Jóváhagyott szöveg a változásról szóló döntéshez, azonosítószám: 2019/05935-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Allopurinol Sandoz 100 mg
Allopurinol Sandoz 300 mg
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Allopurinol Sandoz 100 mg
Minden tabletta 100 mg allopurinolt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden tabletta 35 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
Allopurinol Sandoz 300 mg
Minden tabletta 300 mg allopurinolt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden tabletta 106 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Allopurinol Sandoz 100 mg
Fehér vagy törtfehér, lapos, hengeres tabletta, metszésvonalával. A táblagép mindkét oldalán "I" és "56" jelzéssel, valamint egy vonallal vannak ellátva, a másik oldalon nincs jelzés.
A tabletta átmérője: kb. 8 mm.
Allopurinol Sandoz 300 mg
Fehér vagy törtfehér, lapos, hengeres tabletta, metszésvonalával. A táblagépen mindkét oldalon „I” és „57” jelzés van, pontszerű vonallal, a másik oldalon pedig nincs jelölés.
A tabletta átmérője: körülbelül 11 mm.
A bevágási vonal csak a tabletta törését segíti elő, hogy könnyebben lenyelhető legyen, és nem szolgál egyenlő adagokra történő felosztásra.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
- A diéta által nem szabályozható hiperurikémia minden formája, ideértve a különböző eredetű másodlagos hiperurikémiát és a hiperurikémiás állapot klinikai szövődményeit, különösen a nyilvánvaló köszvényt, az urát nephropathiát, valamint a vizeletkő feloldódását és megakadályozását.
- A hiperurikémiával társuló visszatérő kalcium-oxalát kövek megelőzése és kezelése, ha az ivás meghiúsulása, az étrend és hasonló intézkedések kudarcot vallottak.
Gyermekek és serdülők
- Különböző eredetű másodlagos hiperurikaemia.
- A húgysav okozta nephropathia a leukémia kezelése során.
- Örökletes enzimhiány, Leschov-Nyhan-szindróma (részleges vagy teljes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz-hiány [HGPRT]) és adenin-foszforibozil-transzferáz-hiány [APRT].
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az Allopurinol Sandoz-t kezdetben kis adagokban kell beadni, pl. 100 mg naponta a mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében, és az adagot csak akkor szabad növelni, ha a szérum urátszintje nem kielégítő. Különös gondosságra van szükség rossz vesefunkció esetén (lásd Vesekárosodás).
A következő adagolási rend ajánlott:
100-200 mg naponta enyhe körülmények között,
Napi 300-600 mg mérsékelt állapotok esetén,
Napi 700–900 mg súlyos állapotok esetén.
Ha mg/testtömeg-kg dózisra van szükség, napi 2-10 mg/testtömeg-kg-ot kell alkalmazni.
Allopurinol Sandoz 100 mg
Gyermekpopuláció ≥ 15 kg testtömeg
Allopurinol Sandoz 300 mg
Gyermekpopuláció ≥ 45 kg testtömeg
15 évesnél fiatalabb gyermekek: 10-20 mg/testtömeg-kg/nap, legfeljebb 400 mg-os napi dózis, 3 adagra osztva.
Gyermekeknél ritkán javallt alkalmazás, kivéve rosszindulatú daganatok (főleg leukémia) és bizonyos anyagcserezavarok, például Leschov-Nyhan-szindróma esetén.
Ha nem állnak rendelkezésre konkrét adatok, akkor a legalacsonyabb dózist kell alkalmazni, amelynél az urátok kielégítő mértékű csökkenése következik be. Különös figyelmet kell fordítani a vesekárosodásra vonatkozó ajánlásra és a 4.4. Szakaszra.
Vesekárosodás
Mivel az allopurinol és metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki, a vesekárosodás a gyógyszer és/vagy metabolitjainak visszatartásához vezethet, ami a plazma felezési idejének meghosszabbodását eredményezi.
A következő adagolási rend biztosíthatja a veseelégtelenség dózisának módosítását:
Az Allopurinol Sandoz laktózt tartalmaz.
A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vérdiszkraziák gyakoribbak az allopurinol és a citosztatikumok (pl. Ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidek) esetében, csak ezekhez a gyógyszerekhez képest. Ezért a vérképet rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Az alumínium-hidroxid együttes alkalmazása gyengítheti az allopurinol hatását. A két gyógyszer között legalább 3 órás időköznek kell lennie.
6-merkaptopurin és azatioprin
Az azatioprin metabolizálódik 6-merkaptopurinrá, amelyet a xantin-oxidáz inaktivál. Ha a 6-merkaptopurint vagy azatioprint együtt adják az allopurinollal, akkor a 6-merkaptopurin vagy azatioprin szokásos adagjának csak egynegyedét szabad adni, mivel a xantin-oxidáz gátlása meghosszabbítja hatásukat.
