Megvizsgáljuk és elemezzük a DNS-vírusok által okozott emberi fertőző betegségek egyik leggyakoribb típusával - a herpes simplex 1. típusú (HSV-1) és a 2. (HSV-2) és a varicella zoster vírussal - a gyógyszeres terápia problémáját. Vegye figyelembe az antiherpetikus gyógyszerek legfontosabb csoportjainak - az aciklusos nukleozid purinosoderzhaschih - terápiás hatékonyságát, amelyet aciklovirral, valaciklovirral és famciklovirral mutatnak be.

herpeszt

A legújabb, nemzetközi elismerést is elért képzés az orosz irodalomban minimális. Ez a cikk a farmakokinetikájáról, különösen a hatásmechanizmusáról és a klinikai hatékonyságról tartalmaz információt a bőrelváltozások - nagyon gyakori és nemi herpesz - kezelésében. Köd, A cikk információkat tartalmaz ezen formák kezeléséről herpeszes vírusfertőzés HIV-fertőzött betegeknél.

A HSV-fertőzés szokatlanul széles körben elterjedt formája, a megnyilvánulás különféle klinikai formái, a látens áramlások, a klinikai megnyilvánulások időszakos megismétlődésével kombinálva, hatalmas nehézségeket okoznak a farmakoterápia fejlesztésének finanszírozásában herpeszes vírusfertőzés Férfi. Most és a közeljövőben azonban ésszerűen elmondható, hogy a modern orvostudománynak kétségkívül nagy lehetősége van (gyógyszerek) a herpeszvírus fertőzéseinek kezelésére.

Asztal 1.
HSV-1 és HSV-2 fertőzések kezelése HIV-fertőzött betegeknél

Acyclovir - 400 mg orálisan háromszor, 7-10 napig

Valaciklovir - 1 g orálisan kétszer 7-10 napig

Famciklovir - 250 mg orálisan háromszor, 5 napig

Acyclovir - 400 mg orálisan háromszor, 5 napig

- 200 mg orálisan ötször, 5 napon át

- 800 mg orálisan kétszer, 5 napig

Valaciklovir - 500 mg orálisan kétszer, 5 napig

Famciklovir - 125 mg orálisan kétszer, 5 napig

Aciklovir - 400 mg orálisan kétszer

Valacyclovir - 500-1000 mg orálisan négyszer

Famciklovir - 250 mg orálisan kétszer

Aciklovir - 400 mg orálisan háromszor 5-10 nap

Valacyclovir -1 g orálisan kétszer, 5-10 napig

Famciklovir - 250 mg orálisan 3-szor 5 napig

Antiherpetikus orientációjú gyógyszer létrehozása - kiemelkedő siker a modern orvostudomány és az orvosok alapjaként. Ennek oka a módosított nukleozidok, különösen a purinosoderzhaschimi aciklusos nukleozidok csoportjába tartozó gyógyszerek. Ez az aciklovir, a valaciklovir és a famciklovir. Famciklovir később - a 90-es évek második felében - alkalmazták az orvosi gyakorlatban. Ebben a cikkben megvizsgáljuk a kezelés alapvető kérdéseit herpesz fertőzés Emberi és mindenekelőtt ezeknek a gyógyszereknek a hatásmechanizmusa. Úgy gondoljuk, hogy a probléma a gyógyszeres terápia herpeszes vírusfertőzés Kiterjesztett példa Intim herpesz Valamint a dermatológiai problémák helyi kezelése herpesz fertőzés A herpes zoster vírus okozza.

Ezen gyógyszerek teljes csoportját tekintve (1., 2. táblázat) nagy figyelmet fordítunk famciklovir, Mivel a szovjetben a gyógyszerrel kapcsolatos információk az irodalomban nem elegendőek.

2. táblázat.
Varicella-zoster vírusfertőzések kezelése HIV-fertőzött AIDS-betegeknél a

Juhhimlő vagy övsömör - 20 mg/kg (kb. 800 mg) orálisan ötször, 7 napon át

Elosztott vagy zsigeri formák - 10 mg/kg intravénásan 3-szor 7 nap

Övsömör - 1 g per os naponta háromszor

500 mg herpesz herpesz naponta háromszor, 7 napig

Intim herpesz - Az egyik leggyakoribb fertőző patológia az a személy, akinek a járvány minden tünete fennáll. A fertőzés, a nemi úton terjedő fertőzések, a genitális herpesz, és az első helyen áll, különböző becslések szerint, akár 45-70%, ami közvetlenül tükrözi a lakosság magas szintű fertőzését a HSV-2-vel. Az Egyesült Államok anti-HSV-2 antitestjeinek számos regionális értékelésében 32% terhes nő. Az Egyesült Államokban a tizenöt évnél idősebb lakosság legalább 16% -a (és egyes becslések szerint akár 32%) fertőzött volt HSV-2-vel (karcinómaellenes adatok).

