- V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
- A gyógyszer felszabadulásának értékelése egy szabályozott felszabadulású dózisformából gyógyszerkönyv segítségével
- Farm Obz, 79, 2010, 11-12, o. 324-329
Ennek a munkának az volt a célja, hogy összehasonlítsa a tolterodin-hidrogén-tartarát felszabadulásának irányát egy szabályozott hatóanyag-leadású dózisformából, amelyet az 1., 3. és 4. típusú gyógyszerkönyvben felírt oldószerekkel mérnek, és felmérje az eszközök adta lehetőségeket bonyolultabb oldódási kísérleti séma esetén. a pH változás szimulálására.
Az oldódási eredmények összehasonlítása az egyes készülékeken azt mutatja, hogy gyakorlati szempontból a környezeti pH-változások modellezése könnyebben elvégezhető a 3-as és 4-es típusú készülékeken. A 3-as készülék legfeljebb öt közegváltást tesz lehetővé automatikus üzemmódban, széles lehetőségeket kínál a környezeti hidrodinamika szimulálása és kevésbé igényes a táptalaj előkészítése: a közeg gáztalanítása általában nem szükséges, az oldási oldat szükséges teljes térfogata kisebb, mint az áramlási cellarendszerben, amely nyitott üzemmódban folyamatos tápközegellátást igényel.
A megfigyelt készítmény esetében nem volt szignifikáns különbség az egyes eszközökön elért eredmények között, ami azt jelzi, hogy ellenáll a hidrodinamika változásainak és a mechanikai igénybevételnek, amelynek a gyomor-bél traktusban ki lesz téve.
Kulcsszavak: oldódási profil - oldódási készülék - tolterodin-hidrogén-tartarát.
Az oldódási teszt célja annak figyelemmel kísérése, hogy a szilárd és félszilárd dózisformák milyen sebességgel szabadítják fel a gyógyszert folyékony közegbe, szabályozott hőmérsékleten és a szilárd-folyadék határfelületen standardizált körülmények között. Az oldódási módszer kulcsszerepet játszik a dózisforma fejlesztése során a megfelelő segédanyagok kiválasztásában és a jövő technológiájának megválasztásában, a termékminőség tesztelésében, és egyben eszköz a dózisforma in vivo viselkedésének előrejelzésére is. Az oldódási tesztkörülmények kiválasztásának egyik első lépése a megfelelő készülék kiválasztása, amelyben számos tényezőt kell figyelembe venni, különösen az adagolási forma típusát, a gyógyszer vizes oldatokban való oldhatóságát fiziológiai pH-tartományban és más tényezőket. . Az Európai Gyógyszerkönyv 6. kiadása (1a) jelenleg négyféle készüléket sorol fel: kosár, keverő, visszatérő henger készülék és áramlási rendszer.
A gyakorlatban a kosár- és keverőberendezések a legelterjedtebbek eddig, de vannak bizonyos korlátai. Ezek hagyományos zárt készülékmodellek, az oldott gyógyszer a rendszerben marad és felhalmozódik, ellentétben az in vivo körülményekkel, ahol a felszabadult gyógyszer fokozatosan felszívódik, és a koncentrációgradiens visszaáll. Ezt súlyosbítja néhány technikai hiányosság, például az adagolási forma lebeghet a közeg felületén, megtapadhat a tartály alján vagy a szűrőn, és az egyenetlen hidrodinamika a tartály különböző részeiben "kúposodást" okozhat. a tartály alja. A tápközeg pH-jának megváltoztatása szintén problematikus. Mindkét eszköz széles körben elterjedt manapság, és különösen a rutinszerű gyártásellenőrzés területén lehetővé teszi a megismételhető és érvényesíthető módszerek alkalmazását. Ezen eszközök közötti választás általában az adagolási formától függ: lágy zselatin kapszulák és csontváz tabletták esetében a kosár módszert részesítik előnyben (1. készülék), széteső tabletták esetében a keverési módszer gyakoribb (2. készülék).
A közelmúltban, különösen a megoldás fejlesztési szakaszában, kibővült az újabb típusú készülékek használata, nevezetesen a visszatérő hengerrel ellátott 3. készülék (úgynevezett Bio-Dis) és a 4-es készülék - áramlási cella.
