Az idiopátiás tüdőfibrózis a krónikus fibrotikus intersticiális tüdőfolyamat sajátos formája, amely az egyik legsúlyosabb tüdőbetegség, elsősorban az eddigi nagyon rossz prognózis és a refrakter kezelés miatt. Az elmúlt években jelentős változások történtek e súlyos betegség osztályozásában, diagnosztizálásában és kezelésében. Az új antifibrotikus gyógyszerek remélik, hogy javítják az életminőséget, és meghosszabbítják az alattomos betegségben szenvedő betegek életét.
Az intersticiális tüdőfolyamatok (IPP) számos heterogén betegségcsoportot alkotnak, amelyek közös megnyilvánulása a tüdőszövet diffúz részvétele. Az IPP több mint 150 nosológiai egységet tartalmaz, amelyek gyakran hasonló klinikai, radiológiai és funkcionális képpel rendelkeznek. Számos IPP esetében ismert az ok (szerves és szervetlen anyagok belélegzése, sugárzás, gyógyszerek, neopláziák, fertőző ágensek), de az IPP-k mintegy 40-50% -a tisztázatlan okokból származik (szisztémás betegségek, mint például szarkoidózis, hisztocitózis X, szisztémás kötőszervek) szöveti betegségek, vasculitis, idiopátiás interstitialis tüdőgyulladás).
Az idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás (IIP) az ismeretlen etiológiájú intersticiális tüdőfolyamatok viszonylag heterogén részhalmazát jelenti, amelyekre jellemző az alveolusok különböző fokú gyulladásos folyamata (alveolitis), a pulmonalis interstitium egyidejű fibrotikus rekonstrukciójával (fibrózis). Az IIP magában foglalja az idiopátiás tüdőfibrózist (IPF) is, amely az egyik legsúlyosabb tüdőbetegség (1. táblázat).
Meghatározás
Az IPF a felnőtteknél előforduló, ismeretlen etiológiájú krónikus progresszív fibrotikus intersticiális tüdőgyulladás specifikus formája, amely csak a tüdőt érinti, és a szokásos intersticiális tüdőgyulladás (UIP) szövettani és/vagy radiológiai képével társul (2, 3).
Előfordulás és prevalencia
Az IPF előfordulására és prevalenciájára vonatkozó adatok világszerte igen eltérőek. Becslések szerint világszerte körülbelül 5 millió embert érint. Epidemiológiai vizsgálatok szerint az előfordulás 6,8 és 16,3/100 000 lakos között, a prevalencia pedig 2 és 29/100 000 lakos között van (1). Európában az előfordulás 0,22 és 7,56/100 000 között, a prevalencia pedig 1,25 és 25,6/100 000 között van. Becslések szerint jelenleg 80–111 000 IPF-es ember él Európában, és az EU-ban évente körülbelül 30–35 000 új esetet diagnosztizálnak. Az utóbbi években fokozott prevalenciát figyeltek meg, valószínűleg a diagnosztikai módszerek optimalizálása és a várható élettartam növekedése miatt (2, 3, 5, 6).
Az IPF-halálozás magas, a férfi populációban 1 000 000 lakosra jutva 61,2, a nőknél pedig 54,5/1 000 000 lakosra jut. A halálozás leggyakoribb oka az IPF progressziója (60%), egyéb okok a koszorúér-betegség, a tüdőembólia és a tüdőrák.
A jelenlegi adatok szerint az IPF előfordulása és előfordulása nem függ földrajzi, társadalmi vagy faji tényezőktől. Az IPF előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik, a betegek többsége 50 évnél idősebb, és több férfit érint, mint nőt. Általában szórványosan fordul elő, a családi esetek ritkák, nem haladják meg az összes eset 5% -át.
Etiológia
Az IPF etiológiája ismeretlen, de valószínűleg annak köszönhető, hogy a genetikailag hajlamos alanyok különféle tényezőket befolyásolnak. A tüdőszövet válasza a különféle ingerekre, amelyek károsítják a tüdő interstitiumot, és progresszív és irreverzibilis fibrózishoz vezetnek. Számos tényező befolyásolja az IPF eredetét és fejlődését. A lehetséges kockázati tényezők közé tartozik a cigarettafüst, bizonyos ásványi anyagokat és fémeket (sárgaréz, acél, ólom, szilikon) tartalmazó pornak való kitettség, fás szárú növények (fenyő, nyír), korábbi vírusfertőzés (EBV, CMV, influenza vírus, parainfluenza, hepatitis C, HIV) ), krónikus gastrooesophagealis reflux mikroaspirációval és genetikai hajlammal. Klinikailag jelentős genetikai változás a telomeráz gének (TERT, TERC) mutációi, amelyek gyakoribbak családi formákban, mutációk a felületaktív protein C génben és az 5B mucin promoter régióban (MUC5B) (7).
