- absztrakt
- bevezetés
- Új eredmények a nagy B-sejtes limfómákról mikroarray elemzés és immunhisztokémiai vizsgálatok alapján
- GCB hasonló, ABC hasonló és III típusú DLBCL
- Az ABC-szerű és a GCB-szerű DLBCL különféle alapvető onkogén mechanizmusokkal társul
- Az ABC-szerű és a GCB-szerű DLBCL-t a kromoszóma-egyensúlyhiány különböző mintázata jellemzi
- Az immunhisztokémia lehetővé teszi a DLCBL azonosítását a GCB-hez és az ABC-hez hasonlóan?
- Az ABC-hez és a GCB-hez hasonló DLBCL-t morfológia alapján különböztethetjük meg?
- Milyen entitások fejlődnek még mindig a DLBCL-en belül ezeknek a tanulmányoknak az eredményeként?
- Nagy hasított DLBCL
- DLBCL orsócella
- Immunoblasztikus DLBCL
- FOXP1-pozitív DLBCL
- PMBCL
- További információk a DLBCL-variánsokról, amelyek alátámasztják őket limfóma entitásként
- ALK + DLBCL
- T-sejtes/hisztocitában gazdag limfómák (THRBCL)
- DLBCL plazma plasztikai morfológiával
- A speciális anatómiai helyeken fellépő DLBCL
- következtetés
absztrakt
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a rosszindulatú nagy lymphoid B-sejtek proliferációjának klinikailag, morfológiailag és genetikailag heterogén csoportja. Az elmúlt 6 évben számos tanulmány jelent meg, amelyek javítják ezen limfómák megértését. Ezek a tanulmányok a DLBCL-eket elemezték génexpressziós profiljuk szerint, további információkat szolgáltattak a WHO osztályozásában felsorolt DLBCL-ek néhány változatáról, és kiemelték e tumorok eredetének hatását. Ez az áttekintés összefoglalja a legfrissebb adatokat, és megvizsgálja azok hatását az új klinikai-patológiai limfóma entitások felismerésére.
A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a felnőtt nem Hodgkin-limfómák körülbelül 40% -át teszi ki. Ez egy klinikailag, morfológiailag és genetikailag heterogén tumorcsoport, amely nagy B-sejtekből áll.
Ebben az áttekintésben különös figyelmet fordítunk ezekre a nemrégiben közzétett adatokra, és megvizsgáljuk azok hatását az új klinikopatológiai alanyok elismerésére, amelyek megfelelnek a "REAL" elveknek a DLBCL csoporton belül.
Új eredmények a nagy B-sejtes limfómákról mikroarray elemzés és immunhisztokémiai vizsgálatok alapján
GCB hasonló, ABC hasonló és III. Típusú DLBCL
A kezeletlen de novo DLBCL-en végzett számos 7, 8 mikroray vizsgálat két prognosztikailag elkülönülő alcsoportot azonosított. Mindkettőt eltérő génexpressziós profil jellemezte, vagy a normális csíra B sejtekre, vagy az aktivált vérmemória B sejtekre. A csíra-szerű B-sejtek egy része (hasonlóan a GCB-hez) szignifikánsan jobb prognózissal korrelált az aktivált B-sejtek (ABC) egy részéhez képest. Ez a prognosztikai jelentőség független volt a nemzetközi prognosztikai indextől. 7, 8, 9, 10, 11 Nem találtak összefüggést a DLBCL ezen alcsoportjai és a WHO által felsorolt különféle morfológiai változatok között. 7
A harmadik (3. típusú) alcsoport olyan eseteket tartalmazott, amelyek nem fejezték ki a GCB-szerű vagy az ABC-szerű alcsoportokra jellemző géneket. Ennek az alcsoportnak az ABC-szerű alcsoportjához hasonló gyenge eredménye volt, és továbbra is jelen van, és a GBC-szerű alcsoportokkal és hasonló ABC-alcsoportokkal ellentétben nem vizsgálták tovább.
Az ABC-szerű és a GCB-szerű DLBCL különféle alapvető onkogén mechanizmusokkal társul
A két alcsoport között kimutatták a BCL2 gén átrendeződésének előfordulásában mutatkozó különbséget, mivel a t (14; 18) (q32; q21) szinte kizárólag a GCB-szerű alcsoportban fordult elő. 7, 12, 13 A BCL2 gén átrendeződésének ezek az esetei szintén feltűnően hasonló gén expressziós profillal rendelkeztek, ami arra utal, hogy a GCB-szerű DLBCL család egyedülálló részhalmazát képviselik. 12.
