absztrakt

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlása csökkentheti a magas zsírtartalmú étrenden tartott egerek testsúlyát. A jelenlegi tanulmány az ACE-gátló, a kaptopril (CAP) hatását vizsgálta az étrend okozta elhízás (DIO), az inzulinrezisztencia és a gyulladás visszafordítására egerekben.

Anyagok és metódusok:

A DIO hím C57BL/6J egerekben (n = 30) termelődött úgy, hogy az állatokat 12 hétig magas zsírtartalmú (21 tömegszázalékos) étrenden tartották. A következő 12 hetes kezelési periódusban az állatoknak lehetővé kellett tenniük a magas zsírtartalmú étrendet és vagy CAP-ot (0,05 mg ml-1) tartalmazó vizet, vagy tiszta csapvizet (CON, kontroll).

az eredmények:

A kezelés első hetétől a táplálékfelvétel és a testtömeg csökkent a CAP-kezelt egerekben, összehasonlítva a CON egerekkel. A perifériás inzulinérzékenység és a máj inzulinérzékenység javult a CAP-val kezelt egerekben a CON egerekhez képest. A CAP-val kezelt egerek abszolút és relatív máj- és epididymális zsírtömegét csökkentették a CON egerekhez képest. A CAP-val kezelt egerek plazma adiponektinje magasabb volt, és alacsonyabb a plazma leptin szintje, mint a CON egereknél. A CON egerekhez viszonyítva a CAP-val kezelt egerekben csökkent volt az 1-es zsírfehérje (MCP-1), az adipóz-interleukin-6 (IL-6), a Toll-szerű 4-es receptor (TLR4) és a szétkapcsolódó 2-es protein (UCP2). mRNS expresszió. Ezenkívül a CAP-val kezelt egerekben megnőtt a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-γ-koaktivátor-1α (PGC-1α), a hosszú láncú acil-CoA dehidrogenáz (LCAD), a hormon-érzékeny lipáz (HSL) és csökkent a lipoprotein-lipáz ( LPL) mRNS expresszió a májban.

következtetés:

E tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a DIO egerekben a CAP kezelés csökkentette a táplálékfelvételt és a testsúlyt, javította az inzulinérzékenységet és a gyulladásos markerek mRNS expresszióját. Így a CAP életképes kezelés lehet az elhízás, az inzulinrezisztencia és a gyulladás ellen.

Az elhízás a 21. század egyik fő járványává válik, főleg a fejlett országokban, bár ma már világszerte elismerték. Körülbelül 1,6 milliárd felnőttnek van túlsúlya, és 400 millióan teljesítik az elhízás kritériumait. Az elhízás számos más betegséggel társul, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket és néhány rákot. Gyakran kialakuló kapcsolat a krónikus szisztémás gyulladás. Szegény egyéneknél az adipocitákat nem- vagy gyulladáscsökkentő tényezők választják ki, például interleukin (IL) -10 vagy IL-13, vagy inzulin-szenzibilizáló faktorok. 3 Amint az egyének elhíznak, a makrofágok felhalmozódni kezdenek a zsírszövetben, és helyi gyulladáshoz vezetnek. Mivel az elhízás számos gyulladáscsökkentő tényezőt növel, a zsírszövetben fordul elő. Valójában az elhízott egyének zsírszövete a gyulladásgátló fehérjék, köztük az IL-6, a tumor nekrózis faktor-α (TNFa) és a monocita kemoattraktáns-1 (MCP-1) fehérje expresszióját magasabb, mint a szegény egyéneknél. 4, 5

Az intracelluláris pro-gyulladásos utak krónikus aktiválása az inzulin célsejtekben elhízással kapcsolatos inzulinrezisztenciához vezethet. Az elhízással járó makrofág-aktiváció megnöveli a gyulladásgátló mediátorok, például a TNFα, az IL-1β és az rezisztin termelését, amelyek az adipocitákon inzulinrezisztens állapotot váltanak ki. Ezenkívül a TNFα és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin, a glikozilezett hemoglobin és a szérum inzulin koncentrációja között megfigyelt negatív összefüggések megmagyarázzák, miért gyakoribb a koszorúér-betegség az elhízott betegeknél egészséges vagy szegény egyénekhez képest. 8.