Intim herpesz - A CMV-fertőzés egyik gyakori megnyilvánulása után HIV-ben és AIDS-ben fertőzött betegeknél. Irodalmi adatok szerint a nemi herpesz fekélyek növelik az emberi immunhiányos vírus fertőzésének esélyét.

A klinikai HSV-2 fertőzés első epizódja után a domináns jellemző a sacralis ganglionokban található. A HSV-2 fertőzés időszakos reaktivációja újabb klinikai epizódhoz vezet Intim herpesz, A herpeszfekély etiológiájának diagnosztikai megerősítése szempontjából nagy jelentőséggel bír a HSV-2 izolálása felszíni fekélyekből. A HSV-2 ennek a sérülésnek a sejtjeiben reprodukálható magas titer mellett. Ugyanakkor a két epizód közötti időszakban (recidiváló periódus) a klinikai megnyilvánulások hiánya és a vírus méhnyaktól, vulvától és végbéltől való közvetlen izolálásának lehetősége miatt nőknél; férfiaknál a pénisz, a végbél és a húgycső bőréből. Ezekben a betegeknél a vírust izolálják a vizeletből.


Bár a tünetmentes fertőzés körülményeit a vírus titere jelentősen csökkentette, a HSV-2 izolálásának nagy lehetőségét, különösen abban az esetben, a tenyészet érzékeny transzplantálható sejtvonalai alkalmazták. Nyilvánvaló, hogy a tünetmentes fertőzés tagadhatatlan epidemiológiai jelentőségű.

Herpes zoster vírus


Herpes zoster vírus (varicella zoster) - etiológiai tényező juhhimlő a övsömör (övsömör). Ez a bőrtípus herpesz fertőzés, Ami a legtöbb embert érinti közép- és idős korban. A fertőzés látens módon lokalizálódik a háti gyökérben és a trigeminus ganglionokban. A vezikuláris elváltozás általában a testen (lásd az Atlasz 11. ábrát, 216. o.) És a fej elülső részén található. Ezek az elemek vírust, valamint magas titeret tartalmaznak. A kéreg helyén kialakult buborékok szintén tartalmazzák a vírust.


Fájdalom-szindróma akut és postherpetikus neuralgia esetén - a herpes zoster leggyakoribb megnyilvánulása.

Az antiherpetikus gyógyszerek molekuláris hatásmechanizmusa: aciklovir, valaciklovir és famciklovir


nem úgy mint aciklovir, valaciklovir a famciklovir Előgyógyszerek, orális átalakítás után penciklovir és aciklovir, valamint trifoszforilovannye származékaik, amelyek a bélfalban és a májban egy fertőzött sejtben végrehajtott metabolikus átalakulások eredményeként jönnek létre. A valacyclovir az acyclovir közvetlen termeléséhez kapcsolódik, a famciclovir a penciklovirra való átalakulás esetén bonyolultabb. Ehhez mindkét enzimatikus dezacetilezésre van szükség, és ez követi a purincsoport enzimatikus oxidációját, ami guanilátcsoportok kialakulásához vezet. A famciklovir és a penciklovir módosulásának eredményeként teljesen új anyagok képződnek.


Ez az eljárás biztosítja a penciklovir magas biohasznosulását. Emlékezzünk arra, hogy a penciklovir famciklovir orális biohasznosulása eléri a 77% -ot. Az acyclovir biohasznosulása - 20%, valaciklovir - 57%.

A fertőzött HSV-ben és a varicella-zoster vírusban (VZV) a β-sejtek és nem csak ők hajtják végre az acyclovir és a penciclovir háromszoros foszforilezését, azaz megtartja azok aktivációját. A foszforilezés első lépését a virális timidin-kináz katalizálja. Fontos, hogy a vírusos timidin-kináz-penciklovir affinitása nagyon magas (mint a HSV-1-ből származó timidin-kinázok esetében, ez 100-szor nagyobb, mint az aciklovir iránti affinitás). Az aciklovir-monofoszfát és a penciklovir di- és trifoszfátban történő aktiválását közvetlenül magukban a sejtenzimekben hajtják végre. Ilyen körülmények között a penciklovir-trifoszfát koncentrációja kellően magas, és 30-szor nagyobb lehet, mint az atsiklovir-trifoszfáté.

A kezelésre szakosodott orvos herpesz fertőzés Fontos tudni, hogy a vírussal fertőzött sejtekben a penciklovir ezen aktív formája (trifoszfátja), amely nagyon stabil és felezési ideje 9-20 óra, szemben a atsiclovir trifoszfát 0, 7 - 1 órájával. A penciklovir-trifoszfát magas intracelluláris koncentrációjának ezen időszaka azért fontos, mert egyrészt a famciklovir hatékonyságának gyenge függését jelzi a vér koncentrációjától; másodszor azért, mert olyan körülmények között, amelyek a DNS-szintézis folyamatos gátlását és ezáltal a vírusreplikáció elnyomását biztosítják a fertőzött sejtben; Harmadszor, azok a körülmények, amelyek jelentősen csökkentik a herpeszvírus törzsek kialakulásának valószínűségét, amelyek rezisztensek a gyógyszerrel szemben.