Kimutatták, hogy a vidarabin plazma felezési ideje megnő az allopurinol jelenlétében. Ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák, alapos megfigyelésre van szükség a potenciált toxikus hatások azonosításához.
Szalicilátok és urikozurikumok
Az oxipurinol, az allopurinol fő metabolitja, amely terápiásán aktív, az uráthoz hasonlóan ürül a vizelettel. Az urikozurikus hatású gyógyszerek, például a probenecid vagy a nagy dózisú szalicilátok ezért felgyorsíthatják az oxipurinol kiválasztását. Ez az allopurinol terápiás hatásának gyengüléséhez vezethet, de ezeknek a megállapításoknak a jelentőségét egyedi esetekben újra kell értékelni.
Ha az allopurinolt csökkent vesefunkciójú klórpropamiddal együtt alkalmazzák, megnőhet a hosszan tartó hipoglikémiás kockázat kockázata, mivel az allopurinol és a klórpropamid verseng a vesetubulusokban történő kiválasztásért.
Allopurinollal együtt adva ritkán számoltak be a warfarin és más kumarin antikoagulánsok fokozott hatásáról. Minden antikoagulánssal kezelt beteget szigorúan ellenőrizni kell.
Az allopurinol gátolhatja a máj fenitoin-oxidációját, de klinikai jelentőségét nem igazolták.
A teofillin metabolizmus gátlását figyelték meg. Az interakció mechanizmusa a xantin-oxidáz jelenlétével magyarázható az emberben a teofillin biotranszformációjában. A teofillin szintjét ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik allopurinollal kezdenek kezelést vagy növelik az adagot.
Az ampicillinnel vagy amoxicillinnel és allopurinollal egyidejűleg kezelt betegeknél a bőrkiütés gyakoribb előfordulását figyelték meg azokhoz a betegekhez képest, akik egyiket sem szedték. Ennek a kapcsolatnak az okát nem sikerült azonosítani. Mindazonáltal ajánlott az ampicillinnel és az amoxicillinnel alternatívákat alkalmazni az allopurinollal kezelt betegeknél, ha lehetséges.
Beszámoltak arról, hogy az allopurinollal történő egyidejű kezelés során a ciklosporin plazmakoncentrációi megemelkedtek. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés során figyelembe kell venni a fokozott ciklosporin toxicitás kockázatát.
Didanozint szedő egészséges önkéntesekben és HIV-betegeknél a didanozin Cmax és AUC maximális plazmakoncentrációja egyidejűleg allopurinollal (napi 300 mg) kb. Kétszerese volt, anélkül, hogy befolyásolta volna a terminális felezési időt. E két gyógyszer egyidejű kezelése általában nem ajánlott. Ha egyidejű kezelésre van szükség, szükség lehet a didanozin adagjának csökkentésére, és a betegeket szorosan ellenőrizni kell.
Beszámoltak az allopurinol és a furoszemid közötti kölcsönhatásokról, amelyek a szérum urát és az oxipurinol plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezetnek. A túlérzékenység fokozott kockázatáról számoltak be, amikor az allopurinolt diuretikumokkal, különösen tiazidokkal együtt adták, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A túlérzékenység fokozott kockázatáról számoltak be, amikor az allopurinolt ACE-gátlókkal együtt alkalmazták, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél.
Az allopurinol és a kaptopril egyidejű kezelése fokozhatja a bőrreakciók kockázatát, különösen krónikus veseelégtelenség esetén.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az allopurinol terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs megfelelő adat. Az állatok reprodukciós toxicitási vizsgálata ellentmondásos eredményeket mutatott (lásd 5.3 pont).
Terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha a betegség maga is kockázatot jelent az anyára vagy a születendő gyermekre nézve.
Az allopurinol és metabolitja, az oxipurinol kiválasztódik az anyatejbe. Az allopurinol alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.
A napi 300 mg allopurinolt szedő nők anyatejében 1,4 mg/liter allopurinol és 53,7 mg/liter oxipurinol koncentrációkat találtak. Az allopurinol vagy metabolitjainak a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról azonban nem állnak rendelkezésre adatok.