Ezzel szemben a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktiválódását egy ABC-szerű alcsoportban találták. Valójában ezek a limfómák olyan NF-κB géneket expresszálnak, amelyek a kappa B (IκB) kináz inhibitor konstitutív aktivitásából származnak. Ez az enzim foszforilálja az IκB-t, az NF-κB inhibitorát, és ennek következtében proteazomális lebomlását eredményezi. Az MLX105, egy béta-karbolén IkB kináz inhibitor, ABC (de nem GCB) típusú DLBCL sejtvonalakba történő beadása apoptózist vált ki (Staudt LM. Ann Oncol 2005; 16. (5. kiegészítés): v36; absztrakt; ).
Az ABC-szerű és a GCB-szerű DLBCL-t a kromoszóma-egyensúlyhiány különböző mintázata jellemzi
A DLBCL alcsoportot a mikroszkópos adatok alapján összehasonlító genomi hibridizációs vizsgálatok támasztják alá, és mindkét alcsoport esetében különböző kromoszóma-egyensúlyhiányokról számoltak be. Az ABC-szerű daganatok gyakran a 3. triszómiát, a 3q és a 18q21 - q22 nyereséget és a 6q21 - q22 veszteségeket mutatták, míg a GCB - szerű tumorok gyakran 12q12 nyereséget mutattak. 14, 15
Ezen kromoszóma régiók által hordozott potenciálisan fontos gének egy részét azonosították.
A PRDM1/BLIMP1 gén, a GCB-sejtek és plazmasejtek egy részében expresszált transzkripciós represszor, amely a terminális B-sejtek differenciálódásához szükséges, a 6q21 - q22.2 kromoszómán fekszik. A PRDM1/BLIMP1 fehérje expresszió kimutatták, hogy a legtöbb esetben a GCB DLBCL kivételével hiányzik, annak ellenére, hogy a PRDM1/BLIMP1 RNS mediátor jelen van. A PRDM1/BLIMP1 mutációanalízise arra utal, hogy ennek a génnek a tumor szupresszor szerepe van, és a PRDM1/BLIMP1 inaktiválása hozzájárulhat a limfomagenesishez azáltal, hogy blokkolja a terminális B-sejtek plazmasejtekké történő differenciálódását. 16, 17
A BCL2 gént tartalmazó 18q21 amplifikációja gyakoribb volt ABC tumorokban (18%), mint GCB tumorokban (5%). A 18q21 fokozású GCB-DLBCL legtöbb esetben szintén t (14; 18) transzlokáció volt.
Mivel a GCB- és ABC-szerű daganatok a differenciálódás különböző szakaszaiban (a csírasejtek a posztgermális középsejtekhez képest) származnak a B-sejtekből, nyilvánvalóan különböző onkogén útvonalakat (t (14; 18) (q32; q21) transzlokációkat alkalmaznak a GCB-ben, szemben daganatokkal szemben, szemben az NF-κB útvonal aktivációjával ABC-szerű daganatokban) és eltérő túlélési arányúak, feltételezhető, hogy mindkét molekulárisan definiált alcsoport különböző betegség-entitásokat képvisel.
Érdekes módon a gyermekeknél a GCB-szerű DLBCL jelentős túlsúlyát találták, ami megmagyarázhatja a gyermekeknél megfigyelt klinikai eredmények különbségét a felnőttekhez képest. A felnőttkori GCB-szerű DLBCL-vel ellentétben azonban nem találtak összefüggést a t (14; 18) transzlokációval, ami arra utalhat, hogy más biológiai mechanizmusok állhatnak a gyermekkori DLBCL hátterében. 18.
Az ABC és a GCB-szerű daganatok legfontosabb jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.
Asztal teljes méretben
Az immunhisztokémia lehetővé teszi a DLCBL azonosítását a GCB-hez és az ABC-hez hasonlóan?
A mikrochipek elemzése a napi diagnosztikai munkában még nem kivitelezhető. Ezért az immunhisztokémia hasznosságát a GCB- és ABC-szerű DLBCL alcsoportok azonosításában több csoport vizsgálta. 19., 20., 21. E tanulmányok többsége CD10-et és bcl-6-t használ a GCB B-sejtek markereként, a MUM1/interferon szabályozó faktor (IRF) 4 aktivált vagy nem GCB B-sejtként.
