elemeket

absztrakt

Az elhízás egy heterogén rendellenesség, amely számos tényező komplex kölcsönhatását foglalja magában, beleértve a környezeti, viselkedési és genetikai tényezőket, amelyek egyike sem teljesen ismert. A környezeti tényezők magukban foglalják az élelmiszerek elérhetőségét és mennyiségét, a lakóhelyet és a társadalmi-gazdasági státuszt, az elhízással kapcsolatos magatartás pedig nagymértékben összefügg az étrenddel és a fizikai aktivitással, amelyek viszont a különböző táplálkozási, anyagcsere, neuronok komplex integrációjának eredményei. és hormonális jelek az agyban. 6.

A kaukázusiaknál megerősítették a közös FTO-variánsok, különösen az rs9939609, elhízással való összefüggését; az ázsiai populációk eredményei azonban következetlenek. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 Az elhízás genetikájában korlátozottak a kutatások Pakisztánban. A pakisztáni népességen végzett nemrégiben végzett tanulmány kimutatta ennek az SNP-nek a nők elhízásával való összefüggését, és arra utalt, hogy az SNP szerepet játszhat a plazma glükóz- és leptinszintjének befolyásolásában. Ugyanakkor egyetlen tanulmány sem vizsgálta a variáns és a lipid profil közötti kapcsolatot elhízott egyéneknél. Egy nemrégiben végzett tanulmány a genom asszociációkról dél-ázsiai származású alanyokban hat új lókuszt azonosított a II. Típusú cukorbetegséggel kapcsolatban, és ezek az asszociációk csak a kínai és japán populációkban ismétlődtek. 27, 28, 29 Mivel az elhízás a cukorbetegség kockázati tényezője, lehetséges, hogy ezek az SNP-k a BMI befolyásolásával közvetíthetik hatásukat. Ezen biológiai relevancia és ésszerűség miatt a tanulmány célja ezen SNP-k és az rs9939609 FTO variáns szerepének elemzése volt az elhízásban Pakisztánban, és összefüggésbe hozta őket antropometriai jellemzőkkel és a plazma lipidprofiljával a hatás tisztázása érdekében, ha ez a hatás bekövetkezik. . ezen SNP-k bármelyike ​​a lipidparaméterekre.

az eredmény

A vizsgálati populáció jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Az elhízott, hipertóniás, kardiovaszkuláris és cukorbetegségben szenvedők egyének aránya az elhízottak csoportjában 63,6%, 25,5%, 12% és 32%, míg az elhízott betegek esetében az elhízott betegek csoportjában ez a populáció 50%. a kontrollok értéke 8,4%, 0,4%, 0% és 1,3%. A cukorbetegségben szenvedő betegeket kezelték, de a pontos információk arról, hogy melyik gyógyszert alkalmazták, a betegek többségénél nem volt nyomon követhető, mivel a minták nagy része az általános populációból származott, és nem volt elég műveletlen a gyógyszer nevének emlékezéséhez. A férfiak és nők száma az elhízott csoportban (n = 250) 139 (55,6%) és 111 (44,4%) volt, míg a kontrollcsoportban (n = 225) 118 (52%) férfi és 107 fő volt. (48%) nő.

Asztal teljes méretben

A kiválasztott SNP-k társulása elhízással

Az összes SNP genotípus-eloszlása ​​HWE-ben volt (P> 0,05) az összes változat esetében, és az összes variáns kisebb allélfrekvenciája összehasonlítható volt az eredeti vizsgálatokkal (2. táblázat). A gén pontszám (az egyénben jelenlévő kockázati allélek teljes száma) elhízásra gyakorolt ​​hatását az 1. ábra mutatja. A ≤ 3 kockázati allélű egyénekhez képest a ≥9-es betegeknél az elhízás esélyaránya 5,7 (P - érték) = 0,03). Annak megvizsgálására, hogy mely SNP-k járultak hozzá ehhez a hatáshoz, megvizsgáltuk az esetek és kontrollok hat SNP-jének genotípusos gyakoriságát (2. táblázat). A genotípus eloszlás az esetek és a kontrollok között szignifikánsan különbözött az rs1802295 (VPS26A; P = 0,02), az rs7178572 (HMG20A; P = 0,007), az rs2028299 (AP3S2; P = 0,04) és az rs4812829 (HNF4A; P = 0, 02) között, míg a A kockázati allélek gyakorisága az esetek és a kontrollok között szignifikánsan különbözött az rs1802295 (VPS26A; P = 0,03) és az rs9939609 (FTO; P = 0,01; 2. táblázat) között.

