazepin-receptorokhoz.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A nagy gazdasági válság epizódjai
Az azonnali felszabadulású venlafaxin hatásosságát a súlyos depressziós epizódok kezelésében öt randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, rövid távú, 4-6 hétig tartó, legfeljebb 375 mg/nap dózisban végzett vizsgálat bizonyította. Az elnyújtott felszabadulású venlafaxin hatásosságát a súlyos depressziós epizódok kezelésében két placebo-kontrollos, rövid és rövid távú, 8 és 12 hétig tartó vizsgálat során állapították meg, amelyek 75 és 225 mg/nap közötti dózisokat tartalmaztak.
Egy hosszú távú vizsgálat 26 héten át tartó relapszust vizsgált az ambuláns betegek körében, akik egy 8 hetes nyílt vizsgálatra válaszoltak venlafaxin retard hatóanyagleadású (75, 150 vagy 225 mg) kezelésre, akiket randomizáltak ugyanazokkal az adagokkal folytatni. venlafaxin retard vagy placebo.
Egy második hosszú távú vizsgálatban a venlafaxin hatékonyságát az ismétlődő depressziós epizódok megelőzésében 12 hónapos időtartamon keresztül igazolták egy placebo-kontrollos kettős-vak klinikai vizsgálatban, visszatérő súlyos depressziós epizódokkal küzdő felnőtt járóbetegeken, akik válaszoltak a venlafaxin kezelésre. (100-200 mg/nap), két adagra osztva) a depresszió utolsó epizódjában.
Egészséges egyéneken végzett speciális, részletes QTc-vizsgálat során a venlafaxin 450 mg/nap szupraterápiás dózisban (napi kétszer 225 mg-ban adva) nem hosszabbította meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben. A forgalomba hozatalt követően azonban QTc/TdP megnyúlásról és kamrai aritmiákról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy a QTc/TdP megnyúlásának egyéb kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban aktív metabolittá, O-dezmetilvenlafaxinná (ODV). A venlafaxin és az ODV átlagos ± SD plazma felezési ideje 5 ± 2 óra, illetve 11 ± 2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi állapotú koncentrációja az orális többszörös dózisú kezeléstől számított 3 napon belül alakul ki. A venlafaxin és az ODV lineáris kinetikát mutat napi 75 mg és 450 mg között.
A venlafaxin legalább 92% -a felszívódik azonnali felszabadulású venlafaxin egyszeri orális adagja után. Az abszolút biohasznosulás 40% és 45% között van a preszisztémás metabolizmus szempontjából. A venlafaxin azonnali felszabadulását követően a venlafaxin csúcskoncentrációja plazmában 2 óra alatt, az ODV pedig 3 óra alatt érhető el. A venlafaxin retard hatóanyag-leadását követően a venlafaxin csúcskoncentrációja plazmában 5,5 órán belül, az ODV pedig 9 órán belül elérhető. Ha a venlafaxin ugyanazon napi adagját vagy azonnal felszabaduló tabletta, vagy retard kapszula formájában adják be, a retard kapszula lassabban szívódik fel, de ugyanannyi felszívódik, mint az azonnali felszabadulású tabletta. Az étel nem befolyásolja a venlafaxin és az ODV biohasznosulását.
A venlafaxin és az ODV minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjékhez terápiás koncentrációban (27% venlafaxin és 30% ODV). A venlafaxin egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata intravénás alkalmazást követően 4,4 ± 1,6 l/kg.
A venlafaxin kiterjedt máj metabolizmuson megy keresztül. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxint a CYP2D6 biotranszformálja fő aktív metabolitjává, ODV-vé. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxint egy kisebb, kevésbé aktív metabolittá, az N-dezmetilvenlafaxinná metabolizálja a CYP3A4. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP3A4-et.
A venlafaxint és metabolitjait elsősorban a vese választja ki. A venlafaxin dózisának körülbelül 87% -a 48 órán belül megjelenik a vizeletben, változatlan venlafaxinként (5%), konjugálatlan ODV-ként (29%), konjugált ODV-ként (26%) vagy más kisebb inaktív metabolitként (27%). A venlafaxin átlagos ± SD plazma egyensúlyi clearance-e 1,3 ± 0,6 l/h/kg, az ODV pedig 0,4 ± 0,2 l h/kg.
Speciális betegcsoportok
Az életkor és a nem nem befolyásolja jelentősen a venlafaxin és az ODV farmakokinetikáját.
CYP2D6 erős/gyenge metabolizálók
A venlafaxin plazmakoncentrációja magasabb a CYP2D6-ban gyengén metabolizálóknál, mint az intenzív metabolizálóknál. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyenge és extenzív metabolizálóknál, ezért a két venlafaxin adagolási rendje nem szükséges.
Májkárosodás
A betegeknél a Child-Pugh A (enyhe májkárosodás) és a Child-Pugh B (közepesen súlyos májkárosodás) szerint a venlafaxin és az ODV felezési ideje meghosszabbodott a normál betegeknél. A venlafaxin és az ODV orális clearance-e csökkent. Nagy egyéni változékonyság figyelhető meg. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Dialízisben szenvedő betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje körülbelül 180% -kal meghosszabbodott, a clearance pedig 57% -kal csökkent a normál betegekhez képest, míg az ODV eliminációs felezési ideje körülbelül 142% -kal, a clearance pedig 56%. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és hemodialízist igénylő betegeknél az adag módosítása szükséges (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Patkányokon és egereken végzett venlafaxinnal végzett vizsgálatok nem mutattak rákkeltő hatást. A venlafaxin in vitro és in vivo vizsgálatok széles körében nem volt mutagén.
A reproduktív toxicitással kapcsolatos állatkísérletek azt mutatták, hogy alacsonyabb a születési súly patkányokban, magasabb a születés és a kölyök pusztulásának növekedése a laktáció első 5 napjában. E halálokok oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/kg/nap dózisnál jelentkeztek, ami a napi emberi dózis négyszerese - 375 mg venlafaxin (mg/kg-ban). A patkányok kölyök mortalitására gyakorolt hatás nélküli dózis az emberi dózis 1,3-szorosa volt. Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.
A termékenység csökkenését figyelték meg egy vizsgálatban, amelyben hím és nőstény patkányokat egyaránt ODV-nek tettek ki. Ez az adag a humán 375 mg/nap venlafaxin dózis körülbelül 1-2-szerese volt. E megállapítás jelentősége az emberek számára nem ismert.