A 3. készülék alkalmas az adagolási forma ellenállásának igazolására a súlyos mechanikai igénybevételekkel szemben. Ez a berendezés az áramlási rendszerrel együtt jelentős lehetőségeket kínál a szervezet pH-jának változásainak modellezésére, és így in vitro tesztelésre is az oldódási közeg megválasztásának lehetőségét az in vivo vizsgálatok arányainak megfelelően. A gyomor-bél traktus állapotainak egyszerű szimulációja magában foglalja a gyógyszer felszabadulásának tesztelésének képességét hat különböző környezetben, fokozatos pH-változásokkal és megfelelő átmeneti idők szimulálásával. Az ilyen modellezés nemcsak a szabályozott felszabadulású dózisformák, hanem a standard dózisformák esetében is nagy jelentőséggel bír.
Rohrs és munkatársai (2) összefoglalták az ibuprofen, adinazolamesilát, alprazolam és flurbiprofen módosított felszabadulású készítményeinek oldódási méréseinek eredményeit egy 3-as típusú készüléken, amelynek oldódását nem erodáló filmen keresztüli diffúzióval szabályozták. A hidrodinamikai feltételeket a bemerítések számának és a felső és az alsó sziták különböző pórusméretének különböző beállításai változtatták meg, az oldódási környezet változatlan maradt, így értékelhető volt az eszköz paramétereinek hatása. A merülések számának volt a legjelentősebb hatása az erodáló mátrixból történő felszabadulásra, a diffúzióval vezérelt mátrix esetében és a pelletek esetében valószínűleg az oldódási közeg összetétele játszik fontosabb szerepet, mint a eszköz.
Borst és mtsai. (3) javasolja a 3 készülék használatát az adagolási forma átjutásának szimulálására a gyomor-bél traktuson keresztül, fokozatosan olyan környezetben, ahol a gyomor pH-értéke 1,5, majd 4,5 (a bél felső része), majd pH-ja 6,9, majd 7,2-7,5. A pH, molaritás, ionerősség, viszkozitás, felületaktív anyag koncentrációja a kiválasztott szekvenciától függően változhat. Az éhomi és étkezés utáni körülményeket különböző módon szimulálják, megváltoztatva a pH-t, a tartózkodási időt, de a visszahengerek merítési intenzitását is, például a gyomor állapotainak szimulálására éhomi állapotban 10 - 15 dpm (merülés/perc, merülés/perc) perc), 30-40 dpm etetés utáni állapotra.
A 4. készülék különösen előnyösen alkalmazható a gyengén oldódó gyógyszereket tartalmazó gyógyszerek tesztelésén túl a pH változásainak szimulálásán, és ezáltal a szabályozott felszabadulású dózisformáknál is használható. Nyílt áramlású rendszerben a gyógyszer nem halmozódik fel. A hatóanyagot az áramlási cellából friss tápközeggel eluáljuk, és az in vivo abszorpciós folyamatot a koncentrációgradiens fenntartásával szimuláljuk. Hátránya, hogy fiziológiai, perisztaltikus megfelelő mechanikai igénybevétel nem érhető el, az adagolási forma védve van a mechanikai behatásoktól, csak egy alacsony hidrodinamikájú áramló közeg hatásának van kitéve.
Nicolaides és mtsai. (4) tesztelte a 200 mg troglitazon tabletta oldódását ilyen típusú készülékeken, és a kapott eredmények alapján arra a következtetésre jutott, hogy e nehezen oldódó lipofil anyag felszabadult mennyiségének elért értékei nem érték el az vivo mért abszorbeált gyógyszer mennyiségeket. Valószínű okként azonosították ennek a rendszernek az elégtelen hidrodinamikáját, amely nem teszi lehetővé sem a szegmensben történő keveredés, sem az emésztési mozgások szimulációját. Az alacsony oldódási profil hasonló okát az in vivo körülményekhez képest Bonlokke és mtsai. (5).
Ezzel szemben Sunesen és mtsai. (6) in vitro - in vivo összefüggést talált a danazol kemény zselatin kapszulákon ezzel a készülékkel és legalább 8 ml/perc áramlási sebességgel.