Asztal teljes méretben

hajlamos

Az ábra a növekvő kockázati allélszám, a megfelelő számú kockázati allélt hordozó alanyok gyakorisága és az esélyhányados közötti kapcsolatot mutatja be.

Teljes méretű kép

SNP-k társulása antropometriai jellemzőkkel

Amint a 3. táblázat mutatja, az rs3923113, az rs2028299, az rs4812829 és az rs9939609 nem mutatott szignifikáns kapcsolatot az antropometriai tulajdonságok egyikével sem, az rs16861329 összefüggést mutatott a csípő kerületével, az rs1802295 (VPS26A) a BMI-vel, a HMA7A72 és az rs szignifikáns kapcsolatot mutatott súlyával és csípő kerületével. Még egyes tulajdonságok esetében sem volt szignifikáns összefüggés, egyértelmű volt, hogy a kockázati allélok jelenléte egyes változatoknál kissé megváltoztatta a BMI és a WHR értékeket, amelyek megmutatták a variánsok kvantitatív hatását.

Asztal teljes méretben

A lipidprofillal rendelkező SNP-k társulása

A kiválasztott SNP-k lipidmarkerekkel (TC, TG, LDL-C és HDL-C) való társulását és azok mennyiségi hozzájárulását a kockázati allélhoz a 4. táblázat mutatja. Ha súlyozatlan génpontszámmal ábrázoljuk, a lipidmarkerek növekedése vagy csökkenése ábra a 2. ábrán látható, az 1. kiegészítő ábra pedig egy mediációs elemzés, amely azt mutatja, hogy az rs1802295 volt az egyetlen SNP, amely az elhízással és bármely lipid tulajdonsággal társult.

Asztal teljes méretben

A kockázati allélok növekvő számának hatása az átlagos teljes koleszterinszintre.

Teljes méretű kép

Gén pontszám

A kontrollok és az esetek összes SNP-pontszámát kiszámoltuk, összevetve az egyedi kockázati pontszámokat és összehasonlítva egy független minta t-teszttel. A súlyozatlan génpontszám hisztogramjai azt mutatják, hogy a kontroll alanyok 8% -ának volt

Elhízás súlyozatlan gén pontszám. Az átlagos súlyozatlan génpontszám az esetekben a kontrollokkal szemben, átlag (SD) = 5,76 (1, 45) az 5., 93 (1, 54) esetekben a kontrollokban, P = 0,29.

Teljes méretű kép

vita

Pakisztán, mint alacsony jövedelmű ország, kezdetben szembesült az alultápláltság és az alultápláltság problémájával, de az életszínvonal javítása és a különféle ízletes ételek viszonylag alacsony áron való elérhetősége az össztömeg növekedéséhez vezetett, amely nyilvánvalóbbá vált. a csökkent fizikai aktivitáshoz. Az írástudatlanság és a pszichológiai megbélyegzés miatt az elhízást egészen a közelmúltig nem tekintik betegségnek, ami megakadályozza, hogy a kutatás megértesse, milyen biokémiai és genetikai tényezők vesznek részt az elhízás kialakulásában Pakisztánban. Ebben az összefüggésben szükség van egy genetikai panel létrehozására, amely a világ ezen részén az elhízás általános formáira hajlamos közös variánsokat képvisel.

Vizsgálatunk eredményei, amelyek a 2. táblázatban láthatók, a kiválasztott változatok szerény összefüggését mutatják az elhízással, az esélyarányok az rs7178572 (HMG20A) 1,06-tól az rs9939609 (FTO) 1,54-ig terjednek, a 2/7 SNP-k pedig a tömeggel való összefüggéseket is mutatják és 1/7 BMI-vel. Azonban nyilvánvaló, hogy ezeknek az SNP-knek az elhízásra gyakorolt ​​hatásmechanizmusát csak részben befolyásolja a plazma lipidszintje, csak 2/7 kapcsolódik az LDL-Cl szintekhez és 1/7 a HDL-C-hez, főleg az FTO-hoz gén, amely nem mutat összefüggést a plazma lipidek jeleivel. Ezeket az eredményeket támasztja alá azoknak a géneknek a funkciója és differenciális expressziója, amelyekben ezek az SNP-k meghatározott szövetekben találhatók.

