Az átadási határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz .: 2018/05084-TR
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 10 mg ezetimibet tartalmaz.
Egy tabletta 54 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Fehér vagy törtfehér, kapszula alakú, 8 mm x 4,5 mm méretű tabletta, egyik oldalán „1> 1” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Elsődleges hiperkoleszterinémia
Az Adezop és HMG-CoA reduktáz gátló (sztatin) együttes alkalmazása primer (heterozigóta családi és nem családos) hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek étrendjének kiegészítő terápiaként javallt, akiket a sztatin önmagában nem képes megfelelően szabályozni.
Az Adezop monoterápiaként, diéta kiegészítéseként javallt primer (heterozigóta családi és nem családos) hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél, akiknél a sztatin nem megfelelő vagy nem tolerálható.
A kardiovaszkuláris események megelőzése
Az Adezop javallt a szív- és érrendszeri események kockázatának csökkentésére (lásd 5.1 pont) azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében szívkoszorúér-betegség (CHD) és akut koszorúér-szindróma (ACS) szerepel, amikor a meglévő sztatin-terápiához adják vagy statinnal egyidejűleg kezdik.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (HoFH)
Az Adezop és egy sztatin együttadása diéta kiegészítő terápiaként javallt HoFH-ban szenvedő betegeknél. A betegek támogató kezelésben is részesülhetnek (pl. LDL-aferézis).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Adagolás
A betegnek megfelelő lipidcsökkentő étrendet kell fenntartania, és ezt az étrendet folytatnia kell az Adezopa-kezelés alatt.
Az Adezop ajánlott adagja napi 10 mg. Az Adezop a nap bármely szakában bevehető étellel vagy anélkül.
Ha az Adezop-ot sztatinhoz adják, vagy a szóban forgó sztatin szokásos kezdő adagját kell folytatni, vagy folytatni kell a már meghatározott magasabb dózist. Ebben az esetben el kell olvasni az adott sztatin adagolási utasítását.
Használat olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében szívkoszorúér-betegség és ACS (akut koszorúér-szindróma) szerepel
A szív- és érrendszeri események további csökkentése érdekében a szívkoszorúér-betegségben és ACS-ben szenvedő betegeknél a 10 mg ezetimibet egy igazolt kardiovaszkuláris előnyökkel járó statinnal együtt kell alkalmazni.
Epesav megkötőkkel való együttes alkalmazás
Az Adezop-ot legalább 2 órával az epesav-elválasztó anyag beadása előtt vagy legalább 4 órával kell beadni.
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
A kezelést szakember felügyelete alatt kell megkezdeni.
Gyermekek és 6 évesnél idősebb serdülők: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6-17 éves gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 szakasz ismerteti, de nem adnak javaslatot az adagolásra.
Ha az Adezop-ot statinnal együtt adják, figyelembe kell venni a gyermekek statin-adagolására vonatkozó utasításokat.
3-szoros ULN-es gyermekek) ezetimib/szimvasztatin 2,5% és szimvasztatin 2,3% (lásd 4.8 pont).
Egy kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, akik 10 mg ezetimibet kaptak napi 20 mg szimvasztatinnal (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kombinálva (medián követés 4, 9 év) ), a transzaminázok egymást követő emelkedésének (> 3 x ULN) előfordulási gyakorisága 0,7% volt ezetimib és simvastatin kombinációja esetén, és 0,6% placebóval (lásd 4.8 pont).
Vázizom
Myopathia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak be az ezetimib forgalomba hozatala utáni tapasztalatok során. A legtöbb rhabdomyolysisben szenvedő beteg statint szedett együtt az ezetimibdel. Az ezetimib monoterápiával történő alkalmazásakor azonban nagyon ritkán jelentettek rabdomiolízist, és más gyógyszerekhez ezetimibet nagyon ritkán adtak, amelyekről ismert, hogy a rhabdomyolysis fokozott kockázatával jár. Ha izomtünetek miatt myopathia gyanúja merül fel, vagy ha azt az ULN tízszeresénél magasabb kreatin-kináz (CK) szint igazolja, akkor az Adezop-ot, bármely statint és minden egyéb olyan gyógyszert, amelyet a beteg egyidejűleg szed, azonnal fel kell függeszteni. Az Adezopo-kezelést kezdő minden beteget tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentse a megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget (lásd 4.8 pont).
