hogyan

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • Hogyan lehet diagnosztizálni az MPN-t gyermekeknél és fiatal felnőtteknél
  • Polycythemia vera
  • Alapvető thrombocytemia
  • Elsődleges myelofibrosis
  • Hogyan lehet bejelenteni a betegséget
  • Hogyan kezeljük a gyerekeket
  • Polycythemia vera
  • Alapvető thrombocytemia
  • Elsődleges myelofibrosis
  • Mit kell tenni tünetmentes fiatal felnőtt betegeknél PV-vel és ET-vel?
  • Mi a teendő trombózisos fiatal betegeknél?
  • Hogyan kezeljük a PMF-ben szenvedő fiatal felnőtteket
  • Tanácsom fiatal betegeknek a JAK2-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban?

elemeket

  • Myeloproliferatív betegség
  • Gyermekrák
  • Terápiák

absztrakt

Személyes klinikai és kutatási tapasztalataim alapján, és a jelenlegi szakirodalom igazolja, a gyermekgyógyászatban alkalmazott megközelítésem (1 éves kor) 2005 óta e betegségek patofiziológiája jelentősen előrehaladt a PV-betegek túlnyomó többségében megszerzett JAK2 V617F mutációk felfedezésével. valamint az ET- és PMF-betegek közel fele.2 A negatív szabályozó pszeudokinázban vagy a 2 Janus homológ doménjében talált mutáció az EPO receptor szignálozásában szerepet játszó számos biokémiai út citokin-független aktiválását idézi elő, majd MPL mutációk következnek be kb. 4% -ban. Az ET vagy PMF betegek aránya: Az MPL az MPN kialakulásában és relatív szerepük a betegség fenotípusának, valamint a myelofibrosis kialakulásának és a leukémiás transzformáció meghatározásában jelenleg nem világos.

Ebben az összefüggésben hangsúlyozni kell, hogy a diagnózissal, a prognózissal és a terápiával kapcsolatos információk nagy része az MPN-ben szenvedő "átlagos" betegre összpontosul, amelynek medián életkora 60 és 65 év között van. Másrészt kevésbé konzisztens adatok állnak rendelkezésre az MPN-ben szenvedő betegek olyan csoportjairól, amelyek ebben a középkorban fordulnak elő, például gyermekkorúak és fiatal felnőttek (az MPN-ben szenvedő betegek 20% -a). Ez a kérdés egyre fontosabbá válik most, amikor az automatizált vérsejtszámlálók megjelenésével az elmúlt években az MPN új eseteit egyre gyakrabban diagnosztizálták a fiatal betegeknél.

Ez a cikk személyes klinikai és kutatási tapasztalataimon alapul, és a jelenlegi publikált irodalom megerősíti. Megbeszélem a gyermekkorú (3, 4 éves) betegek kezelésének megközelítését. Ezek a kritériumok egyesítik a genetikai, klinikai és kóros tulajdonságokat, és hangsúlyozzák a korábban myeloproliferatív betegségek neoplasztikus jellegét, és átnevezték őket MPN-re.

Polycythemia vera

A PV diagnózisát illetően a WHO megköveteli az emelkedett hemoglobin/hematokrit szint kimutatását a JAK2 mutáció (fő kritériumok) jelenlétében, valamint egy kis kritériumot. A második fő kritérium (JAK2 vagy kapcsolódó mutációk) hiányában a három kisebb támogatási kritérium közül legalább kettőt be kell mutatni, amelyek az alacsony vér-EPO, a csontvelő biopsziák morfológiai jellemzői és a spontán erythroid telepek. A korábbi ajánlásokkal ellentétben a vörösvérsejtek tömegének mérése már nem szükséges.