Súlyozatlan és súlyozott génértékeket használtunk a kockázati allélok elhízásra gyakorolt ​​együttes hatásának tanulmányozására. Ez egy robusztus megközelítés, különösen akkor, ha a minta nagysága kicsi, mivel információt nyújt több variáns additív hatásaival kapcsolatban ugyanazon egyén különböző génjeiben. Mivel a súlyozott génpontszám figyelembe veszi a nagy tanulmányokból származó publikált hatásméreteket, az egyes változatokhoz rendelt hatásméret független a jelenlegi kisméretű vizsgálatból becsült hatástól, így a teljesítményprobléma kissé leküzdhető. 7 változatot választottunk ki 7 különböző génből, ami azt jelenti, hogy az egyénnek maximum 14 kockázati allélje lehet. A gén pontszám megközelítéssel azt tapasztaltuk, hogy van egy küszöb, amelynek legalább> 4 allélje van a testtömegre gyakorolt ​​jelentős hatás eléréséhez. Ennek oka az lehet, hogy ha csak ≤ 4 kockázati allél van jelen, akkor az együttes hatás olyan kicsi, hogy a test homeosztatikus mechanizmusai képesek fenntartani az ideális testsúlyt, de ha ≥5 allél van jelen, akkor az együttes hatás hangsúlyos és eredményt ad fokozott kockázati súlygyarapodás és elhízás esetén. A hatás oka lehet a kis mintaméret, és ezek az eredmények megkövetelik a nagyobb mintanagyságban történő replikációt.

Az SNP rs3923113 közel áll a növekedési faktor receptor protein 14 (GRB14) génjéhez, amely erős jelölt az elhízással és a II. Típusú cukorbetegséggel megfigyelt összefüggésben. A géntermék egy olyan adaptív fehérje, amely kötődik az inzulinhoz és az inzulinszerű növekedési faktor receptorokhoz, amelyek gátolják a tirozin-kináz szignalizációt. A 39, 40 GRB14 -/- egerek soványak és jobb az inzulinérzékenységük. Az rs3923113 kockázati allél az inzulin és a T2D iránti érzékenység csökkenésével jár együtt a dél-ázsiaiaknál, ami a funkció növekedésére utal. Ez az SNP LD-ben van egy másik SNP-vel, az rs10195252-vel, amelyről kimutatták, hogy a zsírszövetben központi adipozitással és GRB14-expresszióval társul. 41

Az Rs16861329 egy intronikus SNP a galaktozidáz 1 (ST6GAL1) szialiltranszferáz 6 génben, amelynek terméke a Golgi-készülékben elhelyezkedő enzim. Noha ez a gén korábban nem volt társítva a T2D-vel, a sziálsav hozzáadásával okozott glikozilezés a beszámolók szerint befolyásolja a glükóz anyagcserét azáltal, hogy befolyásolja az inzulin jelátvitelt és transzmissziót. Alternatív megoldásként az elhízás összefüggésbe hozható azzal a ténnyel, hogy ez az SNP az adiponektin gén (ADIPOQ) közelében helyezkedik el, amely az adiponektint kódolja, egy olyan hormont, amelyről ismert, hogy növeli az inzulinérzékenységet. 43

Az SNP rs1802295 a 26A fehérjegénben (VPS26A) található, amely a vákuumválogató fehérjéhez kapcsolódik, amely egy nagy multimer fehérjekomplex alegységét kódolja, amely részt vesz a transz-Golgi komplexbe történő transzportban. 44, 45 Ez a gén zsírban, hasnyálmirigyben és néhány más szövetben expresszálódik, és bár a glükóz anyagcseréhez való viszonyát nem tisztázzák egyértelműen, az elhízás érzékenységének és a T2D jelölt génjének tekintik, mivel a zsírszövetben bőven van. 46

A negyedik SNP rs2028299 az adapterrel kapcsolatos fehérjekomplexum (AP3S2) közvetlen közelében van. Ez a gén hasnyálmirigy- és zsírszövetben expresszálódik, és a termék részt vesz a vezikulák transzportjában és válogatásában ezekben a szövetekben. Az SNP közvetlenül befolyásolhatja a testtömeget azáltal, hogy megzavarja a vezikuláris transzportot a sima endoplazmatikus retikulumban a zsírszövetben, vagy közvetetten működhet más génekre hatva, vagyis a perilipin 1 (PLIN-1) gén variációjelzőjeként alkalmazzák. A PLIN-1 részt vesz a zsírszövet zsírcseppjeinek bevonásában és a lipolízis szabályozásában, mivel ez a gén közel fekszik az AP3S2-hez. Megállapították, hogy a PLIN1 számos variációja összefügg az elhízással egérmodellekben. 49, 50