Más szerzők bioreleváns eredményeket mutattak be a 4. berendezéssel kapcsolatban a nyújtott felszabadulású dózisformák felszabadításában, például Möller és Langenbucher (7) áramlási készülékkel mérve megfigyelték az aminofillin felszabadulásának függését a pH-tól in vitro, Emara és mtsai. (8) mért adatok, amelyek az in vivo és az in vitro eredmények korrelációjához vezetnek egy olyan szabályozott hatóanyag-leadású készítményhez, amely vincinamin-gyógyszert tartalmaz, és amelynek oldhatósága a pH-tól függ. Az oldódás szimulált környezetben (gyomor és bél) zajlott le, a pH fokozatos változásával. A környezeti változás szimulációját, ideértve a pH változását, a tranzitidő és az étrend fiziológiai állapotokra gyakorolt hatását, Klein és munkatársai is leírják. (9, 10), Dressman és Krämer (11) és mások.
A gyógyszer tartalmú tolterodin-hidrogén-tartarátot, egy többszörösen felszabaduló, nyújtott felszabadulású készítményt, amelyet Kollicoat® SR polivinil-acetát retardációs polimer felhasználásával készítettek, mintaként mintaként vizsgálták. Az adagolási forma egy kemény zselatin kapszula, amely 2 mg vagy 4 mg tolterodin-hidrogén-tartarátot tartalmazó bevont pelletet tartalmaz. A tolterodin egy kompetitív, specifikus muszkarinreceptor-antagonista, amely instabil hólyagban szenvedő betegeknél előforduló sürgősség és/vagy gyakori vizelés jeleinek - ideértve a vizeletet is - kezelésére javallt. Az ajánlott adag naponta egyszer 4 mg, a retard kemény kapszulák az ételtől függetlenül bevihetők.
Jelen munka célja a kontrollált felszabadulású dózisforma oldódásának eredményeinek felmérése az 1., 3. és 4. típusú gyógyszerkönyvekben a mért oldódási profilok hasonlóságának összehasonlítása, valamint az említett eszközök lehetőségei alapján. az oldódási környezet változásának szimulálására.
A minta előkészítése
A minták elkészítéséhez a belső specifikációnak megfelelő minőségű tolterodin-hidrogén-tartarátot (Zentiva) és a következő gyógyszerészeti segédanyagokat használták: töltőanyagként Specicel® 140 (mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát és nátrium-karboxi-metil-cellulóz keveréke, Prozesstechnik Calenber GmbH), víz, mint Kollicoat® SR 30 D filmképző polimer (povidonnal és nátrium-lauril-szulfáttal stabilizált poli (vinil-acetát) 30% -os vizes diszperziója, BASF Chemtrade GmbH), a bevonat-diszperzió tartalmazott lágyító/lágyító trietil-citrátot (Verbellus) és talkum-talkumot ( Luzenac val Oxinose) és kolloid szilícium-dioxid (GRACE GmbH).
A gyógyszert fokozatosan homogenizálták a geometriai hígítás és a Kocka RV1 homogenizátorban (KLIMATI - ČP) lévő töltőanyaggal való keverés módszerével. Az elegyet 1,0 mm szembőségű szitán átszitáltuk. A gyógyszer és a töltőanyag homogén keverékét Diosna P25-ben (Dierks és Sohne) tisztított vízzel megnedvesítettük. A kapott műanyag keveréket extrudáltuk a Gabler DE-40-T extruder perforált szerszámán. Az extrudátumot ezután Gabler R-250 szferonizátorban szferonizáltuk. A pelleteket Glatt WSG CD 15 fluidágyas berendezésben szárítottuk, majd az aktív pelletekre Wurster fluid technikával Kollicoat SR 30 D diszperziójából álló polimer membránt alkalmaztunk GPCG 3.1 fluidágyas berendezésben (Glatt GmbH). A pelleteket kapszulákba töltöttük egy Zanasi AZ 5 töltőanyagon (IMA ZANASI).
A minták analitikai értékelése
Tolterodin-hidrogén-tartarát, referencia standard (Zentiva) és a kereskedelemben kapható vegyi anyagok kálium-dihidrogén-foszfát p.a. (Microchem), nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát p.a. (Mikrokémia), nátrium-hidroxid p.a. (Mikrokémia), nátrium-klorid p.a. (Mikrokémia), sósav p.a. (Mikrokémia), acetonitril R (Merck), 2-propanol R (Merck), ammónium-dihidrogén-foszfát R (Riedel-de Haën), foszforsav (Merck).
Az oldatok elkészítéséhez tisztított vizet R, European Pharmacopoeia Ph.Eur.6 (1b) használtunk.
A gyógyszer felszabadulásának sebességét a Ph.Eur.6 gyógyszerkönyv segítségével követtük, 2.9.3. Cikk. (1a).