Gyakorlatomban az emelkedett hemoglobin és hematokrit (HCT) szintû gyermekek diagnosztikai algoritmusa több lépést foglal magában: az elsõ a veleszületett szívbetegség kizárása, majd az EPO szintjének ellenõrzése. Ha az EPO szintje alacsonynak bizonyul, elsődleges eritrocitózis gyanúja merülhet fel, és a feldolgozás a PV (JAK2 mutáció) vagy a családi és veleszületett policitémia (EPO receptor gén mutációk) diagnózisára összpontosul, különösen a JAK2 vagy JAK2 exon esetén. -12 negativitás. Ha az EPO szintje normális vagy megemelkedett, akkor figyelembe kell venni a külső hatásokat, például a fokozott EPO termelés másodlagos okait és egyéb körülményeket, ideértve a hemoglobin variánsokat, a von Hippel-Lindau génmutációkat és a 2,3 foszfoglicerát hiányt.

Alapvető thrombocytemia

Elsődleges myelofibrosis

A WHO által javasolt, a PMF-re vonatkozó 2008-as kritériumok gyermekekre és fiatal felnőttekre vonatkoznak. A csontvelő szövettana szükséges a myelofibrosis másodlagos okainak (neoplasztikus és nem neoplasztikus) és a PMF prefibrotikus fázisának kizárásához, amelynek természeti előzményei eltérnek a valódi ET-től. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a PMF mind a családi, mind az idiopátiás formája együtt járhat veleszületett rendellenességekkel és kromoszóma-rendellenességekkel. A Del (20q) vagy del (13q), valamint a normál kariotípus kedvező prognózissal társul, míg a legtöbb más citogenetikai aberráció negatív prognosztikai hatással bír. 10, 11 Világszerte kevesebb mint 100 gyermekkori myelofibrosis esetet jelentettek, és a jelentett esetek körülbelül fele 3 év alatti gyermekeknél fordult elő. Ezeknek a betegeknek nagyobb a valószínűsége a Down-szindrómában, az angolkórban vagy a myelofibrosis familiáris (esetleg autoszomális recesszív) formájában. Az idősebb gyermekek közé tartozik a szisztémás lupus erythematosus, a tuberkulózis és az akut myeloid leukémia (AML), amelyek általában fulmináns lefolyásúak (túlélés 12, 13

Hogyan lehet bejelenteni a betegséget

A diagnózis után részletesen elmagyarázom a betegség természetét. Az MPN megjelenése gyakran nagyon lassan haladó folyamat, és a WHO által meghatározott PV-ben és ET-ben a betegség-specifikus túlélés (a várható élettartam csökkenése) nem különbözik szignifikánsan a kontroll populáció túlélésétől, különösen fiatalabb felnőtteknél. A PMF egy súlyosabb betegség, amelynek várható medián túlélése körülbelül 6 év, míg a prefibrotikus myelofibrosisban a medián túlélés körülbelül 10 év. 14

Az MPN-ben leggyakrabban előforduló genetikai rendellenességekről szóló információkat kifejezetten meg kell vitatni. Ebben az összefüggésben az MPN-öröklés lehetőségével kapcsolatos aggályokat kell kezelni, hangsúlyozva, hogy az MPN-esetek döntő többsége szórványos, és hogy a JAK2 genetikai mutáció nem hajlamosító tényező. A PV, ET és PMF családi aggregációja azonban jól le van írva, és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy alkalmanként más családtagok is jelentkezhetnek ilyen rendellenességekben. 16, 17

