ÁBRA. 14.4. Antidepresszáns Prozac (fluoxetin). egy ilyen népszerű Prozacnak lényegesen kevesebb mellékhatása van, és sokkal biztonságosabb is, mint a régebbi antidepresszánsok (imipramin, amitriptilin), ahol túladagolás esetén komoly egészségügyi kockázatot jelentett. 9 A racém fluoxetin első szabadalmaztatott szintézise (Eli Lilly, USA, 1974) kiindulási anyagként acetofenont, paraformaldehidet és dimetil-amint használ, amelyek Mannich reakcióval 3-dimetilaminopropiofenont eredményeznek. A keton diboránnal (B2H6) történő redukálása, majd a hidroxilcsoport tionil-kloriddal (SOCl2) történő nukleofil szubsztitúciója a megfelelő halogénszármazékot eredményezi. Bázikus körülmények között 4-trifluor-metil-fenollal történő helyettesítéssel és végső N-monodemetilezéssel cianogén-bromid (BrCN) és nátrium-hidroxid (KOH) alkalmazásával végül előállították a kívánt antidepresszáns Prozac-ot (14.5. Ábra). ÁBRA. 14.5. A racém fluoxetin (Eli Lilly) első szabadalmaztatott szintézise. 230
ÁBRA. 14.8. Viagra. az egyik napról a másikra végzett diagnosztikai lapok során azonban váratlanul kiderült, hogy a férfi önkéntesek jelentős része következetesen beszámolt a minőségi és tartós erekcióról a tesztvegyület használatának mellékhatásaként. A szildenafilt később 1996-ban szabadalmaztatták, az angina pectorist ezzel kapcsolatban elfelejtették, és további farmakológiai fejlődése természetesen rendkívül ígéretes alkalmazás felé haladt az erekciós diszfunkció kezelésében. 1998 tavaszán sikeresen befejeződött, amikor az FDA engedélyezte a szildenafil klinikai alkalmazását, így a Viagra az első kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer az impotencia kezelésére. Azóta szó szerint aranybánya a Pfizer számára, évente körülbelül 300 millió tablettát értékesítenek körülbelül 1,5 milliárd dollár értékben évente! Ha ez- ábra. 14.9. A szildenafil által okozott erekció biokémiai mechanizmusa. 234
ÁBRA. 14.10. A szildenafil kereskedelmi célú vegyi előállítása Pfizer technológiával. valóban működik a kék csoda? Az erekció fiziológiai folyamatának elengedhetetlen része a nitrogén-oxid (NO) gáz felszabadulása 14 paraszimpatikus neuron által a pénisz szivacsos részeibe (corpus cavernosum) a szexuális stimuláció során. Az NO azonnal aktiválja a guanilát-cikláz enzimet, amely a guanozin-trifoszfátot (GTP) ciklikus guanozin-monofoszfáttá (cgmp) alakítja. Ez a cgmp koncentrációjának növekedéséhez vezet, ami a pénisz simaizmainak ellazulását (vazodilatációt) okozza, ezután megnöveli a véráramot kavernás szöveteiben, és erekció lép fel. A Viagra a cgmp 235 hatékony és szelektív inhibitora