- absztrakt
- a cél:
- mód:
- az eredmények:
- következtetés:
- bevezetés
- Anyagok és metódusok
- A midazolám klinikai vizsgálata kínai nyelven orális beadás után
- A PBPK modell kidolgozása
- Virtuális népesség
- Midazolam PBPK modell
- A midazolam farmakokinetikájának szimulálása kínai nyelven orális beadás után
- az eredmény
- demográfia
- A midazolám farmakokinetikája kínaiul 20-80 év után
- A midazolám plazmakoncentrációjának szimulálása az idő múlásával
- A midazolam-clearance előrejelzése
- vita
- A midazolám farmakokinetikája kínai nyelven orális beadás után
- Midazolam PBPK modellezés
- A midazolám farmakokinetikájára gyakorolt hatások vizsgálata PBPK modell alkalmazásával
- A szerző közreműködése
absztrakt
Értékelje a szimulációs SimCYP szimulátort, hogy megjósolja a midazolám, egy tipikus CYP3A4/5 szubsztrát farmakokinetikáját kínaiul orális beadás után.
mód:
A midazolám fiziológiailag megalapozott farmakokinetikai modelljét (PBPK) a SimCYP populáció-alapú szimulátor segítségével fejlesztették ki, amely demográfiai, fiziológiai és enzimatikus adatokat tartalmaz a kínai populációról. Klinikai vizsgálatot végeztek 40 kínai alanyon (akiknek fele nő volt), akik egyetlen orális 15 mg-os midazolám-dózist kaptak. Az alanyokat életkor alapján 4 csoportba osztották (20-50, 51-65, 66-75 és 76 év felett), meghatározták az egyes korcsoportok és nemcsoportok farmakokinetikai profilját, és az eredményeket a PBPK igazolására használták fel. modell.
az eredmények:
Szájon át történő beadás után a midazolám plazma profilját idővel szimulálták virtuális kínai nyelven, összhangban a megfigyelt profilokkal, valamint az AUC és Cmax értékekkel. Ezenkívül különböző életkorú (20-80 éves) alanyokban az előre jelzett és megfigyelt clearance aránya 0, 86 és 1, 12 között volt.
következtetés:
A SimCYP PBPK modell pontosan megjósolta a midazolam farmakokinetikáját kínai nyelven serdülőkortól kezdve egészen idős korig. Ez a tanulmány új betekintést nyújthat a CYP3A4/5 által közvetített farmakokinetika előrejelzésébe a kínai populációban a Kaukázushoz és más etnikai csoportokhoz képest, ami támogathatja az áthidaló klinikai vizsgálatok racionális tervezését.
2014 óta Kína a második legnagyobb gyógyszerpiac az USA után 1. Számos nagy gyógyszergyár növelte jelenlétét Kínában, ami drámai növekedést eredményezett a klinikai vizsgálatok számában az elmúlt évtizedben 2, 3. Nem meglepő, hogy az ipar stratégiai fókusza a gyorsabb termékregisztráció és a belépés e feltörekvő piacra; késések azonban olyan kritikus aggodalom miatt következnek be, hogy a lehetséges etnikai különbségek a dózis-válasz viszony jelentős változékonyságához vezethetnek, ami végső soron befolyásolhatja a biztonságot és a hatékonyságot 4, 5 .
Köztudott, hogy a CYP3A fontos anyagcsere út, amely a terápiás gyógyszerek körülbelül 50–60% -ának metabolizmusáért felelős 28; ezért értékelni kell a CYP3A PBPK modellek megvalósíthatóságát a kínai lakosság számára. Ennek a vizsgálatnak a célja a SimCYP kínai populációs modelljének értékelése volt a midazolam (CYP3A4/5 szubsztrát) felülről lefelé történő megközelítésével, és annak megvizsgálása, hogy a túlnyomórészt a CYP3A4/5 által metabolizált gyógyszerek farmakokinetikáját jól rögzítették-e.