1. Kosárfelszerelés
Vizsgálati körülmények: kosár forgási sebessége 100 ford/perc, hőmérséklet 37 ° C ± 0,5 ° C.
Oldószer: Vankel VK 7025 off-line rendszer perisztaltikus szivattyúval és VK 8000 frakcionális kollektorral (Varian, USA)
Oldódási környezet:
a) 500 ml foszfátpuffer, pH 7,2.
b) 500 ml foszfátpuffer (pH = 6,8).
c) 500 ml foszfátpuffer (pH 4,5).
d) 500 ml foszfátpuffer (pH 4,5) NaCl hozzáadásával.
e) 500 ml 0,01 mol/l sósavoldat (pH 2).
f) 500 ml sósavoldat (pH 1,5) NaCl hozzáadásával.
g) 500 ml 0,1 mol/l sósavoldat (pH 1).
Az oldódás 20 órán át tartott. A gyógyszer felszabadítására mintákat vettek 1, 2, 3, 4, 6, 8, 16 és 20 óra elteltével.
h) 900 ml szimulált gyomornedv pepszin nélkül (pH 1,2) 1 órán át, majd a tápközeg cseréje és az oldás folytatása 900 ml szimulált béllében (pH 6,5) 2-8 órán át.
A kísérlet teljes időtartama 8 óra volt, óránként mintát vettek.
2. Visszatérő hengerrel ellátott készülék (úgynevezett Bio-Dis)
3. Áramló készülék
Vizsgálati körülmények: áramlási cella 22,6 mm átmérőjű tablettákhoz, lamináris áramlás 4 ml/perc, hőmérséklet 37 ° C ± 0,5 ° C.
Oldási rendszer: Sotax CE 7smart átáramló nyitott oldószer kerámia szivattyúval és frakcionált kollektorral (Bázel, Svájc)
Szűrő: Whatman üveg mikroszálas szűrők GF/F minőségű
Oldódási környezet:
a) szimulált gyomornedv pepszin nélkül (pH 1,2) 1 órán át, majd szimulált alap béllé (pH 6,5) 2 - 8 órán keresztül.
A kísérlet teljes időtartama 8 óra volt, óránként mintát vettek.
A felszabaduló gyógyszer mennyiségét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) határoztuk meg a PhEur.6, 2.2.29 cikk szerint. (1c) 205 nm-en, a következő kromatográfiai körülmények között: C18 oszlop, 5; m; 125 x 4,0 mm, áramlási sebesség 0,8 ml/perc, hullámhossz 205 nm, mozgófázisú foszfátpuffer - acetonitril (1: 1).
Foszfátpuffer előállítása: 2,3 g ammónium-dihidrogén-foszfátot feloldunk 1000 ml vízben, és a pH-t foszforsavval 2,2-re állítjuk.
Felszerelés: folyadékkromatográf DAD detektorral, Varian, USA
A fejlesztési készítmény mintáját a leírt eljárás szerint készítettük el. A gyógyszer oldódási profilját egy kosár készülékkel határoztuk meg, az fiziológiai pH-tartományban 1,0 - 7,2, az a) - g) oldási oldatokban. Az oldatok elkészítését az 1. táblázat ismerteti. A mért felszabadulási profilokat az 1. és 2. ábra szemlélteti.
Az alkalmazott táptalaj a gyomor-bél traktusnak megfelelő pH-értéket képviseli, amelyek némelyikéhez nátrium-klorid hozzáadásával a közeg ionerőssége is növekedett. A megfigyelt adagolási forma az oldódási profil enyhe függését mutatja az oldat pH-jától, de a közeg ionerősségétől is.
A következő lépésben javaslatot tettek arra, hogy az oldódási közeg pH-ját a kezdeti savas gyomor pH-járól 1,2-re magasabb bélben, amelyet pH 6,5-es oldat képviselje. A feloldást ennek a sémának megfelelően - amely az éhomi körülmények legegyszerűbb szimulációja - három oldószerrel végeztük, szorosan figyelemmel kísérve az oldódási profil azon részét, amelyben a gyógyszer jelentős része felszabadul, körülbelül 80%. Szimulált gyomornedvet pepszin nélkül (pH 1,2) 1 órán át és szimulált bázikus béllevet (pH 6,5) 2 - 8 órán át használtunk oldószerként mindhárom eszközön. Az egyes készülékek kísérleti körülményeit a Felszabadulási profilok meghatározása szakasz ismerteti. A mért oldódási profilokat a 3. ábra mutatja.