Az IMPROVE-IT vizsgálatban 18 144 szívkoszorúér-betegségben és ACS-ben szenvedő beteget anamnézisben randomizáltak napi 10/40 mg ezetimib/szimvasztatin (n = 9 067) vagy napi 40 mg szimvasztatin (n = 9 077) kezelésre. A medián 6,0 éves követés során a myopathia előfordulása ezetimib/szimvasztatin esetében 0,2% és szimvasztatin esetében 0,1% volt, a miopathia megmagyarázhatatlan izomgyengeségként vagy fájdalomként volt meghatározva, a szérum CK ≥ 10-szerese az ULN vagy két egymást követő megfigyeléssel. A ≥ 5 és 12 hetes szinteket ebben a korcsoportban nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).
Az ezetimibet 6 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő, 10-17 éves korú betegeknél az ezetimib és a szimvasztatin együttes hatásosságát és biztonságosságát kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték serdülő fiúkban (Tanner II vagy magasabb stádiumú) fiúkban és lányokban legalább egy évvel a menarche után.
Ebben a korlátozottan ellenőrzött vizsgálatban általában nem volt kimutatható hatás serdülő fiúk vagy lányok növekedésére vagy szexuális érésére, és semmilyen hatással sem volt a lányok menstruációs ciklusának hosszára. Az ezetimib növekedésre és ivarérésre gyakorolt hatását azonban egy> 33 hetes kezelési időszak alatt nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
10 és 17 év közötti gyermekkorú betegeknél nem vizsgálták az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal együtt, 40 mg-ot meghaladó napi dózisban.
A szimvasztatinnal együtt adott ezetimib biztonságossága és hatékonysága gyermekkorú betegeknél 3x ULN, egymást követõen) a szérum transzaminázok kezelési expozícióhoz igazítva 4,5% (1,9; 8,8) volt a fenofibrát monoterápiában és 2,7% (1, 2, 5,4) fenofibráttal együtt adott ezetimibre. A kolecisztektómia megfelelő előfordulási aránya 0,6% (0,0; 3,1) volt a fenofibrát monoterápiában, és 1,7% (0,6; 4,0) a fenofibráttal együtt adott ezetimibnél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gyermekgyógyászati betegek (6-17 éves korig)
Heterozigóta familiáris vagy nem familiáris hiperkoleszterinémiában (n = 138) szenvedő gyermekkorú (6-10 éves) betegek vizsgálatában az ALT és/vagy AST emelkedést (≥ 3 x ULN, egymást követő) a betegek 1,1% -ánál figyelték meg ( 1 beteget) ezetimibel kezeltek, szemben a placebo csoport 0% -ával. A CK növekedése (≥ 10 x ULN) nem fordult elő. Miopátiáról nem számoltak be.
Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (n = 248) serdülő (10–17 éves) betegek bevonásával végzett külön vizsgálatban a betegek 3% -ában (4 beteg) az ALAT és/vagy az ASAT (≥ 3 x ULN, egymást követő) növekedését figyelték meg. ) az ezetimib/simvasztatin esetében, összehasonlítva a szimvasztatin monoterápiás csoport 2% -ával (2 beteg); a CK növekedése (az ULN ≥ 10-szerese) esetében az értékek 2% voltak az ezetimib/szimvasztatin csoportban (2 beteg) és 0% a szimvasztatin monoterápiás csoportban. Miopátiáról nem számoltak be.
Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.
A koszorúér-betegségben és ACS-ben szenvedő betegek
Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 18 144 beteget vontak be 10/40 mg ezetimib/szimvasztatin (n = 9 067, ebből 6% -ot ezetimib/10/80 mg szimvasztatinra vagy 40 mg szimvasztatinra titráltak) (n = 9777, ebből 27% -ot 80 mg szimvasztatinra titráltak), a biztonsági profil a medián követés során 6,0 év volt. A nemkívánatos események miatti abbahagyási arány 10,6% volt ezetimibel/szimvasztatinnal kezelt betegeknél és 10,1% a szimvasztatinnal kezelt betegeknél. A myopathia előfordulási gyakorisága 0,2% volt ezetimibel/szimvasztatinnal kezelt betegeknél és 0,1% volt szimvasztatinnal kezelt betegeknél, a myopathia megmagyarázhatatlan izomgyengeségként vagy fájdalomként volt definiálva, a szérum CK ≥ 10-szerese az ULN-nek, vagy két egymást követő CK-megfigyelés ≥ 5 és 3 volt. x ULN) az ezetimibel és szimvasztatinnal kombinálva kezelt betegek 0,7% -ánál fordult elő, szemben a placebót kapó betegek 0,6% -ával. (Lásd 4.4 pont). Ebben a vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns növekedés az előre meghatározott nemkívánatos események előfordulásában, ideértve a rákot (9,4% ezetimibel és szimvasztatinnal kombinálva, 9,5% a placebótól), hepatitist, kolecystectomiát vagy epekő szövődményeket vagy pancreatitist.
