Amikor Matt anyja elvált, úgy döntött, hogy Cambridge-be költözik a gyerekekkel, és Matt ott kezdett járni a Cambridge Ridge-be és a Latin Iskolába. Egyik osztálytársa Ben Affleck volt. Mint kiderült, ez a találkozó a szó legjobb értelmében mindkettő számára végzetes lett. Eleinte diákjátékokban játszanak együtt, de mindenekelőtt állandóan a színházra és a filmre gondolnak.
Útjaik szinte szétváltak, amikor Matt a Harvardban kezdett tanulni, különösképpen az angol irodalomban. Bár ő is tele van drámákkal, ez a tanulmány nem Matt életének választása volt, ezért nem fejezte be, és a színészi tevékenységre összpontosított. Végül Hollywoodba megy, hogy megvalósítsa álmát.
Rögtön az elején a Mystic Pizza (1988) vígjátékban találkozik a legmagasabb fokú leendő sztárral, Julia Roberts-szel. Matt azonban nincs egyedül Hollywoodban, barátja, Affleck is vele van, akivel aztán együtt játszott az Iskola bilincs (1992) című filmben. Az egyik másik filmben Matt bemutatja, mennyire komolyan gondolkodik a színészi játékban, és a játék talán túlságosan is kiderült. Annak érdekében, hogy közelebb kerüljön karakteréhez a Courage Under Fire (1996) háborús játékban, ahol Ilariát, egy fiatal katonát kell alakítania, aki alig tud talpon maradni, úgy dönt, hogy majdnem 20 kg-ot eldob. És mindezt csak egy epizódos feladatra, csak két forgatási napra! Még akkor is, ha nagyszerűen játszik, ez a kísérlet nyomokat hagy az egészségén, és sokáig korrigálnia kell az anyagcseréjét.
Matt karrierjének abszolút áttörése azonban a The Good Will Hunting (1997) főszerepe. Nemcsak forgatókönyvet írt neki Ben Affleck-kel, de mindenekelőtt itt teljes mértékben megmutatta színészi tehetségét, amikor a zseniális lázadó Will Hunting főszerepét játszotta. Előadása nem kerülte el a kritikusok figyelmét, a film több Oscar-jelölést is kapott, köztük egy főszereplő színészt. Matt nem nyerte meg, de Affleck-kel elnyerte az Oscar-díjat a legjobb eredeti forgatókönyvért.
Azóta nagy szerepek özönlenek: James Ryan katona Spielberg Ryan Soldier Ryan-jében (1998), majd Matt Danny Eleven című filmjének része (2001), és az új évezredben Jason Bourne ügynök történeteiben ragyog, aki idézd fel múltját, A Bourne-mítosz (2004) A Bourne-i ultimátum (2007).
Egy másik szerep, amely a színészi karrierjénél jobban érintette az egészséget, az Informátorban szerepelt! (2009). Mivel híznia kell, csak hamburgerek, és sörrel issza őket. Továbbá az a tény, hogy legalább a szerepe sikeres, jelölést hoz az Arany Glóbuszra. Megtanulja azonban, hogy a testével nem lehet azonnal ilyen módon manipulálni, amikor a következő feladat gyors fogyást jelent, akkor Morgan Freeman mellett az rögtön csapat kapitányát játssza Eastwood Invictusában (2009). Ez az életrajzi sportdráma elnyeri Damon jelölését mind az Arany Glóbusz, mind az Oscar díjra. 2007. július 26-án Matt Damon a hollywoodi történelem állandó részévé vált, és a csillag aznap a Hírességek sétányán ragyogott.