Diagnózis és klinikai kép
Az IPF végső diagnózisához a következőkre van szükség:
a) az intersticiális tüdőgyulladás minden más formájának kizárása, amelyeknek nagyon hasonló radiológiai, klinikai és hisztopatológiai képük lehet - különös tekintettel a környezeti expozícióval kapcsolatos egyéb idiopátiás intersticiális tüdőgyulladásra, szisztémás kötőszöveti betegségekre és intersticiális tüdőfolyamatokra,
b) a gyakori interstitialis tüdőgyulladás (UIP) szövettani és/vagy radiológiai képe.
Jelenleg az IPF diagnosztizálására általánosan elfogadott ajánlás egy multidiszciplináris értékelés, amelynek részt kell vennie az IPP diagnosztizálásában és kezelésében jártas pulmonológusoknak, radiológusoknak és patológusoknak. Csak az UIP radiológiai vagy kóros eredményei alapján, a klinikai és laboratóriumi eredmények ismerete nélkül nem lehet meghatározni az IPF diagnózisát.
Az IPF tipikus klinikai képét lassú, progresszív nehézlégzéssel járó testmozgás jellemzi, produktív köhögés kíséretében. A tünetek megjelenésétől a diagnózisig eltelt idő változó, 6 hónap és két év között mozog. Haladóbb stádiumokban hypoxemia és cyanosis fordul elő. Néhány betegnél előfordulhatnak az IPF akut exacerbációi, amelyekre a dyspnoe hirtelen kifejezett súlyosbodása jellemző. A szisztémás tünetek jelenlétének alternatív diagnózis gyanújához kell vezetnie. A fizikális vizsgálat során a tüdőalapú krepitáció a betegek körülbelül 90% -ánál jellemző a fülkultúrában, és az esetek körülbelül 50% -ában kimutathatóak a gömbölyű ujjak. A kardiológiai vizsgálat eredménye normális lehet, vagy a betegség előrehaladásától függően pulmonális hipertónia, cor pulmonaleronicum és jobb szív dekompenzációja lehet.
Az IPF-nek általában progresszív folyamata van. Egyes betegeknél a betegség nagyon gyors, egyesekben lassú lehet, a tüdőfunkció fokozatos csökkenésével, a betegség bármely szakaszában nagyon rossz prognózisú akut exacerbációk léphetnek fel. A diagnózistól számított medián túlélés 2,5 és 3,5 év között van.
Laboratóriumi tesztek
Nincsenek speciális laboratóriumi vizsgálatok az IPF diagnózisának megerősítésére. A szisztémás kötőszöveti betegségeket minden olyan betegnél ki kell zárni, akinek gyanúja van IPF-ről, ezért a szisztémás diagnózis szűrését a szisztémás betegség (reumatoid faktor, antinukleáris faktor, citrullin peptid antitestek - ACPA, SS) jelenlétére specifikus jelek hiányában is el kell végezni. vagy a kötőszöveti betegség tünetei. -A, SS-B, PM/Scl-75, PM/Scl-100) és szerves antigének elleni antitestek vizsgálata az exogén allergiás alveolitis (EAA) kizárása érdekében (2, 8).
A tüdő funkcionális vizsgálata
Funkcionális tüdővizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinek gyanúja van IPP-ről, beleértve a minimális spirometriai vizsgálatot, kiegészítve a testpletizmográfiával és a tüdő diffúziós képességének vizsgálatával (transzfaktor - TLco). Az IPF-ben szenvedő betegeknél jellemző funkcionális rendellenességek a korlátozott ventilációs rendellenességek, csökkent vitális kapacitással és teljes tüdőkapacitással (TLC), valamint csökkent TLco- és pulmonalis megfelelőképességgel. A maradék térfogatot (RV) általában fenntartják az IPF-ben szenvedő betegeknél, és az RV/TLC arány gyakran megnő. Az obstruktív ventilációs rendellenesség a betegek kis részénél is jelen lehet - az IPF-ben és a pulmonalis emphysemában szenvedő betegek egy részében. A diffúziós kapacitás gyakran csökken a betegség korai szakaszában, amikor a tüdőmennyiség még nem csökken. Az artériás vérben lévő vérgázok vizsgálata a betegség kezdetekor normális határokon belül lehet, a vér oxigéntelítettségének és a hipoxémiának csökkenése csak testmozgás során következik be. A betegség előrehaladtával a hypoxemia nyugalmi állapotban is bekövetkezik, amikor a betegeknél már hosszú távú oxigénterápia javasolt.