Laboratóriumi értékek
Kontrollált monoterápiás klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszintek (ALT és/vagy AST ≥ 3 x ULN, egymást követő) klinikailag jelentős emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib (0,5%) és a placebo (0,3%) között. Együttes alkalmazási vizsgálatokban az ezetimibet statinnal kombinálva kezelt betegeknél az incidencia 1,3% volt, a csak statinnal kezelt betegeknél pedig 0,4%. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak, nem jártak kolesztázissal, és a kezelés abbahagyása vagy folytatása után visszatértek a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban a CK> 10-szerese az ULN-nek 1674 (0,2%) beteg közül 4-ben számoltak be önmagában ezetimibet kapó betegek közül, míg 786-ból (0,1%) placebót kaptak 1-ben és 917-ből 1 (0%). ezetimibet és sztatint egyidejűleg kapó betegek, szemben a csak statint szedő 929 beteg közül 4-vel (0,4%). Túlzott myopathia vagy rhabdomyolysis nem fordult elő ezetimib alkalmazásakor a megfelelő kontroll karhoz (placebo vagy sztatin önmagában) képest (lásd 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban az ezetimib 50 mg/nap adagolása 15 egészséges alanynak 14 napig, vagy 40 mg/nap 18 primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegnél 56 napig, általában jól tolerálható volt. 5000 mg/kg ezetimib egyszeri orális adagja patkányokban és egerekben, valamint 3000 mg/kg kutyákban nem figyelt meg toxicitást állatokon.
Számos esetről számoltak be ezetimib-túladagolással; a legtöbb nem társult mellékhatásokkal. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és támogató intézkedéseket kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hipolipidemikumok, egyéb lipidmódosítók, ATC kód: C10AX09
A cselekvés mechanizmusa
Az ezetimibe a lipidcsökkentő gyógyszerek új osztályába tartozik, amelyek szelektíven gátolják a koleszterin és a kapcsolódó növényi szterinek bélfelszívódását. Az ezetimib orálisan aktív, és hatásmechanizmusa különbözik a koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek más osztályaitól (pl. Sztatinok, epesavmegkötők [gyanták], rostosavszármazékok és növényi sztanolok). Az ezetimib molekuláris célpontja a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin transzporter, amely felelős a koleszterin és a fitoszterolok bélfelvételéért.
Az Ezetimibe a vékonybél kefe határára lokalizálódik, és gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bél koleszterinjének májba jutásának csökkenéséhez vezet; a sztatinok csökkentik a máj koleszterinszintézisét, és ezek a különböző mechanizmusok együttesen biztosítják a koleszterinszint kiegészítő csökkentését. Kéthetes klinikai vizsgálatban 18 hypercholesterinaemiás betegnél az ezetimib 54% -kal gátolta a bél koleszterin felszívódását a placebóhoz képest.
Farmakodinámiás hatások
Preklinikai vizsgálatok sorozatát végezték az ezetimib szelektivitásának meghatározására a koleszterin felszívódásának gátlására. Az ezetimib gátolta a [14C] -koleszterin felszívódását anélkül, hogy befolyásolta volna a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol vagy zsírban oldódó A- és D-vitamin felszívódását.
Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás a teljes C és az LDL-C szinttel egyenes arányban, fordítva a HDL-C szinttel változik.
Az ezetimib statinnal történő alkalmazása hatékonyan csökkenti a szív- és érrendszeri események kockázatát azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében szívkoszorúér-betegség és ACS-esemény szerepel.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Kontrollált klinikai vizsgálatok során az ezetimib önmagában és sztatinral együttesen szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin (teljes-C), az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL-C) koleszterin, az apolipoprotein B (Apo B) és a trigliceridek (TG) értékét, és magas - lipoprotein-koleszterin-C), hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
Kettős-vak, placebo-kontrollos, 8 hetes vizsgálatban 769 hiperkoleszterinémiás beteg vett részt statin monoterápiában, és nem érte el a megcélzott LDL-C értéket (2,6–4,1 mmol/l a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) szerint ) [2,6–4,1 mmol/l] 100–160 mg/dl] az alapvonaltól függően) véletlenszerűen 10 mg ezetimibet vagy placebót kaptak a folyamatos statin-kezelés céljából.