Miután figyelembe vettük a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a kezelés előnyeit az anyának, a szoptatást abba kell hagyni, vagy az allopurinolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Mivel az allopurinollal kezelt betegeknél olyan mellékhatásokat jelentettek, mint a szédülés, aluszékonyság és ataxia, a betegeknek óvatosnak kell lenniük vezetés, gépkezelés vagy veszélyes tevékenységek során, kivéve, ha biztosak abban, hogy az allopurinol nem befolyásolja hátrányosan a teljesítményüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Ennek a gyógyszernek nincs olyan klinikai dokumentációjának jelenlegi formája, amely felhasználható lenne a mellékhatások gyakoriságának pontos meghatározására. A mellékhatások előfordulási gyakorisága változhat az alkalmazott dózistól és más gyógyszerekkel történő egyidejű kezelésnél is.
A mellékhatások becsléssel vannak besorolva az alább felsorolt különböző gyakorisági csoportokba: a legtöbb mellékhatásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat az előfordulás jelentéséhez. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatásokat ritkának vagy nagyon ritkának minősítették. A frekvenciák osztályozásához a következő konvenciót használták:
nagyon gyakori (≥ 1/10)
1 Trombocitopéniáról, agranulocitózisról és aplasztikus vérszegénységről nagyon ritkán számoltak be, különösen vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ami fokozza a fokozott óvatosság szükségességét ebben a betegcsoportban.
2 Különböző megnyilvánulások kombinációja késleltetett multiorganikus túlérzékenységi reakciót eredményezhet (hiperérzékenységi szindróma vagy DRESS). Láz, kiütés, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegaly, kóros májtesztek és az epevezetékek eltűnésének jelensége (az intrahepathia megsemmisülése vagy eltűnése) nyilvánul meg. Más szervek is érintettek lehetnek (pl. Máj, tüdő, vese, hasnyálmirigy, szívizom és vastagbél). Ezek a reakciók a kezelés során bármikor előfordulhatnak. Ebben az esetben az allopurinolt AZONNAL le kell állítani, és SOHA nem szabad újraindítani a kezelést.
Túlérzékenységi szindrómában és SJS/TEN-ben szenvedő betegeknél a kezelést nem szabad újrakezdeni. A kortikoszteroidok hasznosak lehetnek a túlérzékenységi bőrreakciók kezelésében.
Az általános túlérzékenységi reakciók általában máj- és/vagy vesekárosodáshoz is társultak, különösen halálos esetekben.
Angioimmunoblast lymphadenopathiát biopszia után nagyon ritkán figyeltek meg generalizált lymphadenopathiában. Úgy tűnik, hogy reverzibilis az allopurinol abbahagyása után.
4 A kezdeti klinikai vizsgálatokban hányingerről és hányásról számoltak be. Más jelentések szerint ezek a reakciók nem jelentenek jelentős problémát, és étkezés után az allopurinol bevitelével megelőzhetők.
5 Májműködési zavarról számoltak be nagyobb mértékben az általános túlérzékenység egyértelmű bizonyítéka nélkül.
7 Angioödémáról számoltak be generalizált túlérzékenységi reakció jeleivel és tüneteivel.
Lázat figyeltek meg allopurinollal szembeni generalizált többszörös túlérzékenységi reakciók jeleivel és tüneteivel vagy anélkül (lásd: Immunrendszeri rendellenességek).
9 A releváns vizsgálatokban a pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH) emelkedett szintje nem számolt be arról, hogy befolyásolja a szabad T4 szintet, vagy hogy a TSH szint szubklinikai hypothyreosisra utal.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Tünetek és jelek
Legfeljebb 22,5 g allopurinol adagja után nem jelentettek mellékhatásokat. Tünetekről és tünetekről, köztük hányingerről, hányásról, hasmenésről és szédülésről számoltak be betegeknél 20 g allopurinol bevétele után.
A helyreállítás a szokásos támogatási intézkedések után történt.
Az Allopurinol Sandoz kiterjedt felszívódása a xantin-oxidáz aktivitás jelentős gátlásához vezethet, ami a várt hatásokat eredményezi, ha nincs kölcsönhatás az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, különösen a 6-merkaptopurinnal és/vagy azatioprinnal.
A megfelelő hidratálás az optimális diurézis fenntartása érdekében növeli az allopurinol és metabolitjainak kiválasztását. Ha szükséges, hemodialízis alkalmazható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Farmakoterápiás csoport: antiuratikumok, húgysav-szuppresszánsok
ATC kód: M04AA01.
