A 20. század második felét többek között az orvostudomány egy új területének - az orvosi genetikának - a gyors felemelkedése jellemezte. A DNS, az RNS, a transzkripció, a transzláció és a kromoszómák alapkutatásának mérföldköveitől kezdve e felfedezések klinikai alkalmazása fokozatosan elmozdult, és az orvosi genetikát a legtöbb klinikai tudományágban elkezdték alkalmazni. A nőgyógyászat azon alapszakok egyike, amely a legtöbbet profitálta az orvosi genetika fejlődéséből. Ebben a cikkben azon problémák fő területeire összpontosítunk, amelyekben a genetika segíthet a nőgyógyászati betegeknél.
Ismételt vetélések
A statisztikák szerint a diagnosztizált terhességek körülbelül 15% -a vetéléssel végződik. A legtöbb abortusz (kb. 80%) az első trimeszterben történik. A vetélések okai különbözőek lehetnek. A következő esetek orvosi genetikát érintenek:
Sterilitás
A genetikai vizsgálatok másik gyakori nőgyógyászati indikációja a sterilitás. Csakúgy, mint az ismétlődő vetéléseknél, az esetek csak töredéke jár orvosi genetikával. A standard teszt ebben az indikációban mindkét partner kariotípusainak vizsgálata perifériás vérből. A további vizsgálatok feltüntetése a partnerek sajátos helyzetétől függ. A spermiogram vizsgálat és az andrológiai vizsgálat nagy jelentőséggel bír. A súlyos spermiogram-rendellenességeket (azoospermia, oligospermia gravis) összefüggésbe hozták a Klinefelter-szindrómával (47, XXY) és az Y-kromoszóma mikrodelézióival az AZFa, AZFb és AZFc régiókban. A CFTR gén mutációi szintén gyakori diagnózis az azoospermiában, különösen a CBAVD klinikai diagnózisával (a vas deferens veleszületett bilaterális hiánya) kapcsolatban. Ritka genetikai okok között szerepel a Kallmann-szindróma és az androgénekkel szembeni részleges rezisztencia. A genetikai betegségeken belül számos olyan szindróma és diagnózis létezik, amelyeknél a sterilitás - vagy a meddőség - csak egy része a klinikai képnek, és a domináns megnyilvánulások más rendszereket érintenek, például Prader-Willi-szindrómát, Bardet-Biedle-t, myotonikus dystrophiát, Kennedy-kórt és mások.
Coeliakia
Ez egy autoimmun betegség, amelyet az élelmiszerekben lévő glutén intolerancia okoz. A fő tünetek a gyomor-bélrendszeri problémák (hasmenés, fogyás, puffadás, fokozott puffadás, székrekedés), de néhány betegnek emésztéssel nem összefüggő tünetei is vannak - vérszegénység, gyengeség, fáradtság, menstruációs rendellenességek, meddőség. A HLA rendszer jelentős szerepet játszik a lisztérzékenység kialakulásában, a betegek gyakorlatilag teljesen hordozói a HLA-DQ2 és HLA-DQ8 variánsoknak. Ezeket a variánsokat célzott molekuláris genetikai vizsgálatokkal lehet diagnosztizálni.
A magzati VVCH prenatális multimarker szűrése
A prenatális szűrés célja, hogy a magzat károsodásának fokozott kockázatával járó terhességek felkutatására összpontosítson. Az Alpha orvosi laboratóriumok hálózatában az ALPHA programmal 10 éve értékeltük a prenatális szűrést, míg laboratóriumunkban évente körülbelül 10 000 prenatális szűrést értékelünk. A Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának szakmai irányelvei szerint a prenatális multimarker szűrésről VVCH no. A 2006. novemberi 14631-3/2006 célja a terhesség biokémiai markereinek felhasználásával a prenatális VVCH szűrés teljesítményének egységesítése és javítása. Ezen műszaki irányelv szerint a VVCH prenatális multimarker szűrését a következőképpen kell elvégezni:
- az első trimeszterben a PAPP-A szint meghatározása, és ha lehetséges, a szabad béta-hCG meghatározása a terhesség hetében (tt) 10 + 1 - 1 3+ 6 (optimálisan tt 11 + 1 - 12 + 0); ultrahanggal kell megvizsgálni a varratürítést (NT), és az NT USG-vizsgálatának helyes elvégzéséhez ezt egy nőgyógyászatra és szülészetre szakosodott orvosnak kell elvégeznie, és külön-külön szonográfiás tanúsítvánnyal kell rendelkeznie az NT vizsgálatához.,
- a II. trimeszterek legalább 2 AFP és teljes hCG paramétert kell vizsgálni a tt 14 + 0 - 15 + 6 hőmérsékleten.