A CD10 egy proteolitikus enzim, amely a GCB sejtek és számos más sejt felszínén expresszálódik, beleértve a limfoid prekurzor sejteket és néhány hámsejtet. Pontos funkciója ismeretlen marad, de a CD10 expresszió a limfoblaszt, Burkitt és follikuláris limfóma jellegzetes megállapítása. A CD10 expresszió a DLBCL-ben az esetek körülbelül 30-40% -ában található meg. 22., 23. Általában a follikuláris centrumsejtek eredetének markerének tekintik, ezért a GCB-típusú DLBCL indikátoraként használják. Számos jelentés azt találta, hogy a CD10 expresszió a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes remisszió elérésének kedvező prognosztikai tényezője. 12, 19, 23
Úgy gondolják, hogy a BCL6 gén központi szerepet játszik a csíravonal centrum kialakulásában, és a GC válasz kezdetén expresszálódik, és apoptózis vagy differenciálódás céljából történő szelekció után visszaszorul. A Bcl-6 fehérje expressziója szigorúan a magra korlátozódik, így konzerválja a magot. Az expresszió normális GCB sejtekben (mind centroblasztokban, mind centrocitákban) és a DLBCL tumorsejtek 50-70% -ában található meg. A bcl-6 fehérje expressziójának prognosztikai jelentősége még nem egyértelmű. Érdekes módon a Bcl-6 fehérje expressziója nem korrelál a BCL6 gén átrendeződésének jelenlétével vagy hiányával. 24, 25
A MUM1/IRF4 fehérje (myeloma multiplex onkogén 1) a transzkripciós faktorok (IRF) tagja. Fontos szerepet játszanak a génexpresszió szabályozásában az interferonok és más citokinek által adott szignálra adott válaszként. A MUM1/IRF4 csak limfocitákban expresszálódik, és valószínűleg döntő szerepet játszik a plazma sejtek fejlődésében. A MUM1 monoklonális antitestek magfestést mutatnak a plazmasejtekben, és a GCB sejtek kis százaléka bizonyos fokú plazma sejt differenciálódást mutat. A legtöbb GCB sejt és köpeny negatív a MUM1 szempontjából. A MUM1 expresszió a DLBCL esetek 40-50% -ában kimutatható. 20, 21, 26 A normál GCB sejtektől eltérően, amelyekben a BCL6 és MUM1 expresszió egymást kizárják, a DLBCL tumorsejtek mindkét fehérjét együtt expresszálhatják. 27.
a ) Hans és munkatársai immunhisztokémiai algoritmusa. hogy a DLBCL-et prognosztikai alcsoportokra ossza. b ) Alternatív immunhisztokémiai algoritmus a DLBCL kedvező (1. csoport) és kedvezőtlen (2. csoport) felosztására (Muris és mtsai.).
Teljes méretű kép
Az ABC-hez és a GCB-hez hasonló DLBCL-t morfológia alapján különböztethetjük meg?
Bár a DLBCL gén expressziójának kezdeti vizsgálata nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a DLBCL által meghatározott ABC-szerű és GCB-szerű molekulák és a WHO osztályozás által meghatározott morfológiai variánsok között, néhány "trendet" megfigyeltünk. A GCB-szerű csoportban a centroblasztikus monomorf DLBCL-t figyelték meg leggyakrabban, míg az ABC-szerű csoportba a DLBCL immunoblasztikus és centroblasztikus polimorf eseteinek nagy része került. Hasonlóképpen összefüggést találtak egyrészt a CD10 + GCB-szerű immunfenotípusos profil és a centroblastos morfológia, másrészt az ABC-szerű immunofenotípusos profil és az immunoblasztikus morfológia között. 26.
Milyen entitások fejlődnek még mindig a DLBCL-en belül ezeknek a tanulmányoknak az eredményeként?
Nagy hasított DLBCL
Ez a limfóma nagy, gyakran orsó alakú limfoid sejtekből áll, bevágott és csavart magokkal, különálló magok hiányában és finom szálas septumba ágyazva. Hiányoznak a follikuláris dendritikus hálózatok vagy azok maradványai. Jelentős összefüggést találtak e morfológia, a GCB-szerű immunfenotípus profil, a CD10 és BCL2 gén átrendeződés expressziója között. Klinikailag ezek az esetek a nők enyhe túlsúlyát mutatják, és fiatalabb korban fordulnak elő a többi DLBCL-hez képest. A DFS és az összes túlélés (OS) tekintetében nem mutattak különbségeket a többi DLBCL-hez képest. 28.