Anyagok és metódusok
A midazolám klinikai vizsgálata kínai nyelven orális beadás után
Negyven kínai alanyot vettünk fel, és 4 csoportba osztottuk őket (20-50, 51-65, 66-75 és> 76 év). Minden korcsoportban 10 alany szerepelt (fele férfi és fele nő). A vizsgálat napján az alanyoknak egy éjszakai böjt után egy tablettát midazolámot (15 mg/tabletta, Nhwa Pharmaceutical Co., Xuzhou, Kína) és 250 ml vizet adtunk be. A szokásos étkezést az adagolás után 4 és 10 órával adtuk be. Soros vérmintákat (5 ml minden időpontban) a következő időpontokban vettünk: 0 (adagolás előtti), 0, 25, 0, 5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8 és Az adagolás után 12 órával validált HPLC-MS/MS módszert alkalmaztunk a midazolám plazmakoncentrációinak meghatározására. A vizsgálat lineáris volt 0,5 és 250 ng/ml között, és a mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) 0,5 ng/ml volt. Három minőségellenőrzést (1, 5, 100 és 200 ng/ml) is elemeztek a biológiai teszt minőségének biztosítása érdekében.
Midazolam PBPK modell
A modellezéshez a midazolam összetett SimCYP-készletét használták, és a bemeneti paramétereket az 1. táblázat foglalja össze. Az abszorpcióhoz a fejlett oldódási abszorpciós anyagcsere (ADAM) 32 szegmenses modelljét SimCYP használták. Mivel az ebben a vizsgálatban használt midazolam tablettákat azonnali felszabaduláshoz (IR) készítették, az IR tabletták oldódási profilját in vitro oldódási teszttel kapták meg, és beépítették az ADAM modellbe. A midazolám magas lipofilicitása miatt egy teljes PBPK modellt alkalmaztunk a plazmakoncentrációs profilok helyreállításának javítására az idő múlásával. Az eloszlás térfogatát Rodgers et al. Az eliminációt modelleztük a 33. és a standard SimCYP midazolam enzim kinetikával. Mivel a kínai populációban nincsenek adatok a CYP3A4/A5 máj- és bélbőségről, a következő feltételezéseket tették Barter et al. 11: (1) a CYP3A5 májbőségét kínai és japán nyelven azonosnak tekintették; (2) A kínai bélben a CYP3A4/5 bőségét a kaukázusiak számához igazították a kaukázusi máj májában a CYP3 bősége és a kínai 31 közötti kapcsolat alapján. .
Asztal teljes méretben
A midazolam farmakokinetikájának szimulálása kínai nyelven orális beadás után
Szimulációkat hajtottak végre 4 korcsoportban (20-50, 51-65, 66-75 és> 76 év) az alanyok számára, a SimCYP kínai populációjának általános profilját felhasználva. Mindegyik szimulációt 10 kísérletnél végeztük 100 egyedgel (összesen n = 1000, a nők aránya 0,5). A vizsgálat felépítése megegyezett a tényleges klinikai vizsgálattal: egy éhes alanynak egyszeri 15 mg-os midazolám-adagot adtak 250 ml vízzel 8:00 órakor, és a vizsgálat 12 órán át tartott.
az eredmény
demográfia
Negyven kínai alany, akik befejezték a klinikai vizsgálatot és a demográfiai adatokat, a 2. táblázatban láthatók. Ezen alanyok átlagos demográfiai adatainak (kor, magasság, súly és testtömeg-index) megoszlása összehasonlítható volt a SimCYP által szimulált virtuális kínai populációval.
Asztal teljes méretben
A midazolám farmakokinetikája kínaiul 20-80 év után
A modell értékeléséhez megbízható PK-adatok megszerzéséhez egy klinikai vizsgálatot terveztek és hajtottak végre negyven kínai (23–80 éves) alanyban, akiket 15 mg midazolámmal kezeltek. Az orális midazolám átlagos farmakokinetikai paramétereit és átlagos koncentrációs profilját a 3. táblázat és az 1. ábra mutatja. A midazolám orális beadás után gyorsan felszívódott, a medián t max értéke 0,7 óra, a t 1/2 eliminációja pedig 3-5 óra volt. a clearance (CL/F) 65–75 l/h, az átlagos megoszlási térfogat (V/F) pedig 350–420 L. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a szisztémás plazma expozícióban (AUC és Cmax) nincs szignifikáns különbség. ), A CL/F és a V/F a midazolám esetében a 4 korcsoport között (P> 0,05). Ezenkívül nem volt szignifikáns különbség a nők és a férfiak között (P> 0,05) ezen paraméterek tekintetében. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a midazolám orális alkalmazást követő farmakokinetikáját az életkor vagy a nem nem befolyásolta.
Asztal teljes méretben
A midazolám átlagos plazmakoncentrációja orális beadás után kínai alanyokban (n = 40).