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokat széles körben alkalmazzák a primer magas vérnyomás kezelésében. Az ACE-gátlók gátolják az ANG-II termelését, és ezáltal csökkentik az artériás és vénás nyomást. Az ACE-gátlás hatásai túlmutatnak a vérnyomás szabályozásán, és az ACE-kezelés után számos inzulinrezisztens modellben beszámoltak az egész test inzulinaktivitásának javulásáról. Ezenkívül az ACE-gátlók vagy az angiotenzin-receptor-blokkolók csökkentik a testtömeget és a testzsírt is. Kimutatták, hogy az ACE-gátló, a kaptopril (CAP) megakadályozza az elhízás kialakulását a magas zsírtartalmú étrenddel táplált rágcsálókban (22, 24), bár a mechanizmusok megoldatlanok maradnak. Nemrégiben feltételezték, hogy a CAP antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai hozzájárulhatnak a testtömeg javulásához. 25

A tanulmány célja annak meghatározása, hogy az ACE-gátlás fogyáshoz vezet-e az étrend okozta elhízás (DIO) diétamodellben az inzulinrezisztencia javítása és a gyulladás csökkentése mellett. E cél elérése érdekében az elhízásra hajlamos C57BL/6J egereket 12 hétig magas zsírtartalmú étrendben táplálták. A diétát további 12 hétig folytattuk SPP kezelés jelenlétében. A testtömeg, a lenyelés és a testösszetétel meghatározása a CAP kezelés in vivo hatásának meghatározásához. A CAP kezelés perifériás inzulinrezisztenciára és máj inzulinrezisztenciára gyakorolt ​​hatásának meghatározásához glükóz tolerancia teszteket és piruvát provokációs teszteket végeztek. Ezenkívül plazma hormonok (leptin és adiponektin), nem észterezett FA (NEFA) és a gyulladással járó génátiratok expressziója (IL-6, MCP-1, TLR4), lipolízis (zsír-triglicerid lipáz (ATGL), lipoprotein lipáz ( LPL)), hormonérzékeny lipáz (HSL), FA oxidáció (adiponektin, hosszú láncú acil-CoA dehidrogenáz (LCAD), karnitin-palmitoil-transzferáz-1 (CPT-1) és zsírraktár (FA-szintáz (FAS)). zsírban, vázizomban és májszövetben.

az eredmény

Testtömeg, testösszetétel és folyadék- és táplálékfelvétel

12 hetes, magas zsírtartalmú étrend után a C57BL/6J egereket véletlenszerűen a CON vagy CAP csoportba sorolták. A véletlenszerű testtömeg nem különbözött (1a. Ábra). A testtömeg-adatok elemzése kétirányú, ismételt mérésekkel Az ANOVA szignifikáns kölcsönhatást mutatott a csoport és az idő között (F (12, 324) = 30, 892, P

angiotenzin-konvertáló

a ) A CAP hatása a testsúlyra. A hím C57BL/6J egerek két csoportját (n = 15/csoport) 12 hétig magas zsírtartalmú étrendben táplálták, és további 12 hétig vizet (CON) vagy CAP-ot kaptak. Az eredményeket átlag ± sem-ben fejezzük ki g-ban (n = 15) (* P * P * P

a ) A KAP hatása a GTT-re. Az értékeket mmol −1-ben fejezzük ki ± ± átlag (n = 15) (* P −1 mint átlag ± sem (n = 15) (* P −1 vs. CAP: 21, 00 ± 2, 21 μg ml −1, t 22df = 5, 20373, P 1 vs. CAP: 14, 63 ± 2, 37 ng ml −1, t 23df = −5, 40193, P

a ) Az SPP hatása az adiponektin plazmaszintjeire. Az eredményeket ± ± átlagban fejezzük ki μg ml-1-ben (n = 15) (* P 1 (n = 15) (* P 1 (n = 15)) CAP, kaptopril; FA, zsírsav; NEFA, nem észterezett FA.