DLBCL orsócella
Ez egy másik entitás, amelyet a GCB-hez hasonló alcsoportban jelentettek. A nagy hasított DLBCL-vel ellentétben ezek a limfómák továbbra is CD10 és MUM1 negatívak, de bcl-6 pozitívak. Ezenkívül nem mutatnak bizonyítékokat a BCL2 gének átrendeződésére, míg a BCL6 gének mutációit minden esetben kimutatták. Ezek a daganatok primer extranodális limfómákként fordulnak elő, főleg a nőket érintik. 34
Immunoblasztikus DLBCL
Ez a limfóma szinte kizárólag immunoblasztokból áll. Az ABC-szerű alcsoportban található, következetes MUM1 expresszió és ritka bcl-6 expresszió jellemzi. Leggyakrabban előrehaladott csomóbetegségben szenvedő férfi betegeket érinti. Érdekes módon az immunoblaszt morfológia a DFS jelentős hátrányos előrejelzője egy- és többváltozós elemzések során. 28.
FOXP1-pozitív DLBCL
PMBCL
Ez a limfóma ideiglenes entitásként szerepelt a REAL osztályozásban, és a WHO osztályozásában külön klinikopatológiai entitásnak minősült. Érdekes módon a génexpressziós vizsgálatok alátámasztják ezt a nézetet, mivel bebizonyítják, hogy a PMBCL-ek a klasszikus Hodgkin-limfómához kapcsolódó különálló expressziós profilt hordoznak.
További információk a DLBCL-variánsokról, amelyek alátámasztják őket limfóma entitásként
ALK + DLBCL
Ez a limfóma a WHO besorolásában a DLBCL ritka morfológiai variánsaként szerepel. A szakirodalomban eddig 15 ALK + DLBCL esetről számoltak be. 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 Ezeket az eseteket erős morfológia és fenotípus jellemzi. A daganat nagy immunoblaszt-szerű vagy plazmid-szerű sejtek diffúz, meglehetősen monoton proliferációjából áll, plazmasejt-fenotípussal (CD20-/CD79a ±/CD138 +) és erős szubkután granulált citoplazmatikus festésből ALK-hoz. Az ALK a receptor tirozin kináz család tagja, és úgy gondolják, hogy a teljes hosszúságú ALK fontos szerepet játszik az embrionális idegfejlődésben. Az aberráns ALK expressziót anaplasztikus nagysejtes limfómákban és gyulladásos myofibroblastos daganatokban írták le, és ez az ALK gén különböző partnergének általi genomiális átrendeződésének eredménye. 48, 49, 50, 51 Az ALK expressziója a DLBCL-ben nem a teljes ALK expresszió eredménye, amint azt eredetileg 52-ben közöltük, de a legtöbb esetben a t (2; 17) ismételt transzlokációjának köszönhető (p23; q23). az eredmény a CLTC-ALK fúziós fehérje. 43, 44 Bizonyos esetekben az ALK expressziója ezekben a daganatokban a t (2; 5) (p23; q35) transzlokáció eredménye is lehet, ami az NPM (NUCLEOPHOSMIN) -ALK fúziós fehérjét eredményezi. 46
Ez a limfóma gyermekeknél és felnőtteknél (10–59 éves korban) fordul elő, és túlsúlyban vannak a férfiak (férfi és nő arány 12: 3). Bár a daganat felnőttek gyenge túlélésével jár, a gyermekek biológiai viselkedése a jelenleg bejelentett esetek alacsony száma miatt ismeretlen.