Szűrő programok
Kombinált teszt (I. trimeszter)
A teszt meghatározza a 13., 18., 21. triszómiák kockázatát az életkor, az NT, a PAPP-A és a szabad béta-hCG kombinációja alapján az első trimeszterben - a 21-es trisómia 90% -os kimutatásával az FPR (hamis pozitivitás) kevesebb, mint az esetek 5% -ában. A megnövekedett rögzítés további USG markerek hozzáadásával érhető el, akár átalányösszegként az összes terhes nő számára, akár az esetleges első trimeszteres szűrés részeként csak egy kiválasztott csoport esetében, a kombinált teszttel számított kockázatszámítás szerint.
Kettős teszt (II. Trimeszter)
Ez a teszt az életkor, az AFP és a szabad hCG mérések alapján határozza meg a 18., 21. triszómiák kockázatát. A 21-es triszómia megragadása 5% FPR mellett 55-60%; ha a teljes hCG-t szabad béta-hCG-re változtatja, 5% -kal nő.
Hármas teszt (II. Trimeszter)
Ez a teszt meghatározza a 18., 21. triszómiák kockázatát az életkor és az AFP, a teljes hCG és az uE3 mért értéke alapján. A 21-es triszómia kimutatása 5% FPR mellett 60-65%; ingyenes béta-hCG használata esetén 5% -kal magasabb lesz.
Négyes teszt (II. Trimeszter)
Ebben a tesztben az életkor mellett az AFP-t, a teljes hCG-t, az uE3-t és az A-inhibitort alkalmazzák a 18. és 21. triszómiák kockázatának meghatározására. Ily módon a 21-es triszómiát az esetek 65-70% -ában detektálják, FPR értéke 5 %; ingyenes béta-hCG alkalmazása esetén a felvétel 5% -kal magasabb lesz.
Integrált teszt (I. és II. Trimeszter)
Ez valószínűleg a legpontosabb teszt a százalékos rögzítés és az FPR szempontjából. Kombinálva az életkor, a PAPP-A és az NT paramétereit az első trimeszterben és az AFP-t, a teljes hCG-t és az uE3-t (vagy az A-gátlót) a második trimeszterben, meghatározza a 13., 18. és 21. trisomia kockázatát. Az 5% FPR 94%.
Szekvencia teszt (I. és II. Trimester)
Ez a teszt kombinált első trimeszteres teszt és második trimeszter biokémiai szűrés kombinációja. Ez a teszt ugyanazt a rögzítést éri el, mint az integrált teszt, de lényegesen magasabb FPR mellett. Az első trimeszterben pozitív eredménnyel rendelkező terhes nők számára felajánlják az invazív prenatális diagnózis lehetőségét, a negatív eredménnyel rendelkező terhes nőknek külön második trimeszteres biokémiai szűrést kínálnak, vagy integrálják mindkét trimeszter eredményeit.
Szérum integrált teszt (I. és II. Trimeszter)
Ezt a tesztet ugyanúgy folytatjuk, mint az integráltat, az USG markerek kivételével. Alkalmas olyan területekre, ahol hiányzik a minősített szonográfus. 5 százalékos FPR-rel, a 21-es triszómia 86 százalékos kimutatásával.