A statinnal kezelt betegek között, akiknek a vizsgálat kezdetén nem volt megcélzott LDL-C szintje (
82%), szignifikánsan több, ezetimibbe randomizált beteg érte el az LDL-C célt a vizsgálat végén, szemben a placebóval randomizált betegeké, 72, illetve 19%. A megfelelő LDL-C csökkenés szignifikánsan különbözött (25% ezetimibnél és 4% placebónál). Ezenkívül az ezetimib a sztatin kezeléshez jelentősen csökkentette a teljes C-értéket, az Apo B-t, a TG-t és a HDL-C-értéket a placebóhoz képest. A statin-kezeléshez hozzáadott ezetimibe vagy placebo a medián C-reaktív fehérjét 10, illetve 10% -kal csökkentette. 0% a kiindulási értékhez képest.
Két kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 12 hetes vizsgálatban, 1719 primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegnél a 10 mg ezetimib szignifikánsan csökkentette a teljes C-értéket (13%), az LDL-C-értéket (19%), az Apo B-t (14%). a placebóval összehasonlítva.%) és a TG (8%), valamint a HDL-C szintjének növekedése (3%). Ezenkívül az ezetimib nem volt hatással a zsírban oldódó A, D és E vitamin plazmakoncentrációira, nem volt hatással a protrombin időre, és más lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan nem befolyásolta az adrenokortikális szteroid hormon termelését.
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatban (ENHANCE) 720 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak 10 mg ezetimibre 80 mg szimvasztatinnal (n = 357) vagy 80 mg szimvasztatinnal (n = 363) kombinálva 2 évig. . A vizsgálat elsődleges célja az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatásának vizsgálata volt a carotis artéria intim-media vastagságára (IMT), összehasonlítva a szimvasztatin monoterápiával. Ennek a helyettesítőnek a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása még mindig nem bizonyított.
Az elsődleges végpont, a B-módú ultrahanggal mért mind a carotis artéria átlagos IMT-értékének változása nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29). A vizsgálat 2 éves időtartama alatt az intima-media rétegvastagság 0,0111 mm-rel nőtt 10 mg ezetimibdel kombinálva 80 mg szimvasztatinnal (alapvonali átlagos carotis IMT 0,68 mm) és 0,0058 mm-rel önmagában 80 mg szimvasztatinnal együtt (kiindulási átlag) nyaki nyaki IMT értéke 0,69 mm).
A 10 mg ezetimibe 80 mg szimvasztatinnal kombinálva lényegesen jobban csökkentette az LDL-C, a teljes C, az Apo B és a TG értéket, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL-C százalékos növekedése mindkét kezelési csoportban hasonló volt. A 10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin kombinációjával kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban voltak ismert biztonsági profiljával.
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban 138 beteget (59 fiú és 79 lány) 6–10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozigóta családi vagy nem családi hiperkoleszterinémiában (HeFH) kezdő 3,74 közötti LDL-C szinttel és 9,92 mmol/l, randomizáltak vagy 10 mg ezetimibre, vagy placebóra 12 hétig.
A 12. héten az ezetimib szignifikánsan csökkentette a teljes C-értéket (-21% vs. 0%), az LDL-C-t (-28% vs. -1%), az Apo B-t (-22% vs. -1%) és a nem placebo. -HDL-C (-26% vs. 0%). A két kezelési csoport eredményei hasonlóak voltak a TG és a HDL-C esetében (–6% vs. + 8% és + 2% vs. + 1%).
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban 142 fiú (Tanner II. És magasabb stádiumú) és 106 posztmenopauzás lány 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiával (HeFH), amelynek kiindulási LDL-C értéke 4,1 és 10,4 mmol/l vagy 10 mg ezetimibre, szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) vagy szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) együttesen adagolva 6 héten keresztül, majd ezetimib 40 mg szimvasztatinnal vagy 40 mg szimvasztatinnal egyidejűleg önmagában további 27 hétig, majd ezután az ezetimib és a szimvasztatin (10, 20 vagy 40 mg) nyílt együttes beadása további 20 hétig.
A 6. héten az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazása (minden dózis) szignifikánsan csökkentette a teljes C (minden dózis).% vs. 27%) és a nem HDL-C (47% vs. 33%). Ezeknek a kezelési csoportoknak az eredményei hasonlóak voltak TG (–17% vs. –12%) és HDL-C (+ 7% vs. + 6%) esetében. A 33. héten az eredmények megegyeztek a 6. hét eredményeivel, és lényegesen több betegnél (40% ezetimibet és 40 mg szimvasztatint) szedő betegek (62%) érték el az ideális NCEP APP célt (és