Az Európai Leukémia Hálózat (ELN) 18 kutatója szerint rutinszerűen nem rendelkezem JAK2 vagy JAK2 46/1 (GGCC) mutáció genotípussal az MPN 18-mal rokon rokon személyek haplotípusának genotípusán, hematológiai vagy klinikai rendellenességek hiányában. 19.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a PV, ET és kisebb mértékben a korai/prefibrotikus PMF 20 monitorozását thrombohemorrhagiás szövődmények, alkotmányos tünetek, például viszketés, éjszakai izzadás, fáradtság és hajlamosak nyilvánvaló myelofibrosisra váltani (10). - 25%) és az akut leukémia (14 A klasszikusan előrehaladott PMF-re vonatkozó nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (IPSS) öt független előrejelzőt alkalmaz az alacsonyabb túlélésre (életkor> 65 év, hemoglobin 25 × 109/l, keringő blasztok> 1% és alkotmányos tünetek) a betegek alacsony, közepes-1, közepes-2 és magas kockázatú kategóriába történő besorolásakor 0, 1, 2 vagy> 3 kockázati tényező jelenléte alapján, a megfelelő megfigyelt túlélési medián 135, 95, 48 és 27 hónapig tesztelnie kell, hogy ez a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer alkalmazható-e korai PMF-es betegeknél is, akiknél ritkán mutatkoznak alkotmányos tünetek.

Minden fogamzóképes nőt megfelelően tájékoztatni kell a betegség terhesség alatti lehetséges veszélyeiről és szövődményeiről, valamint a csecsemőre gyakorolt ​​lehetséges következményeiről. A fogamzásgátlás tekintetében jelenleg nincs elegendő bizonyíték az ösztrogén alapú hormonterápia és az MPN trombózis közötti kapcsolat alátámasztására vagy cáfolására. 23 Azt javaslom, hogy kerüljük az ösztrogén alapú fogamzásgátlók alkalmazását az MPN-ben, és alternatív módszereket alkalmazzak. Ha reproduktív terápia javallt, a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a petefészek hiperstimulációja összefüggésbe hozható a trombózis megnövekedett kockázatával, és antitrombotikus profilaxist indokolhat.

Hogyan kezeljük a gyerekeket

Polycythemia vera

A PV gyermekeknél és serdülőknél nagyon ritka. Az incidencia 25 éves kora előtt 1/10 000 000. Ezzel szemben a 60 éves átlagos életkorú felnőtteknél az előfordulás körülbelül 10–20 eset/1 000 000. A 18 év alatti gyermekeknél az MPN ritka jellege miatt korlátozott számú beteggel nagyon kevés tanulmány áll rendelkezésre. 5, 24

Nemrégiben beszámoltak a gyermekek 35 PV-esetének klinikai lefolyását és kezelését leíró irodalom átfogó áttekintéséről. 25 A legfiatalabb 7 hónapos, a legidősebb 17, 5 éves volt (középkorú 11 év). A Budd-Chiari szindróma domináns szövődmény volt, ezért ajánlatos ezt az eseményt figyelembe venni, bár a diagnózis klinikailag nem egyértelmű. Valójában az egyidejű hiperplenizmus, okkult emésztőrendszeri vérzés vagy hemodilúció elfedheti a vérkép rendellenességeit. Fontos diagnosztikai segítség a JAK2 mutáció meghatározása, amely a Budd-Chiari szindrómában szenvedő felnőtt betegek körülbelül 45% -ánál és a portalis véna trombózisának 34% -ánál található meg. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni, hogy ennek a mutációs állapotnak a negativitása nem zárja ki az MPD-t. A gyermekeknél leírt egyéb szövődmények közé tartozik a stroke, az agyi vénák trombózisa és a súlyos vérzés. 26.

Alapvető thrombocytemia

Elsődleges myelofibrosis

Úgy tűnik, hogy a gyermekekben a PMF természetes története eltér a felnőttekétől. Különböző eredményeket írtak le akut leukémia vagy relatív indolens ciklusok gyors fejlődésével. Az alapbetegséget gondosan meg kell vizsgálni a másodlagos myelofibrosis kizárása érdekében. 31, 32, 33 Az egyetlen hatékony terápia az akut leukémia fázisában az allogén csontvelő-transzplantáció. Az indolens betegség reagálhat a kortikoszteroidra. 31, 32, 33

Mit kell tenni tünetmentes fiatal felnőtt betegeknél PV-vel és ET-vel?