Teljes méretű kép

Nagyon magas összefüggés volt a plazma leptin koncentrációja és az epididymális zsírtömeg között (4a. Ábra, r = 0,924, P

( a ) Korreláció az epididymális zsír és a plazma leptin koncentrációja között a CON (nyitott körök) és a CAP kezelt (zárt körök) csoportokban. ( b ) Korreláció az epididymális zsír és a plazma adiponektin-koncentráció között a CON (nyitott körök) és a CAP-kezelt (zárt körök) csoportokban. ( c ) Korreláció a plazma leptin koncentrációja és a plazma adiponektin koncentráció között a CON (nyitott körök) és a CAP kezelt (zárt körök) csoportokban. CAP, kaptopril; CON, vezérlés.

Teljes méretű kép

A zsírszövet MRNS-je

Amint az 5a. Ábra mutatja, a leptin mRNS-expressziója (t 25df = -3, 28455, P

a ) A CAP hatása a leptin, az adiponektin, az IL-6, az MCP-1, az UCP2, a TLR4, a PPARγ, a PGC-1α, a D9D/SCD1 és a HSL mRNS expressziójára a zsírszövetben. Az eredményeket a 28S riboszomális RNS expressziójára normalizáljuk (* P * P * P 1 naponta 1-2 hétig. Legjobb tudomásunk szerint a CAP nem volt hatékony a testtömeg csökkentésében az embereknél. Egy klinikai vizsgálatban azonban Az ACE-gátló enalapril csökkentette a súlyát magas vérnyomásban szenvedő betegeknél 27

Az SPP-vel kezelt csoportban megfigyelt táplálékbevitel csökkenése összhangban áll az előző jelentéssel 24, és a CAP-kezelt állatoknál megfigyelt súlycsökkenés egyik oka lehet. Másrészt lehetséges, hogy az SPP elsődleges hatása a növekvő FA-oxidációra irányul, és a zsírégetéssel előállított energia megnövekedett hozzáférhetősége ezután befolyásolja az ételbevitelt szabályozó mechanizmusokat. A táplálékfelvétel megfigyelt csökkenése tehát tükrözheti az FA oxidációjával megnövekedett energiát, amely lehetővé teszi az élelmiszer-bevitel csökkentését. Ezen túlmenően, bár a táplálékbevitel fokozatosan növekedett az idő múlásával a CAP-val kezelt állatokban, testtömegük alacsonyabb maradt, mint a CON csoport, ami arra utal, hogy az SPP-vel kezelt állatoknál megfigyelt súlycsökkenés oka lehet az testzsír az FA oxidációja miatt. Korábbi tanulmányok között, amelyek súlycsökkenésről/testzsírról számoltak be egy RAS antagonistával, többen csökkent táplálékfelvételről számoltak be, 41, 42, míg mások nem. 22, 43 Ezért továbbra is foglalkozni kell a csökkent táplálékbevitel szerepével.

A CAP-val kezelt egerek folyadékbevitele jelentősen megnőtt, összhangban a korábbi vizsgálatokkal. Ennek oka lehet a megnövekedett bradykinin 44 szint vagy az agyban megnövekedett ANG-II szintézis. Mivel a folyadékbevitel a CAP-kezelt egerekben megnő a CON-csoport beviteléhez képest, a CAP-kezelt egerek táplálékfogyasztásának csökkenése nem az SPP viselkedés általános elnyomásának tudható be. Ezenkívül az ANG-II nem befolyásolja a ghrelin által kiváltott táplálékfelvételt 46, bár a folyadékbevitel nagymértékű növekedését okozza. Így a CAP-kezelt egereknél a csökkent táplálékbevitel nem a megnövekedett folyadékbevitelnek köszönhető.