Megfigyeltük az SNP rs7178572 jelentős összefüggését a tömeggel, a HC-val és a WHR-rel, de csak a szérum HDL-C-vel. Ez egy intronikus SNP a nagy mobilitású 20A fehérje génben (HMG20A), amely egy szabályozó fehérjét kódol, amely hiszton módosítással szabályozza a génexpressziót, és fontos az idegi fejlődésben. Az SNP-k szerepet játszhatnak a lipidanyagcserében részt vevő gének expressziójának befolyásolásában, ami diszlipidémiához és elhízáshoz vezet. 51, 52

Az SNP rs4812829 erősen csak az LDL-C-hez kapcsolódik. A hepatocita 4-es nukleáris faktor 4 (HNF4A) gén intronja erős jelölt az elhízással és a T2D-vel való összefüggésben. A géntermék a májban erősen expresszálódó transzkripciós faktor. 53 HNF4A mutációról számoltak be, hogy juvenilis kezdetű érés (MODY) I. típusú cukorbetegséget okoz, amely magában foglalja a p-sejtek működésének károsodását és az inzulinérzékenységet. Megállapították, hogy az rs4812829 kockázati allél a β-sejtek csökkent funkciójával jár együtt dél-ázsiai eredetű alanyokban. 28.

A zsír- és elhízási gén (FTO) legszélesebb körben vizsgált változata az intronikus SNP, rs9939609. Ez az SNP ismert, hogy hajlamos az elhízásra, a II. Típusú cukorbetegségre és a szív- és érrendszeri betegségekre, és pszichológiai rendellenességekkel is társul. 55, 56, 57, 58 Egy hosszú távú tanulmány Brazíliában 0,07 kg/m2/év súlygyarapodást állapított meg minden további kockázati allél esetében. Korábban kiderült, hogy az elhízás teljes kockázata megnő

1, kockázati allélenként 3-szoros. Ez a változat köztudottan befolyásolja a testtömeget a glükóz metabolizmusának megzavarásával. 26 Érdekes módon nem találtunk összefüggést e változat és a lipid tulajdonságok között, ami arra utal, hogy a variánsnak közvetlen szerepe van az energia szabályozásában a testtömeg növelése érdekében.

A vizsgálat korlátozta a kis minta méretét, és ezáltal az erejét is. Ezt a problémát sikerült leküzdeni a génpontszám megközelítés alkalmazásával. Bár az elhízás gén pontszámának lineáris hatását figyeltük meg a lipid markerekre, az elhízásra gyakorolt ​​hatás nem volt lineáris, ennek oka lehet energiaprobléma, ezért a megfigyelt összefüggést a jövőben nagyobb vizsgálatokban meg kell ismételni. A GWAS SNP vezetése a helyszínen nem biztos, hogy funkcionális, de a funkcionális variáns markerjeként működhet az egyik közeli génben. A funkcionális SNP és gén megfelelő azonosítása értékes lesz, mert javítja a kockázat előrejelzésének hatását és helyesen azonosítja a jövőbeni terápiás beavatkozások új célpontjait.

következtetés

A jelenlegi vizsgálatban az SNP-k alacsony frekvenciájú kisebb allélokkal és mérsékelt hatásmérettel rendelkeztek. A jövőben nagyobb mintanagyságú vizsgálatokat kell végezni, hogy ne csak a már ismert SNP-k hatását derítsék ki, hanem más új változatokat is, amelyek hozzájárulnak a kapcsolódó egészségügyi problémák e csoportjához, beleértve az elhízást, a cukorbetegséget, a magas vérnyomást és a szív- és érrendszeri rendellenességeket, valamint találjon legalább néhány mérsékelt/nagy hatású közös változatot a pakisztáni lakosságban az elhízás kockázati pontszámának meghatározásához. Azoknak az egyéneknek, akiknél a kockázati allél meghaladja a küszöbértéket, javasolható az életmód, az étrend és a testmozgási szokások megváltoztatása, hogy a genetikai hajlam ne "kapcsolhasson be".