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
A midazolám plazmakoncentrációjának szimulálása az idő múlásával
Az orális beadás után a szimulált és megfigyelt plazma idő és midazolam idő koncentráció profilokat kínai nyelven a 2. ábra mutatja, a 4. táblázat pedig a megfigyelt és előre jelzett PK paramétereket foglalja össze. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a SimCYP ADAM modell és a teljes PBPK modell használata megfelelő plazma koncentráció-idő profilokat eredményezett a virtuális kínai nyelven. 20-50 éves alanyok esetében Cmax és AUCo -t 63,4 ng/ml, illetve 184,1 h · ng/ml volt várható. Ezek az értékek jó összhangban voltak a megfigyelt 68,7 ng/ml és 192,7 h · ng/ml adatokkal. A Cmax és az AUC előrejelzései szintén összehasonlíthatók voltak a közép- és idős egyéneknél (51-65 év és 66-80 év) megfigyeltekkel (4. táblázat).
Szimulált átlagos plazmakoncentrációk - idő (vonal) és megfigyelt plazmakoncentráció - idő (test) profilok kínai nyelven a midazolám orális beadása után. (A) 20-50 év; (B) 51-65 év; (C) 66-75 év; (D)> 76 év. A kék vonal a virtuális populáció 90. percentilisét jelenti.
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
Asztal teljes méretben
A midazolam-clearance előrejelzése
Szimuláció után 1000 virtuális kínai nyelven, minden korcsoportra (20-50, 51-65, 66-75 és> 76 év), 81, 5, 66, 5, 60, 7 és 53 orális clearance-t kaptunk 8 l/h-val. megjósolt, illetve megfigyelt értékeket. 73, 0, 59, 8, 66, 5 és 62,4 l/h. Az előrejelzett végrendeletek aránya 0, 8 és 1, 25 között volt (4. táblázat). Ezek a szimulációk bebizonyították, hogy a midazolám PBPK jelenlegi modellje nagyon jól el tudja érni a midazolám clearance-ét kínai nyelven.
Megpróbáltuk továbbá használni a PBPK modellt az életkor és a nem kínai kínai nyelvű midazolám farmakokinetikájára gyakorolt hatásainak vizsgálatára. Szimuláció után virtuális kínai alanyokban (n = 1000, a nők aránya 0, 5) megfigyeltük az AUC, Cmax és CL regresszióját az életkor függvényében (3. ábra). Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a kínai virtuális alanyokban az előre jelzett AUC, Cmax és CL értékek nincsenek szoros összefüggésben az életkorral, összhangban a klinikai vizsgálatban tett megfigyeléseinkkel. Ezenkívül az egyirányú ANOVA azt mutatta, hogy a nő és a férfi virtuális alanyok között nem volt szignifikáns különbség az előre jelzett AUC, Cmax és CL szempontjából (P> 0,05).
Az előrejelzett orális CL, AUC és C max összefüggése az életkorral (n = 1000).
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
vita
A CYP3A az egyik legfontosabb anyagcsere útvonal, és felelős a piacon lévő gyógyszerek körülbelül 50–60% -ának metabolizmusáért 28. Barter és mtsai. Nemrég publikáltak egy etnikailag specifikus PBPK-modellt a CYP3A által közvetített farmakokinetika előrejelzésére a kínai és a kaukázusi populációkban 11. Sajnos a midazolám előrejelzett orális clearance-e kínaiul kétszer olyan magas volt, mint a korábbi publikációkban, és úgy gondolják, hogy a klinikai adatok minőségének hiánya és az eredmények szignifikáns változékonysága potenciálisan előre jelezheti.
Ebben a tanulmányban kidolgoztunk egy midazolam PBPK modellt a CYP3A4/5 számára a SimCYP kínai népesség adatbázis felhasználásával, és felülről lefelé irányuló vizsgálat segítségével validáltuk modellünket negyven kínai (23–80 éves) alany klinikai vizsgálatában.
A PBPK-modellt tovább alkalmazták az életkor és a nemek kínai midazolám farmakokinetikájára gyakorolt hatásainak vizsgálatára orális beadás után.