A klasszikus MPN-ben szenvedő fiatal felnőttek fő kihívása az, hogy kiválasszák azokat a betegeket, akik végső soron profitálhatnak a kezelésből anélkül, hogy növelnék a citotoxikus gyógyszerek hosszú távú alkalmazásának életveszélyes mellékhatásainak előfordulását (1. táblázat).

Asztal teljes méretben

Az alacsony dózisú ASA alkalmazása második támogatásnak számít PV-ben szenvedő betegeknél. Ez az állítás az ECLAP kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatán alapul, amely kimutatta a 100 mg ASA előnyét a nagy trombózis csökkentésében a PV-ben. 37 Ebben a tanulmányban körülbelül 3 éves követés után statisztikailag szignifikánsan 59% -kal csökkent a súlyos (artériás és vénás) trombózis anélkül, hogy az ASA csoportban szignifikánsan növekedett volna a vérzéses szövődmények száma.

A PV-vel ellentétben sok bizonytalanság utal arra, hogy az ASA az elsődleges profilaxis az alacsony kockázatú ET-ben. Egy friss publikáció megkérdőjelezi az alacsony dózisú ASA előnyeit ebben a betegcsoportban. Ezek a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az antitrombocita-terápia összefüggésbe hozható a vénás trombózis előfordulásának csökkenésével JAK2-pozitív betegeknél, és hogy az ASA csökkentheti az artériás trombotikus események gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknek kardiovaszkuláris kockázati tényezői vannak. A fennmaradó alacsony kockázatú betegeknél (JAK2 negatív és nincsenek kockázati tényezők) az ASA nettó előnye a fokozott vérzéssel járó trombózis csökkentésében nem volt kedvező. Érdekes módon az ASA-vérzés kockázatát szignifikánsan magasabbnak értékelték thrombocythaemiás betegeknél, akiknél korai PMF-morfológiát mutattak ki a csontvelőben (a vérzés 12% -a), szemben a valódi ET-re jellemző csontvelői képekkel (a vérzés 6% -a). Ebben a több mint 1000, jól meghatározott WHO-s betegből álló sorozatban a trombocitózison kívüli leukocytosis kulcsszerepét érdemi zavartsággal történő korrekcióval mutatták be. 39

Napi rutinomban alacsony dózisú ASA-t (75–100 mg) írok fel alacsony kockázatú erythromalgiában szenvedő betegek számára, és korlátozom a gyógyszer hosszú távú alkalmazását fiatal ET tünetmentes esetekben, amikor súlyos vérzéses problémák jelentkezhetnek bármely életkorban, beleértve a gyermekeket is., 26 trombotikus és vérzéses kockázat, különös tekintettel a korábbi, magas vérzésveszéllyel járó állapotokra (pl. gyomorfekély vagy nyelőcső-varikáció a splanchnicus vénatrombózis és a portális hipertónia miatt), valamint extrém thrombocytosisban szenvedő betegeknél. Megkövetelem, hogy a ristocetin kofaktoraktivitása> 30% legyen. Tünetmentes, ET-ben és PV-ben szenvedő fiatal betegeknél a módosítható trombotikus kockázati tényezők, például a cukorbetegség, a magas vérnyomás, az elhízás és a metabolikus szindróma agresszív kezelése biztonságosabb alternatíva, és különösen a betegeket meg kell követelni a dohányzásról. Más orvosok szerint nem használok citotoruktív gyógyszereket egyébként alacsony kockázatú betegeknél, akiknek jól kontrollált kardiovaszkuláris kockázati tényezői vannak. 40

A közelmúltban a JAK2 mutációkat és a leukocytosisokat a súlyos trombózis független előrejelzőjeként ismerik el, különösen alacsony kockázatú ET-ben szenvedő betegeknél. Ezeket az új biomarkereket azonban fel lehet venni a kockázati osztályozásba, amely lehetővé tenné az alacsony kockázatú csoport jobb meghatározását, amint azokat a prospektív vizsgálatok végül megerősítik.

Mi a teendő trombózisos fiatal betegeknél?