Bronchoalveoláris öblítés (BAL)
A legfrissebb ATS/ERS konszenzus, a JRS/ALAT 2011 szerint a rutin BAL teszt nem ajánlott (2). Ennek ellenére bizonyos esetekben a BAL vizsgálat nagyon hasznos lehet az IPP differenciáldiagnózisában. Sok esetben megerősíthet egy alternatív diagnózist (alveoláris proteinosis, rosszindulatú daganatok, opportunista fertőzések, alveoláris vérzés), és segíthet megkülönböztetni az IPF-t a krónikus túlérzékenységi pneumonitistól (HP) vagy a nem specifikus intersticiális tüdőgyulladástól (NSIP).
Az IPF-t a neutrofilek növekedése jellemzi, általában kis mennyiségű eozinofil jelenlétében, a BAL-ból nyert folyadékban. Ezzel szemben a limfociták növekedése inkább támogatja a HP vagy az NSIP diagnózisát.
Tüdőbiopszia
Bizonyos esetekben tüdőbiopsziára van szükség az IPF végleges diagnosztizálásához. A transzbronchiális biopszia általában nem előnyös az IPF diagnosztizálásában a kis mennyiségű tüdőszövet miatt. Az utóbbi években az endobronchialis ultrahanggal (EBUS) vagy transzbronchiális kriobiopsziával végzett vizsgálat célzott anyaggyűjtését részesítették előnyben, ami lehetővé teszi nagyobb szövetminta előállítását, és annak hozama sokszorosa (8, 9). A legsúlyosabb tüdőszöveti minta műtéti biopsziával (általában video-asszisztált torakoszkópiával - VATS) nyerhető, de jelenleg csak diagnosztikai bizonytalanság miatt ajánlott, a morbiditás és a mortalitás nagyobb kockázata, valamint az ezt követően megnövekedett akut exacerbációk miatt. eljárás (10). A műtéti tüdőbiopsziát nem szükséges tipikus UIP-képpel elvégezni a HRCT tüdővizsgálatánál és az IPP egyéb okainak kizárása érdekében.
Képalkotó módszerek
A mellkasi skiagram az első vizsgálat az IPP gyanúja esetén. Jellemző jellemzői a retikuláció és a retikulonoduláció, amelynek maximuma az alsó tüdőmezőkben van, és előrehaladottabb stádiumokban a tüdő térfogatának csökkenése is, a rekeszizom magasabb helyzetével. Nagy felbontású tüdő CT-vizsgálatot (HRCT) kell végezni, ha bármilyen IPP gyanú merül fel. A HRCT az IPF diagnosztikai folyamatának elengedhetetlen eleme. A HRCT-n az UIP tipikus képét a retikuláris rendellenességek és a méhsejtes tüdők alkotják, vontatási bronchiectasissal vagy anélkül, amelyek túlnyomórészt szubpleurális és bazális formában fordulnak elő. A mattüveg-féle átlátszatlanság általában kicsi vagy hiányzik. A HRCT-kép változásai szerint a radiológusnak meg kell határoznia, hogy a lelet megfelel-e az UIP-képnek, egy lehetséges UIP-képnek, vagy a megállapítás nincs összhangban az UIP-vel (2. táblázat).
A HRCT pozitív prediktív értéke az UIP diagnózisában 90 - 100%. Az UIP megállapítása nem csak az IPF-re jellemző. Krónikus túlérzékenységi pneumonitis, azbesztózis és néhány kötőszöveti betegség esetén is jelen lehet. A HRCT lehetővé teszi a társuló társbetegségek (emphysema, pulmonalis hypertonia és tüdőrák) jelenlétének értékelését is.
Szövettani kórkép
Ha a HRCT nem mutat az UIP-re jellemző végleges képet, a végleges diagnózist a tüdőszövet szövettani vizsgálatával kell megerősíteni. Az UIP-re jellemző a tüdő parenchima felépítésének megsemmisítése, a szétszórt fibroblasztikus gócokkal járó fibrózis, a tüdő heterogenitása az érintetlen parenchyma gócokkal, felváltva az intersticiális gyulladás, a fibrózis gócokkal és a méhsejt tüdő típusának változásai. Ezért még egy kellően nagy, rossz helyről vett szövetminta sem járulhat hozzá a diagnózis felállításához.