A midazolám farmakokinetikája kínai nyelven orális beadás után
Az orálisan beadott midazolám farmakokinetikáját 40 széles korú (23–80 éves) kínai alanyban vizsgálták. Ez az első tanulmány, amely a midazolám PK tulajdonságait jellemzi kínaiul közép- és időskorban (> 50 év). Ebben a vizsgálatban bebizonyítottuk, hogy a midazolám gyorsan felszívódott, a maximális koncentráció teljes ideje 0,7 óra volt orális beadás után, összhangban a midazolám rendkívül lipofil tulajdonságokkal, ami gyors felszívódáshoz vezetett. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a 4 korcsoportban (20-50, 51-65, 66-75 és> 76 év) nem volt szignifikáns különbség a szisztémás plazma expozícióban (AUC és C max), CL/F vagy V/F között. > 0, 05). Ugyanezeket az eredményeket kaptuk a nem vonatkozásában is (P> 0,05). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a midazolam orális farmakokinetikáját kínai nyelven nem befolyásolja az életkor vagy a nem, és ez a következtetés összhangban áll a kaukázusi 34, 35, 36, 37 .
Orális altatóként a midazolám évek óta a piacon van Kínában; azonban kevés volt a farmakokinetikai vizsgálat, 25, 26, 27, és szignifikáns eltérés volt a vizsgálatok között (5. táblázat). Meglepő módon a midazolám plazmakoncentráció-idő profiljának kettős csúcsát figyelték meg néhány kínai alanynál, akik otthoni midazolám tablettákat kaptak (NHwa Pharm Co China) 26; ezt azonban nem figyelték meg olyan más vizsgálatokban, amelyekben a gyógyszert oldatként vagy más szállítók tabletta formájában állították elő 25, 27. Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a készítmény hatásait be kell vonni az orális midazolám PBPK-modellezésébe.
Asztal teljes méretben
Midazolam PBPK modellezés
A midazolám farmakokinetikájára gyakorolt hatások vizsgálata PBPK modell alkalmazásával
Korábbi kaukázusi tanulmányok kimutatták, hogy a midazolám farmakokinetikáját 34, 35, 36, 37 évesen nem befolyásolta; ezt a témát azonban soha nem vizsgálták kínaiul. Ebben a vizsgálatban egy validált PBPK modellt használtak az életkor fiziológiai hatásainak a midazolám farmakokinetikájára történő vizsgálatára kínai nyelven.
A midazolám enyhe extrakciós aránnyal rendelkező gyógyszer, amelynek clearance-e a máj véráramlásától és a belső clearance-től 40, 41 függ. A szimuláció alapján úgy tűnik, hogy a máj véráramlása (a 11 szívteljesítmény 19% -aként számolva) korhoz kötött (4A. Ábra). Ezzel szemben a midazolám CYP3A belső clearance-e várhatóan nem különbözik idős és fiatal alanyok között, mivel a CYP3A aktivitása 42, 43 éves korban nem változott, és a PBPK-modell szimulációja alátámasztotta ezt a hipotézist (4B. Ábra). Feltételezve, hogy mind az Fa, mind az Fg (az enterocitákba jutó és az első passzus bélfal anyagcseréjéből kiszabaduló gyógyszer frakcióját) nem befolyásolta az életkor, várhatóan csak a midazolám biohasznosulását befolyásolja egyedül a fehérjekötés. Mivel a midazolám kissé kötődik a 35-ös fehérjéhez, nem számítottunk különbségre a midazolám expozíciójában a fiatal és az idősek között. Ezeket a hipotéziseket virtuális kínai objektumokat használó szimulációink alátámasztották; ezért a jelenlegi PBPK-modell fiziológiai szempontból azonosíthatja az életkor hatásait a midazolám farmakokinetikájára.
A szimulált máj véráramlás és a CYP3A4 bőség kapcsolata (n = 1000).
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
Röviden, a SimCYP midazolámra vonatkozó kínai populációs modelljét úgy igazoltuk, hogy összehasonlítottuk előrejelzéseit megfigyeléseinkkel. Bár vannak korlátozások és feltételezések a máj és a belek CYP3A4/5 mennyiségével kapcsolatban a kínai nyelven, feltételezzük, hogy a kínai SimCYP szimulátor populációs modell ésszerűen megjósolhatja a kínai CYP3A4/5 által közvetített farmakokinetikát. a kínai népesség etnikai érzékenységének korai felismerése, valamint a túlnyomórészt a CYP3A4/5 által metabolizált gyógyszerkészítmények valós tanulmányainak szükségessége és megtervezése. o további fiziológiai és genetikai adatok. Ezenkívül ennek a modellnek a használata más gyógyszerek esetében tovább bizonyíthatja erősségeit és gyengeségeit.
A szerző közreműködése
A kutatást Pei HU, Ji JIANG és Jun SHI tervezte; A kutatást Xia CHEN és Hong-yun WANG végezte; Hong-yun WANG elemezte az adatokat és cikket írt; Jun SHI átdolgozta a dokumentumot.