Készenléti tesztek (1. trimeszter, vagy mindkettő)
Ezek a tesztek a várandós népességet magas, közepes és alacsony kockázatú csoportokra osztják. Az első trimeszter első lépése után kis, nagy kockázatú populációt választanak ki, és felajánlják a magzati kariotipizálásra. Az alacsony kockázatú terhes nők nagy része esetében a szűrés első lépésként megszűnik. A mérsékelt kockázatú terhes nőknek újabb lépést kell végrehajtaniuk, vagy az USG kisebb markereivel az első trimeszterben, vagy a biokémiai szűréseken a második trimeszterben, amelyek a végleges kockázatról döntenek. A rögzítés és az FPR paraméterek a kontingencia teszt egyes lépéseinek beállításától függenek.
Magzati DNS az anyai plazmában
Ez a fajta szűrés teljesen más eljáráson alapszik, mint a többiek. Terhes nő vérében keringő szabad magzati DNS-t használ. Körülbelül 10 g-tól. t. nagyon bonyolult molekuláris genetikai eljárásokkal képes meghatározni a 13., 18., 21. trisomia kockázatát nagy érzékenységgel és specifitással (kb. 99%). Ez a pontosság lehetővé teszi a prenatális diagnózis legtöbb invazív eljárásának elkerülését. Az ezen a területen tapasztalható gyors előrehaladás miatt növekszik azoknak a diagnózisoknak a száma, amelyek kockázatát nem invazívan és nagy pontossággal határozzák meg.
Gyakorlati megjegyzések a prenatális szűrés elvégzéséről
A PAPP-A vizsgálatra történő mintavétel optimális a tt 10 + 0 - 11 + 3 időszakban (maximum legfeljebb 13 + 6), az AFP vizsgálatra, a teljes hCG, uE3 mintavétel a tt 14 + 0 periódusban történik - 15 + 6 (maximum tt 22 + 6-ig), az NT a legjobban a tt 11 + 0 - 13 + 6 időszakban mérhető (optimális esetben 12 tt körül, az NT-re vonatkozó adatok a megadott intervallumon kívül helytelenek és nem használhatók fel meghatározza a VVCH kockázatát). Az NTD kockázata egy ALPHA program, amely képes értékelni tt-től az USG 15 + 0 szerint, valamint a DS, az Edwards-szindróma és az SLOS kockázatát a tt 14 + 0-tól.
Az NT tesztet az NT mérésére vonatkozó igazolással rendelkező orvosnak kell elvégeznie, amelyet a londoni The Fetal Medicine Foundation (FMF) adott ki. Ez egy 11-13 hetes szkennelés kompetencia tanúsítvány elnevezésű tanúsítvány. Az NT-tanúsítvánnyal rendelkező orvosok listája a https://courses.fetalmedicine.com/lists/web címen található.
Az NT-mérést végző adott orvos méréseinek pontosságát és helyességét évente ellenőrzi egy nemzetközi audit. Jelenleg - 2014. június 14-én - 61 orvosunk van FMF-tanúsítvánnyal Szlovákiában, egy évvel ezelőtt körülbelül 15-en voltak (összehasonlításképpen: Csehországban 520 ilyen orvos van). Eddig 60 610 orvost igazoltak 196 országból, az Egyesült Államok vezetésével (9292 orvos), őket Anglia (6053), India (3 990), Oroszország (3767), Olaszország (2912), Kanada (2 852), Brazília vezette (2415), Németország (1697), Spanyolország (1613), Lengyelország (1434). A csehek 520 orvossal a 27. helyen állnak. Ahogy Szlovákiában növekszik az FMF-tanúsítvánnyal rendelkező orvosok száma, úgy nő a terhes nőknél végzett igazolt NT-mérések száma is, amelyek bevonhatók a prenatális szűrésbe. Ami a PAPP-A első trimeszterben történő vizsgálatát illeti, a PAPP-A-t jelenleg az orvosok körülbelül 50-55% -a írja fel, míg néhány évvel ezelőtt alig volt 10%. Nyilvánvaló, hogy nemcsak a laboratóriumok, hanem az orvosok részéről is érdekelt a prenatális szűrés leghitelesebb eredménye. Végül, de nem utolsósorban manapság a betegeket "megszámolják", és egyre gyakrabban maguk is követelnek bizonyos vizsgálatokat, ha lehetséges.
