A veleszületett anyagcserezavarok (DMP) körülbelül 800-900 genetikai betegség heterogén csoportját jelentik, amelyek közös jellemzője a biokémiai vagy enzimatikus kivételek jelenléte, amelyek csak speciális vizsgálattal mutathatók ki. A DMP-k a ritka betegek csoportjának tipikus képviselői betegségek. Leginkább autoszomális recesszív vagy gonosomális recesszív, de domináns módon is öröklődnek, egyes esetekben az öröklődés mitokondriális. A legtöbb örökletes anyagcsere-rendellenességet egy olyan gén károsodása okozza, amely a különböző anyagok (szubsztrátok) más anyagokra (termékekre). Az e betegségekben szenvedő betegek egészségügyi problémái vagy a testre mérgező anyagok felhalmozódása, vagy a normális funkciók megzavarása, vagy a szükséges vegyületek szintetizálásának csökkent képessége miatt merülnek fel. a test számára.

szindróma

Az öröklött anyagcserezavarok felfedezésének kezdetei az Archibald Garrod névhez kapcsolódnak, aki elsőként mutatta ki az emberi betegségek és Mendel öröklődési törvényei közötti kapcsolatot, és fogalmazta meg az örökletes anyagcserezavarok (az anyagcsere veleszületett hibái) fogalmát. Garrod tanulmányozta az alkaptonuriát, és 1902-ben megjelentette a The Incidencia of alkaptonury: a Study in Chemical Individuality, az első feljegyzés az emberek recesszív öröklődésének esetéről. 1923-ban megjelent egy másik könyve, az anyagcsere veleszületett hibái, amelyben az alkaptonuriáról, a cystinuriáról, a pentosuriáról és az albinizmusról szóló tanulmányait publikálta. Az anyagcsere veleszületett hibáinak kifejezés fordítása hozta létre a veleszületett anyagcserezavar (veleszületett anyagcsere-hibák) régóta használt pontatlan nevét.

A DMP oka egy enzim vagy transzportfehérje működésének genetikailag meghatározott rendellenessége. Ennek a diszfunkciónak a molekuláris alapja általában a homozigóta vagy a kevert heterozigozitás az autoszomális recesszív transzmisszióval járó betegségeknél, a hemizygocia a gonosomálisan recesszív transzmisszióval járó betegségekben, valamint a mutációk jelenléte a szuperkritikus organellákban a mitokondriális öröklődésű betegségekben. A DMP részben a releváns gének mutációi az egyetlen elegendő tényező egy klinikailag látható betegség kialakulásához. Ezzel szemben más DMP-k esetében a klinikai megnyilvánulás (a génmutáció kivételével) megköveteli, hogy a beteg olyan anyagnak legyen kitéve, amelyet nem tud feldolgozni.

Jelenleg már nem lehet azt feltételezni, hogy az öröklődő anyagcserebetegségek a populációban ritkán fordulnak elő, és hogy a háziorvos a gyakorlata során nem találkozik velük. Az anyagcsere-betegségek diagnosztizálása szoros együttműködést igényel a háziorvosok és a speciális laboratóriumok között.

A betegség klinikai megnyilvánulásait okozó metabolitok szempontjából az örökletes anyagcserezavarok feloszthatók kismolekulájú és nagy (komplex) molekulájú betegségekre. A következőkben a metabolikus út vagy a metabolit típus által meghatározott osztályozást alkalmazzuk.

  • Az egyszerű szénhidrát-anyagcsere zavarai
  • Az aminosav-anyagcsere rendellenességei - fenilketonuria stb.
  • A zsírsav anyagcseréjének zavarai
  • A köztes anyagcsere rendellenességei
  • Klasszikus szerves aciduriák - pl. Alcaptonuria
  • Mitokondriális betegségek, pl. Kearns-Sayr-szindróma
  • A purin és a pirimidin anyagcseréjének zavarai - Lesch-Nyhan-szindróma
  • A porfirin anyagcseréjének zavarai
  • A poliszacharid-komplex szénhidrát-anyagcsere rendellenességei (glikoproteinek, proteoglikánok, mukopoliszacharidok, oligoszacharidok)
  • A komplex lipid anyagcsere zavarai (szfingolipidek, mukolipidek)
  • A lipoprotein anyagcseréjének zavarai
  • A szteroid anyagcsere zavarai
  • A peroxiszóma anyagcseréjének zavarai

Az anyagcsere-betegségek klinikai jelei sokfélék, és a gyermekeknél később jelentkezhetnek. Súlyosságuk függ a molekuláris rendellenesség típusától, az enzimhiány mértékétől és az enzim vagy más, az anyagcsere folyamatban részt vevő fehérje funkciójától. A kulcsfontosságú enzimek súlyos hiányosságai újszülöttkori és korai csecsemőkorban jelentkeznek, és e betegségek lefolyása gyakran végzetes.

Egyes betegségek specifikus (a betegségre jellemző) tünetekben nyilvánulhatnak meg, máskor az anyagcserezavar nem specifikusan jelentkezik (olyan tünetek, amelyeket más betegségeknél is tapasztalunk).

Specifikus tünetek például a lencse ektópiája és a thromboemboliás események homocystinuria esetén.

A nem specifikus tünetek közé tartoznak a pszichomotoros fejlődés rendellenességei, hipotenzió, étvágytalanság és a prolapsus hiánya. Fokozatosan kialakul a károsodott szövetfunkció (hipertrófiás kardiomiopátia, központi idegrendszeri demielinizációs rendellenességek, hepatomegalia, hepatopátia, szürkehályog, veseelégtelenség stb.).