A betegség gyorsított fázisában az UIP-re jellemző szövettani leletek mellett különféle akut elváltozások (szervezett tüdőgyulladás, diffúz alveoláris károsodások, kapillaritás, gyulladás) keveréke is jelen van. A szövettani leleteknek a patológust UIP-ként, valószínű UIP-ként, esetleg UIP-ként, hiányzó UIP-ként vagy osztályozhatatlan fibrózisként kell értékelni.
Szisztémás kötőszöveti betegségek (pl. Rheumatoid arthritis és scleroderma), krónikus túlérzékenységi pneumonitis, gyógyszer által kiváltott pneumonitis vagy azbesztózis esetén szövettani megállapítások, valamint az UIP-től nem megkülönböztethető HRCT-képek figyelhetők meg. Ezért az UIP nem értelmezhető közvetlenül IPF-nek anélkül, hogy mindezeket a betegségeket kizárnák.
A 2011-es hivatalos ATS/ERS/JRS/ALAT konszenzus szerint ajánlott, hogy az idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás diagnózisa a klinikus, a radiológus és a patológus közötti konszenzuson alapuljon. A HRCT kép és a szövettani lelet eltérése esetén a klinikai lelet dönt, és a végleges diagnózist pulmonológus határozza meg. De még itt is az IPF diagnózisának lehetőségeit "bizonyosnak, valószínűnek, lehetségesnek és kizártnak" értelmezik (3. táblázat).
Kezelés
Az IPF-ben diagnosztizált betegek kezelésének megkezdése előtt mindig értékelni kell a prognosztikai tényezőket, a betegség stádiumát és a komorbiditást. A terápiás lehetőségek magukban foglalják a farmakológiai kezelést, a betegséget súlyosbító szövődmények és társbetegségek kezelését (gastrooesophagealis reflux, légúti fertőzések, pulmonalis magas vérnyomás, dohányzás), rehabilitációt, a kritériumoknak megfelelő esetekben a tüdőátültetést és a betegség utolsó szakaszában palliatív kezelést.
Farmakológiai kezelés
2011-ig nem állt rendelkezésre olyan gyógyszer, amely megváltoztathatta a betegség lefolyását. A glükokortikoidok és az immunmodulátorok (azatioprin vagy ciklofoszfamid) és az N-acetil-cisztein (NAC) együttes alkalmazása már régóta ajánlott standard kezelésként, annak ellenére, hogy nincs bizonyíték hatékonyságukra. 2012-ben a PANTHER vizsgálat megerősítette a magasabb mortalitást az ezzel a kombinációval kezelt betegek csoportjában, összehasonlítva a NAC vagy a placebo karral. Ezért ez a kombináció már nem ajánlott IPF-ben szenvedő betegek számára.
Az IPF farmakológiai kezelésének alapja 2011-ben az antifibrotikus kezelés lett, amely várhatóan lelassítja a tüdő parenchima fibrózisát és az ezzel járó tüdőfunkció csökkenést, és lassítja a betegség lefolyását. Jelenleg két olyan molekula áll rendelkezésre, amelyek lelassíthatják a fibrotizációt, és az IPF-ben szenvedő betegek történetében először a klinikai vizsgálatok során képesek meghosszabbítani az általános túlélést - a pirfenidon és a nintedanib.
Pirfenidon
A pirfenidon (Esbriet) valószínűleg gátolja a fibroproliferációt azáltal, hogy befolyásolja a transzformáló növekedési faktor béta expresszióját. A klinikai vizsgálatok megerősítették a tüdőfunkció csökkenésének és a mortalitás csökkentésének hatékonyságát az IPF-ben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatok eredményei alapján jelenleg ajánlott enyhe vagy mérsékelt IPF-ben szenvedő betegeknél, FVC> 50% és TLco> 35% -a megfelelő értékeknek 2403 mg/nap dózisban (háromszor 3 tabletta és Napi 267 mg).