A terhes nő életkora egy másik jelzés, amely nagymértékben befolyásolja a magzat károsodásának kockázatát a prenatális szűrés során. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a Down-szindrómás gyermeknek bármilyen korban lehet nője, és az anya életkorának növekedésével ez a valószínűség nő (lásd 1. táblázat). Azonban az anya kora önmagában nem elegendő a Down-szindróma% -os kockázatának meghatározásához, mert ha a magzati károsodás kockázatát csak az anya életkora alapján határoznák meg, akkor a DS-vel rendelkező magzatoknak csak körülbelül 30% -át észlelnénk, ami nagyon kevés.
A VVCH kockázat kiszámítását befolyásoló egyéb tényezők a következők:
Az összes felsorolt tényező és összefüggés szerepel a "betegre szabott" szűrési kockázatszámítási algoritmusban, amelyet az ALPHA speciális szoftvere számított ki a Logical Medical Systems Ltd-től.
Megfelelő eljárás a prenatális szűrés eredményeinek értelmezésére
- Értékelje a MoM (medián többszöröse) eredményeit az egyes paraméterekre (az ideális MoM körülbelül 1) az Alpha üzenetben - az MoM a medián többszöröse (a medián az adott paraméter átlagos értéke egy adott tt-ben). Az AFP, a teljes hCG, az uE3 és a PAPP-A szűrőmarkerek abszolút értékeinek a LIS eredménylapon megadott referenciaértékei csak tájékoztató jellegűek.
- Az eredmény kiértékelésekor vegye figyelembe a károsodott magzat befogásának százalékos szintjét, a hamis pozitivitást (általában 5% körüli), a "levágott" értéket (a különböző szűrési stratégiáknál más) és az anya életkorát.
- Koncentráljon az egyes paraméterek szélsőértékeire - vagy a teljes szűrésre, és keresse meg az okát (genetikai ultrahang, genetikai konzultáció).
A következő értékek kockázatosak (a leggyakoribb patológiákat említik):
- hasadék hibák: MoM - AFP> 2,5 egy magzati terhességnél, MoM - AFP> 3,5 kettős magzat terhességnél, MoM - AFP> 1,7 cukorbetegeknél,
- Down-szindróma: ↑ MoM - teljes hCG, ↓ MoM - AFP, ↓ MoM - uE3, ↓ MoM - PAPP-A (a PAPP-A alacsony a DS-ben, különösen az 1. trimeszterben, a 2. trimeszterben a PAPP-A szintje normális lehet), ↑ NT okleveles szonográfustól, a teljes hCG szintje fiziológiásan megemelkedik két magzati terhesség esetén,
- Edwards-szindróma (T18): ↓ MoM - AFP, teljes hCG, uE3, PAPP-A,
- ↓ MoM - uE3: DS, Edwards szindróma, SLOS, mellékvese hipofunkció, anencephalia, placenta elégtelenség (a szabad ösztriol nagyon jól tükrözi a fetoplacenta egység működését),
- ↑ MoM - PAPP-A: közelgő preeclampsia a II. trimeszterek; megfelelő a beteg szorosabb figyelemmel kísérése.
Prenatális szűrés az Alpha medical-ban
Az Alpha orvosi láncban 3 laboratórium értékeli a prenatális szűréseket:
- Központi laboratórium - NYUGAT Pozsonyban (felelős mgr. Tomáš Gajdošík),
- Központi labor - Ružomberoki KÖZPONT (felelős RNDr. Gabriela Matysová),
- Központi laboratórium - EAST Stropkovban a Humennéi Orvosi Genetikai Laboratóriummal együttműködve (felelős Zuzana Mažeríková, orvos).