A nem specifikus tünetek kombinációja néha tipikus klinikai képet eredményez. Például súlyos hipotenzióban (csökkent izomfeszültség), ívelt homlok, az orr széles gyökere, a máj és a lép megnagyobbodása, a májkárosodás és a policisztás vesék esetében újszülötteknél peroxiszomális betegségekre lehet következtetni.

Különösen a következő tüneteknek kell felvetniük az anyagcserezavar jelenlétét:

  • megmagyarázhatatlan pszichomotoros retardáció, izomfeszültség-rendellenességek, görcsök
  • szokatlan izzadság- és vizeletszag
  • ismétlődő nem egyértelmű hányás, acidózis, viselkedésbeli változások, tudatzavarok
  • hepatomegalia
  • vesekövek
  • a kórelőzményben előforduló consanguinitis, visszatérő vetélések, megmagyarázhatatlan halálok "szepszis", SIDS előfordulása vagy Reye-szerű szindróma támadása miatt a családban mindig örökletes metabolikus betegség gyanújához kell vezetnie

A klinikai tünetek megjelenési aránya szerint megkülönböztetünk akut, intermittáló és krónikus lefolyású metabolikus betegségeket.

A szakaszos lefolyású anyagcsere-betegségek a táplálkozás megváltozása vagy a test megnövekedett energiaigénye által okozott támadásokban jelentkeznek katabolizmust okozó akut állapotok során. A rohamok között vannak olyan betegek, akiknek nincsenek klinikai nehézségeik, és a diagnózis a betegség dekompenzációjának időszakához is kapcsolódik (például átmeneti leucinosis, Reye-szerű szindróma ismételt támadásai egyes zsírsav-béta-oxidációs rendellenességekben, az ornitin-transzkarbamiláz késői formái hiány - húgyúti hiány, glükoneogenezis rendellenességekből származó fruktóz-1,6-biszfoszfatáz).

A krónikusan progresszív metabolikus betegség leggyakoribb megnyilvánulása az eredetileg normális pszichomotoros fejlődés fokozatos lelassulása, leállítása vagy akár visszafejlődése, amely különböző hosszúságú tünetmentes periódusok után következik be. Így a mukopoliszacharidózisok és a glikoproteinózisok csoportjából lizoszomális betegségek kezdenek megnyilvánulni, amelyekben durva arcvonásokkal járó arcdiszmorfia és a szervek tárolásának megnyilvánulásai (hepatosplenomegalia, szürkehályog, diszosztózis multiplex, szelephibák, hipertrófiás kardiomiopátia kialakulása) alakulnak ki. A pszichomotoros fejlődés romlása mellett a neurodegeneratív anyagcsere-betegségek progresszív neurológiai tünetekkel rendelkeznek a klinikai képben (Krabbe-kór, metakromatikus leukodystrophia, X-hez kapcsolódó adrenoleukodistrófia, gangliosidosis, neuronális ceroidlipofuscinosis, Lesh-Nyhan-szindróma). A mitokondriális energia-anyagcsere rendellenességei elsősorban az energiaigényes szövetek (központi idegrendszer, szív, izmok, máj) működésének károsodásával és általános tünetekkel (boldogulási kudarc, növekedési zavar).

Diagnosztika: Egy enzim vagy egy szállító fehérje hiánya által okozott örökletes anyagcserezavar esetén specifikus metabolitok halmozódnak fel a metabolikus blokk helyén. Ezután egy adott DMP gyanúja kifejezhető vagy a metabolikus blokk felett felhalmozódó metabolitok megnövekedett koncentrációjának, vagy a blokk alatti metabolitok csökkent koncentrációjának (esetleg hiányának) meghatározásával. Ezután ellenőrizni kell a DMP diagnózisának gyanúját, amely elvégezhető enzim vagy gén szinten.

Kezelés: A DMP-s betegek modern kezelése a betegségek patogenezisének ismeretén alapul, és függ a betegség típusától és annak klinikai súlyosságától. Jelenleg a kezelés a DMP-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmadánál ismert. A betegség akut fázisában hemodialízist vagy hemodiafiltrálást alkalmaznak a toxikus metabolitok szervezetből történő eltávolítására. Az aminosav-anyagcsere rendellenességeinek hosszú távú anyagcsere-kompenzációjának fenntartása érdekében alacsony fehérjetartalmú étrendet alkalmaznak esszenciális (esszenciális) aminosavakkal, speciális étrendi készítményekkel. Zsírsav-béta-oxidációs rendellenességek esetén korlátozott zsírtartalmú gyakori étrend ajánlott. Néhány DMP kezelésében nagy adag kiválasztott vitamin beadását alkalmazzák. Egyes lizoszómás betegségben szenvedő betegeknél a rekombináns enzim injekciója hatékony, más ilyen típusú betegségben vérképző őssejt-transzplantációt vagy szervátültetést (máj, vese, szív) alkalmaznak.

A DMP-k elsődleges megelőzése genetikai eredetük miatt nem lehetséges. Nagy jelentőségű azonban a másodlagos megelőzés, amely egy adott DMP korai diagnózisában áll. Az újszülöttek szűrési programjai a korai kezeléssel járó sikeres másodlagos betegségmegelőzés klasszikus példája (ha kezelhető). A mitokondriális örökléssel járó betegségek kivételével a DMP túlnyomó többsége veszélyeztetett családokban diagnosztizálható prenatális vizsgálattal.