Peniciklovir-trifoszfát formájában gátolja a vírus DNS szintézisét, gátolja a vírusspecifikus DNS polimeráz enzim aktivitását. A peniciklir a fertőzött sejtekkel való érintkezés első óráiban (2 óra) gátolja a HSV-1 DNS-szintézisét több mint 90%; Aciklovir ugyanebben az időszakban - körülbelül 50%. Természetesen ez a tulajdonság fontos a penciclovir korai herpeszfertőzésének való kitettség szempontjából. Mindkét esetben bebizonyosodott, hogy mindkét gyógyszer nem gátolja a DNS-szintézist a ténylegesen vizsgált sejtkoncentrációs tartományban. Sejtmentes rendszerekben egyértelműen látható, hogy a HSV-2 DNS-polimeráz képződése, amely a vírus DNS növekvő szála kötelezően az atsiklovir-trifoszfát által, megszakadt a radikális terminációs mechanizmusnak megfelelően. A pentiklovir-trifoszfáttal megegyező körülmények között a monofoszfátot ismételten aktiválta a vírus DNS növekvő szálává, ami véglegesen növekedésük korlátozásához vezetett a teljes leállásig. Két különböző mechanizmus alapja a DNS-szintézis elnyomása az aciklusos rész, az aciklovir és a penciklovir strukturális különbségei miatt .

Ismeretes, hogy a herpeszvírussal fertőzött betegek közül izolált HSV-1, 2 és VZV törzsek aciklovir-rezisztensek. Az ilyen törzsek többségét HIV-fertőzött betegektől izolálják. A herpeszvírus gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia alapja a timidin kináz aktivitás hiányával járó genetikai hiba, amely megakadályozza a foszforilezés első lépését, vagyis az aciklovir és a penciklovir monofoszfát szintézisét. Azonban legalább néhány klinikai vírusizolátumban a penciklovir iránti érzékenység fennmaradt az acyclovir iránti jelentősen csökkent érzékenység hátterében. Ennek oka a herpeszvírus-izolátumok csoportjából származó vírusos timidin-kináz tulajdonságai.


Állatkísérletekben magas aktivitás (egerek és tengerimalacok) famciklovir (penciklovir) kísérleti bőr, genitális herpesz fertőzések és szisztémás. Az immunszuppresszált állatmodellben (egér, Balb/c) végzett kísérletek során, a látens herpesz reaktivációjának vizsgálatában a valacyclovir (acyclovir prekurzor) vírusfertőzésnek kevésbé van hatása a famciklovirhoz képest, és ez utóbbit hatékonyabban elnyomja a reaktiváció.

A genitális herpesz kezelésének hatékonysága


Kontrollált vizsgálatokban a famciklovir hatékonyságának kiértékelését relapszusú immunkompetens betegek kezelésében végezték Intim herpesz (legalább 6 rész). A betegek összlétszáma meghaladta az 1000 famciklovir-kezelést 6 órával a visszatérő genitális herpesz első tüneteinek megjelenése után kezdték meg. A napi adag 125 és 250 mg volt naponta kétszer, a kezelést 5 napig folytattuk. A placebo-csoportban a herpeszvírus átlagosan 3-4 napig szűnt meg; A gyógyszerrel kezelt csoportban ez az idő 1,5 napra csökken (p lt; 0, 0001). Természetesen ez a famciklovir antiherpetikus hatásának köszönhető, amely akkor, amikor orálisan peniciklovirként hatol hatékonyan a herpeszes elváltozások zsebében.
Az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban leírt, alkalmazott famciklovir kezelési módja valószínűleg optimális, és olyan orvosunk javasolhatja, aki már rendelkezik némi tapasztalattal a famciclovir klinikai alkalmazásában.

A herpes zoster kezelés klinikai hatékonysága


Kontrollált klinikai vizsgálatokban körülbelül 1000 immunkompetens felnőtt beteg vett részt a herpesz zoster vírusfertőzés kezelésében. Ez a csoport több mint 50% -ban 50 év feletti férfiakból és nőkből állt. Azok a betegek, akik famciklovirot szednek orálisan különböző dózisokban, naponta háromszor, 7 napig. A kezelést a vezikuláris elváltozások 72 órájában kezdtük meg. A napi háromszor 250 mg famciklovir statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké. Ez egyértelműen tükröződik a bütykökből és csörgőkből származó vírusizolálás idejének csökkenésében, az elemek csökkentésében és a herpeszes sebek teljes gyógyulásában eltűnő korochkosoderzhaschih. A napi háromszor 250 mg famciklovir jelentősen csökkenti a fájdalom súlyosságát a fertőzés akut fázisában, az úgynevezett akut fájdalmat a placebóhoz képest.

Ez a famciklovir hatása nagy elváltozásokkal rendelkező betegek csoportjára vonatkozik - több mint 50 Herpes zosternyh elem.