Mindhárom laboratórium elvégzi az integrált teszt vizsgálatát, amelyben az I. és II. trimeszterben, és ez tűnik a legpontosabb tesztnek a százalékos befogás és az FPR szempontjából. A központi laboratóriumban - WEST - a PAPP-A + szabad béta-hCG-t vizsgálják az első trimeszterben és a második trimeszterben. AFP trimeszter + teljes hCG. Ružomberokban és Stropkovban a PAPP-A-t az első trimeszterben és a második trimeszterben vizsgálják. trimeszter AFP, teljes hCG és uE3.
Ha VVCH szűrésre van szükség, az orvosoknak külön kérésük van a rózsaszínű szülés előtti szűrésre. Az orvos a klinikai genetikus észrevételével (másolat az ALPHA programból + másolat a LIS-ből) megkapja a prenatális szűrés eredményeit általában három - legfeljebb 5 - napon belül. Ezeket az eredményeket nem küldjük el e-mailben.
A jövőben nem ellenezzük a VVCH kockázat kiszámításában szereplő vizsgálati kör bővítését (például az A-inhibitor, esetleg mások) - ezen a területen az ismeretek nagyon gyorsan nőnek, ezért az információs értéktől függenek ezeknek a paramétereknek az aktuális időben. Nem zárható ki az sem, hogy a mai életben a prenatális szűrés gyakorlata idővel felhagy, és más pontosabb és informatívabb módszerekkel lép fel. Nagyban függ attól is, milyen előnyökkel járnak ezek az új módszerek a betegek és jövőbeli utódaik számára, de ellentmondanak a nem elhanyagolható gazdasági követelményeknek.
A következő árak érvényesek azokra a betegekre, akiknek a szülés előtti szűrővizsgálatot önköltséges rendszerben kell megvizsgálniuk, vagy a Szlovák Köztársaságban érvénytelen egészségbiztosítás miatt, vagy azért, mert az orvosnak nincs szerződése egészségbiztosító céggel, a következő árak érvényesek:
Prenatális genetikai diagnózis
A prenatális genetikai diagnózis (PGD) esetében a magzati anyag közvetlen vizsgálata genetikai laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Magzati mintát chorionus villus mintavétellel (CVS), amniocentézissel vagy kordocentézissel nyernek. A vizsgálat típusa a gyűjtés indikációjától függ - ma is a legtöbb vizsgálat citogenetikai vizsgálat, azaz. j. szokásos kariotípus-vizsgálat. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az invazív diagnózis legtöbb jele a 21-es trisomia megnövekedett kockázata, vagy általában a kromoszóma-rendellenességek fokozott kockázata. A hagyományos tenyésztés és kiértékelés mellett a tenyésztés nélküli gyorsított módszereket is alkalmazzák, amelyek leggyakrabban a 13., 18., 21., X, Y. Kromoszóma aneuploidiáira koncentrálnak. A prenatális diagnosztikában újdonság a tömb CGH-módszer, amely lehetővé teszi a kromoszóma kisebb szakaszainak delécióinak és duplikációinak kimutatását a magzatban - főleg a magzat patológiás USG-leleteiben jelzik. A családban előforduló specifikus monogén betegség kockázata esetén lehetőség van a magzat célzott molekuláris genetikai vizsgálatára. Ehhez azonban a legtöbb esetben ismeretre van szükség egy adott betegség családjában előforduló mutációról.
Következtetés
A veleszületett rendellenességek prenatális szűrése manapság hozzáadott értéket jelent a terhes betegek ellátásában, mivel az aneuploidia és a szájpadhasadás nemcsak a perinatális halálozás egyik fő oka, hanem a pszichomotoros és fizikai fogyatékosság egyik gyakori oka. A prenatális diagnózis fő célja a magzati fejlődés és a lehetséges patológiák maximális információinak megszerzése, miközben rendkívül fontos a megfelelő szűrési stratégia kiválasztása, hogy a szűrési eredmény szakmailag mérvadó és előnyös legyen egy adott beteg számára.