T-sejtes/hisztocitában gazdag limfómák (THRBCL)
Ez a limfóma a WHO osztályozásában a DLBCL variánsaként szerepel, és tágabb értelemben nagy B-sejtes daganatként definiálva, amelyet számos T-sejt és hisztocita kísér. Ezt a limfómát nem szabad összetéveszteni a sztrómás T-sejtekben gazdag B-sejtes limfómákkal, utánozva a perifériás T-sejtes limfómákat, és a múltban T-sejtekben gazdag B-sejtes lymphomákként írták le. 53 A THRBCL-t először Delabie et al. 54 mint limfóma, amely kisszámú, nagy szétszórt, neoplasztikus B-sejtből áll (amelyek a teljes sejtpopuláció kevesebb mint 10% -át képviselik), beépülve a bőséges stroma-válaszba, amely kis T-sejteket és gazdag hisztocitákat tartalmaz. Ezek a daganatok utánozzák a domináns noduláris limfocitákkal (NLPHL) rendelkező Hodgkin-limfómát. 55 Az indolens NLPHL-vel ellentétben a THRBCL többnyire előrehaladott klinikai stádiumban fordul elő, és nagyon agresszív viselkedést mutat. 54 Ezenkívül a THRBCL-ben szenvedő betegeknél nagy a kockázat a kezelés sikertelenségéhez. 56, 57
A THRBCL sajátos génexpressziós profilt mutat, amint azt a génexpresszió profilozása mutatja, a mikrokörnyezetet és a gazdaszervezet gyulladásos válaszát használva a DLBCL meghatározó jellemzőiként. 58 Ebben a tanulmányban három biológiailag robusztus DLBCL-klasztert azonosítottak, amelyeket vagy „oxidatív foszforilációs” profil, vagy „B-sejt receptor/proliferáció”, vagy „gazda válasz (HR)” jellemez. Ezek a klaszterek nem voltak kapcsolatban a korábban elismert molekuláris alcsoportokkal (hasonlóan a GCB-hez, hasonló az ABC-hez és a III. Típushoz). Érdekes módon a HR-klaszter tartalmazott THRBCL-t és robusztus NF-κB célgén-aláírással rendelkezett. Ezek az eredmények tovább alátámasztják azt a gondolatot, hogy a THRBCL egy különálló limfóma entitás.
DLBCL plazma plasztikai morfológiával
A DLBCL plazma variánsát, amelyet eredetileg morfológiai változatként említettek a WHO-ban, ma már heterogén tumorcsoportnak tekintik, amely valószínűleg különböző entitásokat képvisel. Ritka daganatokról van szó, amelyek az emberi immunhiányos vírusfertőzés (PEL és a szájüreg plazmablasztikus limfóma) és immunkompetens betegek (ALK-pozitív DLBCL és pyothorax-asszociált limfómák 59, 60) környezetében fordulnak elő. A plazmában differenciált B-sejtes limfómákról és a szerzett immunhiányos szindrómával társult limfómákról nemrégiben beszámoltak. 61, 62, 63
A speciális anatómiai helyeken fellépő DLBCL
A T-sejtes lymphomák osztályozásával ellentétben az anatómiai elhelyezkedés nem volt az egyik fő jellemző a B-sejtes lymphoma entitások meghatározásához a REAL és a WHO osztályozásban. A közelmúltban egyre nagyobb az érdeklődés a nagy B-sejtes lymphomák elhelyezkedése iránt, mivel a klinikai viselkedés nagymértékben függhet a megjelenés helyétől. Ezért helyspecifikus lymphoma osztályozási rendszereket fejlesztettek ki.
Hasonlóképpen kimutatták, hogy az "elsődleges központi idegrendszeri DLBCL" (PCNSL) egy túlnyomórészt ABC-szerű immunfenotípussal áll kapcsolatban. 66 Ezeknek a limfómáknak a klinikai viselkedését és prognózisát nemcsak az anatómiai elhelyezkedés, hanem nyilvánvalóan a biológiai tényezők is befolyásolják (az ABC-hez hasonló daganatok a GCB-hez képest, különböző onkogén mechanizmusokkal). Megállapították, hogy a bcl-6 immunhisztokémiai expressziója PCNSL-ben összefüggésben van hosszabb OS-vel. 67
következtetés
A limfómák osztályozása folyamatos folyamat, amelyet e daganatok növekvő ismeretei és biológiája vezérel, amelyeket gyakran a közelmúltban kifejlesztett technikák alkalmazásával sajátítanak el. A microarray vizsgálatok egyértelműen szemléltették a heterogenitást a DLBCL csoportban, és két prognosztikailag elkülönülő alcsoportot azonosítottak. Ezek a tanulmányok további rengeteg további információt szolgáltattak a DLBCL-ről, amelyek számos, a limfomagenesishez hozzájáruló gén felfedezéséhez, új onkogén útvonalak azonosításához és számos új prognosztikai marker felismeréséhez vezettek. A hematopatológusoknak ezeket az adatokat most a napi diagnosztikai gyakorlatban hasznos morfológiai jellemzőkké kell átalakítaniuk, és ezeket az információkat a nagy DLBCL csoport többi klinikopatológiai entitásának azonosítására használják fel.