Bár általánosan elfogadott, hogy a fiatal kor alacsonyabb trombotikus kockázattal rendelkező betegeket azonosít, a nagyobb trombózisok aktuáriusi aránya magasabb, mint az azonos korú általános populációban. Ezért egyes PV-ben és ET-ben szenvedő betegek 42 évesek. A halálozás okait ebben a vizsgálatban elsősorban az AML hematológiai transzformációjának vagy a poszt-PV myelofibrosisnak a túlzott mértéke okozta. Ez utóbbi események 9 éves követés után következtek be, és valószínűleg a citotoxikus gyógyszerek hosszú távú kitettségének voltak köszönhetők, amelyek 73% -ban pipobromán és 9% HU. Ezeknek a fiataloknak csak 18% -a kapott phlebotomiát egyetlen terápiaként. Ezzel szemben nem figyeltek meg másodlagos leukémiát vagy rákot 36 PV-ben szenvedő betegcsoportban, medián életkoruk 37 év (19–45 év), akiket kizárólag phlebotomiával, ASA-val és HU-val kezeltek. A trombózis előfordulása összehasonlítható volt más sorozatokkal. 43

A túlélés, a trombózis és a hematológiai transzformáció kockázati tényezőinek legnagyobb lehetséges értékelése az ECLAP megfigyelési kohorsz vizsgálata. 44 Az ECLAP vizsgálatban 65 évesnél fiatalabb betegeknél volt a legalacsonyabb a trombózis (a betegek 2,5% -ánál évente), míg a 65 évesnél idősebb és pozitív anamnézisben szenvedők 6-10% között mozogtak. beteg évente. következetes összefüggés van a 65 évnél idősebb életkor és a leukémia kockázata, valamint a betegség időtartama és a nyilvánvaló mielofibrosis kockázata között.

40 évnél fiatalabb ET-ben szenvedő betegeknél a trombózis 10 és 16% között mozog 10 év után, és ritkán számoltak be leukémia vagy nyilvánvaló mielofibrosis kialakulásáról. 45, 46

Az antitrombotikus gyógyszerek és a citoreduktív terápia alkalmazása a mieloproliferatív folyamat szabályozására a másodlagos profilaxis alapja.

Az antitrombotikus gyógyszerprofilaxis kapcsán javaslom meghatározni, hogy a trombotikus eseményt egyes kiváltók váltották-e ki, vagy kimutatható lehetséges okok nélkül történt-e. Nem provokált vénás trombózisban, beleértve a splanchnicus vénás trombózist és a Budd-Chiari szindrómát, hosszú távú orális antikoagulánsok alkalmazását írtam elő. Ezt alátámasztja, hogy a betegek nagy száma 68% -kal csökkenti a trombózis kiújulásának kockázatát. Ezzel szemben az alsó végtagok vénáinak kiváltott trombózisában a warfarinnal és a citoreduktív gyógyszerekkel együtt végzett profilaxis 1 évig tarthat. Kimutatták, hogy fenntartó szerként alkalmazott vérlemezke-gátlók 58% -kal csökkentik a kiújulás kockázatát. 47 Az ASA-t önmagában vagy klopidogrél vérlemezke-ellenes gyógyszerekkel kombinálva a jelenlegi irányelvek szerint alkalmazzák koszorúér-szindrómában vagy más perifériás artériás trombotikus eseményekben szenvedő betegeknél.