Az allopurinol a xantin-oxidáz enzim inhibitora. Az allopurinol és fő metabolitja, az oxipurinol a xantin-oxidáz enzim gátlásával csökkenti a húgysav szintjét a plazmában és a vizeletben. A xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin xantinná és a xantin húgysavvá történő oxidációját. A purin katabolizmusának gátlása mellett néhány, de nem minden, hyperuricaemiás beteget eleve gyengített purin bioszintézissel a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz reverzibilis gátlása révén. Az allopurinol egyéb metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az allopurinol orális beadás után aktív és gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusban. A vizsgálatok során az allopurinolt az adagolás után 30-60 perccel mutatták ki a vérben. A biohasznosulás becslése 67% és 90% között mozog. Általában az allopurinol csúcskoncentrációja plazmában körülbelül 1,5 órával éri el az allopurinol orális beadása után, de meredeken csökken és 6 óra elteltével nehéz kimutatni. Az oxipurinol maximális koncentrációja általában az allopurinol orális beadása után 3-5 órával érhető el, és sokkal hosszabb ideig tart.
Az allopurinol jelentéktelenül kötődik a plazmafehérjékhez, és ezért a fehérjekötődés változásai várhatóan nem befolyásolják jelentősen a clearance-t. Az allopurinol látszólagos megoszlási térfogata körülbelül 1,6 liter/kg, ami viszonylag kiterjedt szöveti felszívódást jelez. Emberben beszámoltak az allopurinol szöveti koncentrációiról, de valószínű, hogy az allopurinol és az oxipurinol maximális koncentrációban lesz jelen a májban és a bélnyálkahártyában, ahol erős a xantin-oxidáz hatása.
A bevitt allopurinol körülbelül 20% -a ürül a széklettel. Az allopurinol főként a xantin-oxidáz és az aldehid-oxidáz által metabolizálódik oxipurinollá. Az allopurinol kevesebb mint 10% -a ürül változatlan formában a vizelettel. Az allopurinol plazma felezési ideje körülbelül 1-2 óra.
Az oxipurinol gyengébb xantin-oxidáz inhibitor, mint az allopurinol, de az oxipurinol plazma felezési ideje sokkal hosszabb. A férfiak esetében a becsült tartomány 13 és 30 óra közötti. A hatékony xantin-oxidáz gátlás tehát 24 órán keresztül fennmarad az allopurinol napi egyszeri adagja után. Normál vesefunkciójú betegeknél az oxipurinol fokozatosan halmozódik fel, amíg el nem éri az oxipurinol egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját. A napi 300 mg allopurinolt szedő betegek plazma allopurinol-koncentrációja általában 5-10 mg/liter.
Az oxipurinol változatlan formában ürül a vizelettel, de hosszú eliminációs felezési ideje van, mivel tubuláris felszívódáson megy keresztül. A felezési idő felezési ideje 13,6 óra és 29 óra között volt. Az értékek széles skálája a betegek vizsgálatának felépítésében és/vagy a kreatinin clearance-ben mutatkozó különbségeknek tulajdonítható.
Farmakokinetika vesekárosodás esetén
Rossz vesefunkciójú betegeknél az allopurinol és az oxipurinol clearance-e jelentősen csökken, ami hosszú távú kezeléssel megnövekedett plazmakoncentrációt eredményez. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 10 és 20 ml/perc között van, megfigyelték, hogy az oxipurinol plazmakoncentrációja kb. 30 mg/liter a napi 300 mg allopurinollal végzett hosszan tartó kezelés után. Körülbelül ez az a koncentráció, amelyet normál vesefunkciójú betegeknél napi 600 mg-os dózissal lehet elérni. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél az allopurinol dózisának csökkentése szükséges.
Farmakokinetika időseknél
A gyógyszer farmakokinetikájában nem várható változás, csak a vesekárosodás miatt (lásd Farmakokinetika vesekárosodásban).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Egy vizsgálatban egereken 50 vagy 100 mg/kg intraperitoneális dózist kaptak a vemhesség 10. vagy 13. napján, ezek magzati rendellenességeket eredményeztek, de hasonló vizsgálatban patkányokban, a vemhesség 12. napján, 120 mg/kg dózisban nem észleltek rendellenességeket. megfigyelt. Az orop allopurinol nagy dózisával végzett kiterjedt vizsgálatok nem váltottak ki egereket 100 mg/kg/nap, patkányok legfeljebb 200 mg/kg/nap és nyulak 150 mg/kg/nap dózisig 8-16-ig. a terhesség napja nincs teratogén hatás.
In vitro embriotoxicitási vizsgálatok egér nyálmirigy-tenyészeteken nem mutattak ki valószínű alligurin-hatást az allopurinolra, anélkül, hogy az anyák egyidejűleg toxikusak lennének.
Állatkísérletekben nagy dózisú allopurinol hosszú távú alkalmazása xantin-lerakódások (urolithiasis) kialakulását eredményezte, ami morfológiai változásokat eredményezett az ureterális szervekben.
A klinikai biztonság szempontjából nincsenek olyan preklinikai adatok, amelyek a jelen alkalmazási előírás (SPC) más szakaszaiban szerepelnek.