Nintedanib
A nintedanib (Ofev) egy erős tirozin-kináz inhibitor, amely az érrendszeri endotheliális növekedési faktorra (VEGF), a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptorokra (PDGF) és a fibroblaszt növekedési faktorra (FGF) hat. A klinikai vizsgálatok eredményei megerősítették a tüdőfunkció csökkenésének csökkenését, az exacerbációk számának csökkenését és az IPF-ben szenvedő betegek életminőségének javulását. Naponta kétszer 150 mg-ot adnak be orálisan, és azoknál a betegeknél javallt, akiknek FVC-je> 50% és TLco> 30% -a megfelelő értéknek. Mindkét gyógyszert Szlovákiában is bejegyezték, de nem szerepelnek a kategorizálási listán, ezért receptjükhöz az egészségbiztosító társaságok hozzájárulása szükséges. A gyógyszerek javallata az IPF diagnosztizálásának és kezelésének központjaihoz kapcsolódik, amelyek Szlovákiában vannak a Pneumológiai, Ftiziológiai és Funkcionális Diagnosztikai Tanszék SZU-n és az ENSZ Pozsonyban, a Pneumológiai és Phthiológiai Osztályon UN Martin, a Pneumológiai Osztályon és Phthisiology ENSZ L. Pasteur Kassa, a NÚTaRCh Vyšné Hágyban és a St. Svorada Zobor.
A köhögés (különösen az éjszakai köhögés) és a nehézlégzés kezelése kulcsfontosságú tényező az elfogadható életminőség fenntartásában az IPF-ben szenvedő betegeknél. A kodein és az alacsony dózisú morfin, még lassan felszabaduló tapaszok formájában is, enyhítheti a légszomj és a tartós köhögés érzését előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél.
Gastro-oesophagealis reflux betegségben (GER) szenvedő betegeknél protonpumpa-gátlók alkalmazása ajánlott, mivel a mikroaspirációk következtében kialakuló GER-ről feltételezik, hogy szerepet játszik az IPF patogenezisében, valamint a betegség előrehaladásában.
Nem gyógyszeres kezelés
Rehabilitáció
A rehabilitáció bebizonyosodott, hogy hatékony és biztonságos módszer a teljesítmény javítására, a nehézlégzés enyhítésére és az IPF-ben szenvedő betegek életminőségének javítására. A rehabilitáció pozitív hatásait az IPF-ben szenvedő betegek hosszú távú túlélésére nem dokumentálták. Bebizonyosodott, hogy az IPF-ben szenvedő betegek hosszabb távon részesülnek rehabilitációs programokból, amikor a betegség még enyhe, ezért ajánlott az IPF-ben szenvedő betegeket a betegség korai szakaszában bevonni a rehabilitációs programokba.
Hosszú távú otthoni oxigénterápia (DDOT)
A DDOT előrehaladott betegségben és tartósan hipoxémiában szenvedő betegeknél javallt. A DDOT javallata IPF-ben és nyugalmi hipoxémiában szenvedő betegeknél a krónikus obstruktív tüdőbetegségben és krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok eredményeinek extrapolációján alapul. Nincs meggyőző adat, amely alátámasztaná a járóbeteg oxigénterápia alkalmazását olyan betegeknél, akik csak testmozgás közben deszaturálódnak, nyugalmi állapotban nincs hypoxemia. Az IPF-ben szenvedő betegek specifikus adatainak hiánya miatt a DDOT ajánlott, ha nyugalmi állapotban vagy testmozgás közben jelentős hipoxémiát észlelnek (SaO2 ≤ 88%) (11).
Tüdőátültetés
A tüdőátültetés az egyetlen olyan fejlett IPF-kezelés, amely jelentős funkcionális és javuló túlélést eredményez, és amely még mindig meghaladja a rendelkezésre álló legjobb farmakológiai kezelés eredményeit. A tüdőátültetés után egyéves túlélés körülbelül 80%, az ötéves túlélés pedig több mint 50%. Ezért a tüdőtranszplantációt fontolóra kell venni minden betegnél a diagnózis idején, vagy legalábbis olyan betegeknél, akiknek a tüdőfunkciója csökkent a kritikus értékek alatt (a teljes tüdőkapacitás és az életképesség a megfelelő értékek 50% -a alá csökken, a TLco a megfelelő értékek 30% -a alá esik) értékek és 6 kPa alatti PaO2).
Következtetés
Az IPF egy különálló egység az IIP-n belül, specifikus kezeléssel és továbbra is kedvezőtlen prognózissal, amely összehasonlítható a rosszindulatú onkológiai betegségekkel. Az elmúlt években jelentős változások történtek az IPF osztályozásában, diagnózisában és kezelésében. Jelenleg két engedélyezett gyógyszer létezik az IPF kezelésére, amelyek bizonyítottan hatékonyak a betegség természetes lefolyásának lassításában, a pirfenidon és a nintedanib. E súlyos betegség patofiziológiájának kutatása és új gyógyszerek kifejlesztése reményt kínál az életminőség javítására, valamint az alattomos betegségben szenvedő betegek életének meghosszabbítására.