Az ELN javaslata szerint az IFN-α alternatívája a magas kockázatú PV és ET első vonalbeli terápiájának. Ismert, hogy ez a gyógyszer nem leukemogén, de olyan mellékhatásokkal jár, amelyek a betegek körülbelül 20% -ánál abbahagyják a kezelést. Az IFN-α pegilezett formái lehetővé teszik a heti adagolást, potenciálisan javítják a megfelelést, és valószínűleg hatékonyabb terápiát nyújtanak. PV-ben a legtöbb esetben az ELN kritériumai szerint teljes válaszokat értek el mind PV-ben, mind ET-ben, és a nyomon követés során nem figyeltek meg thrombohemorrhagiás szövődményeket. Érdekes módon a PV-re tesztelt rosszindulatú klón, a mutált JAK2V617F százalékos arányában számszerűsítve, csökkent. 53, 54 Meg kell azonban bizonyítani, hogy ez a gyógyszer hatékonyabb-e, mint a HU a trombózis mértékének csökkentésében. Klinikai vizsgálatok még nem támasztják alá azokat a bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy az IFN-α bármelyik, 60 évesnél fiatalabb ET és PV-ben szenvedő betegnél, valamint hipercelluláris/korai PMF 55 esetén választott gyógyszer. Nagy várakozás várható egy folyamatban lévő klinikai tanulmánytól, amely összehasonlítja a HU-t a fejjel (standard kezelés) és az IFN-α-val (kísérleti anyag). Jelenlegi gyakorlatom az, hogy IFN-α-t írok fel nagyon kiválasztott, a HU 56-nak rezisztens vagy intoleráns fiatal betegeknél, valamint speciális helyzetekben, például terhességben.

Az anagrelid esetében az UK-PT1 vizsgálat összehasonlította a gyógyszert a HU-val. 57 Az anagrelid csoportba tartozó betegeknél nagyobb volt az artériás trombózis, a súlyos vérzés és a mielofibrotikus transzformáció, de csökkent a vénás trombózis előfordulása HU-hoz képest. Ezenkívül az anagrelidet rosszul tolerálták HU-ként, és a kardiovaszkuláris, gyomor-bélrendszeri, neurológiai és intézményi mellékhatások szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordultak elő. Az AML-be történő transzformáció összehasonlítható volt a két kar között (az anagrelid csoportban négy beteg, míg a HU csoportban hat beteg volt), bár kevés transzformáció és rövid követés kizár minden érvényes következtetést a leukemogenitással kapcsolatban. Úgy tűnik, hogy az anagrelid részleges védelmet nyújt a trombózis ellen, különösen a JAK2 V617F ET-negatív betegeknél, és ezért alkalmas lehet másodvonalas terápiának azoknál a betegeknél, akiknél a HU a fent leírt kritériumok szerint elégtelen vagy intoleráns.

Az anagrelid terápia, de nem HU, szintén összefüggésbe hozható progresszív vérszegénységgel és fokozott csontvelő fibrózissal. 58 Ezért a trefin utólagos biopsziája ajánlott az ezt a gyógyszert szedő betegeknél, valószínűleg 2-3 évente. Meg kell azonban jegyezni, hogy az ET diagnózisát az UK-PT1 vizsgálatban a PV 59 vizsgálati csoportok osztályozása szerint határozták meg, és továbbra is kérdéses, hogy az UK-PT1 vizsgálat eredményei alkalmazhatók-e a a WHO besorolása. 60 Ebben az összefüggésben hasznos információk várhatók az Anahydret-teszttől. 61

Hogyan kezeljük a PMF-ben szenvedő fiatal felnőtteket

Asztal teljes méretben

Tanácsom fiatal betegeknek a JAK2-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban?

Az új JAK2-gátlók hatékonysága ígéretesnek tűnik, 63, 64, ezért arra ösztönözöm a tüneti refrakter splenomegalia és súlyos alkotmányos tünetekkel küzdő PMF és PV/ET betegeket, hogy vegyenek részt klinikai vizsgálatokban. Hangsúlyozom azonban, hogy nincs bizonyíték arra, hogy ezek az új gyógyszerek felszámolhatnák vagy módosíthatnák a betegség természetes kórtörténetét. Úgy gondolom, hogy a JAK-gátlók PV-ben vagy ET-ben való elterjedését bizonyos esetekre kell korlátozni, mivel hosszú távú alkalmazásuk biztonsága továbbra is bizonytalan.