Korábban kimutatták, hogy a CAP különböző állatmodellekben javítja a glükóz toleranciát. A GTT eredmények 22., 24. száma azt mutatta, hogy a CAP kezelés javította a csökkent glükóz toleranciát a DIO egerekben. Ez a megfigyelés bizonyítja az inzulinfüggő glükóz-clearance javulását 47, és ami fontos, olyan állatoknál fordult elő, amelyek nem csökkentették a NEFA-szintet. A megnövekedett glükóz tolerancia több mechanizmus miatt is előfordulhat. Előfordulhat a máj glükóztermelésének csökkenése miatt, a keringő adiponektin megnövekedett szintje és/vagy a fokozott glükózfelvétel és az FA oxidációja miatt a vázizomzatban. 48

A 2-es típusú cukorbetegség fő oka a máj inzulinrezisztenciája. Az inzulinrezisztencia fokozza a máj glükoneogenezisét. PCT-t végeztek a máj glükoneogenezisének meghatározására. A PCT eredmények azt mutatták, hogy a CAP-nal kezelt egereknél csökkent a máj glükoneogenezisének aránya a CON csoporthoz képest. Tehát a GTT eredmények azt mutatják, hogy az SPP javítja az inzulinfüggő glükóz clearance-t, jelezve a perifériás inzulinérzékenység javulását, a PCT eredmények pedig azt jelzik, hogy a CAP specifikusan gátolja a máj glükoneogenezisét, ami a máj inzulinérzékenységének javulására utal.

Az IL-6 máj inzulinrezisztenciát okoz az inzulinreceptorok szignalizációjának gátlásával és az 1-es inzulinreceptor szubsztrát lebontásának fokozásával. Kimutatták, hogy a TLR4 aktiválja az intracelluláris gyulladásos útvonalakat, amelyek a máj inzulinrezisztenciáját szabályozó NF-KB-t és az UCP2-t érintik, amelyről kiderült, hogy az inzulin szekréciójának negatív szabályozója. Jelen tanulmány az IL-6, TLR4 és UCP2 gének mRNS-expressziójának csökkenését mutatja a CAP-kezelt egerek zsírszövetében a CON csoporthoz képest. Így a jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy az SPP javíthatja az inzulinérzékenységet, de további munkára van szükség a megfelelő mechanizmusok azonosításához.

A zsír felhalmozódása a gyulladás számos markerének, a gyulladásos citokineknek az emelkedett keringési szintjéhez vezet. Ennek a vizsgálatnak az eredményei a gyulladásgátló citokinek, például az MCP-1, az IL-6 és a leptin mRNS-expressziójának jelentős csökkenését mutatták a perifériás szövetekben a CAP-kezelés után. Az elhízásban jelentkező fokozott gyulladásos folyamat a makrofágok fokozottabb beszivárgásához vezet a zsírszövetben. Az MCP-1 egy kemoattraktáns, amely fontos szerepet játszik a monociták/makrofágok zsírszövetbe történő toborzásában. Az elhízás korrelál az MCP-1 szint jelentős növekedésével mind a keringő, mind a zsírszövetben. A magas zsírtartalmú étrendet tápláló MCP-1-knockout egereknek alacsony a makrofág és gyulladásos génprofilja a zsírszövetben, kevésbé ellenállóak az inzulinnal és csökkent a máj steatosisuk a vad típusú egerekhez képest. Ezért a jelenlegi tanulmány azt sugallja, hogy az SPP csökkentheti a gyulladásos választ és javíthatja az inzulinérzékenységet azáltal, hogy csökkenti az MCP-1 mRNS expresszióját mind a zsír-, mind a vázizomszövetekben.

Röviden: a CAP csökkenti a DIO-t egerekben, javítja a glükóz toleranciát és csökkenti a gyulladásos markerek mRNS expresszióját. A csökkent testsúly a zsír és a máj szöveteinek csökkent zsírfelhalmozódásával jár. A megemelkedett adiponektinszint és az UCP2 mRNS-expressziójának csökkenése hozzájárulhat az inzulinérzékenység javulásához. Az MCP-1, IL-6 és TLR4 mRNS-expressziójának csökkenése csökkent gyulladásos válaszhoz vezethet. A jelenlegi tanulmány eredményei tehát arra utalnak, hogy az SPP ígéretes eszköz lehet a DIO megfordításához, az inzulinérzékenység javításához és a gyulladás csökkentéséhez.