Az egyes készülékeken mért profilok nem térnek el szignifikánsan, de a pH-változás megvalósíthatósága szempontjából a visszatérő hengerrel ellátott 3 készülék használata tűnik a legpraktikusabbnak. A pH problematikus változása főként az 1 berendezésen múlik, az oldási oldattal végzett igényes munka, az oldódási folyamat megszakítása és annak lehetősége miatt, hogy a minta egy részét elveszítse azzal, hogy kisebb részecskék egy részét a szitakosárba engedi az oldódásba. közepes.
Ezt követően az oldódási profil mérését többféle közegcserével végeztük el hat oldódási oldatban. Az irodalmi adatok (9, 10, 11) alapján a táptalajt úgy választottuk meg, hogy pH-juk szimulálta a tápcsatorna környezetére az etetés után leírt változásokat, azaz j. kezdeti pH értéke a gyomorban 5-höz közel, majd alacsonyabb a bél felső részén (5,0), a bél alsó részein (6,5 és 7,5) megnövekedett böjtöléshez képest, végül a pH 5,8, szimulálva a durva belek. Az oldási oldat ezen többszörös cseréjéhez egy visszatérő 3 görgős készüléket használtunk, amely a közeg ötszörös cseréjét teszi lehetővé. A mért oldódási profilt a 4. ábra mutatja.
Az oldódási folyamat értékelése az egyes készülékeken azt mutatja, hogy gyakorlati szempontból a környezet pH-jában bekövetkező változások modellezése könnyebben megvalósítható a 3-as és 4-es típusú készülékeken. a gyomor-bél traktusra leírt terhelésnek megfelelő mechanikai terhelés beállítási értékek módosíthatók.
A 3 készülék kevésbé igényes a készülék előkészítése szempontjából, mint a 4 készülék: a tápközeg gáztalanítása általában nem szükséges, és az oldási oldat szükséges össztérfogata kisebb, mint egy friss tápközeggel ellátott nyílt cellás áramlási cellarendszerben. A 3. készülék legfeljebb öt hordozóváltást tesz lehetővé automatikus üzemmódban, a 4 készülék csak kettős, t. j. 3 különböző környezet együtt.
A vizsgált készítmény esetében azonban nem volt szignifikáns különbség az egyes eszközökön elért eredmények között, ami jelzi a dózisforma rezisztenciáját a különböző hidrodinamika és mechanikai igénybevételek szempontjából, amelyeknek ki van téve a GIT-ben. Ilyen robusztusság kívánatos a nyújtott felszabadulású készítményeknél, és az oldási módszer esetében azt jelenti, hogy a rendelkezésre álló és kibővített kosárberendezés elegendő lesz a rutinszerű vizsgálatokhoz.
V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
1Zentiva, a. s., Hlohovec
2 Gyógyszerészeti Kémia Tanszék, Gyógyszerészeti Kar, Károly Egyetem, Pozsony
3D Galenikus Gyógyszertár tanszék, Gyógyszerésztudományi Kar, Pozsonyi Károly Egyetem
V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
Munkánk célja a módosított hatóanyag-leadású dózisforma tolterodin-hidrogentartarát oldódási profiljának összehasonlítása volt a háromféle gyógyszerkönyvi oldódási készülék - kosár, visszacsapó henger és átfolyó készülék - felhasználásával, valamint a oldódási kísérletek médiacserével.
Az ezen készülékeken elért oldódási eredmények alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy a közegváltás egyszerűen megvalósítható reciprok hengerrel (3. típus) és átfolyó berendezéssel (4. típus) rendelkező készülékek alkalmazásával. A 3. készülék széles körű lehetőségeket kínál a keveréshez és a közeg ötször történő cseréjéhez a futtatás során, és az átfolyó berendezéshez képest kevésbé igényes a tápközeg előkészítése szempontjából: a feliratozás általában nem szükséges, az oldódási közeg teljes térfogata kisebb, mint a nyitott átáramló rendszer.
A vizsgált adagolási forma esetében nem észleltünk szignifikáns különbségeket az oldódási profilokban. A gyógyszerkészítmény ellenáll a hidrodinamikai változásoknak és a mechanikai erőknek, amelyeknek a gyomor-bél traktusban lesz kitéve.
Kulcsszavak: oldódási profil - oldódási készülék - tolterodin-hidrogentartarát.