Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. sz .: 2019/00603-Z1B 2018/02245-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A DIROTON 5 mg tabletta 5,44 mg lizinopril-dihidrátot tartalmaz (5 mg lizinoprilnak felel meg).
A DIROTON 10 mg tabletta 10,89 mg lizinopril-dihidrátot tartalmaz (10 mg lizinoprilnak felel meg).
A DIROTON 20 mg tabletta 21,77 mg lizinopril-dihidrátot tartalmaz (20 mg lizinoprilnak felel meg).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
A DIROTON 5 mg tabletta fehér, kerek tabletta, egyik oldalán 5 jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
A DIROTON 10 mg fehér négyzet alakú tabletta, egyik oldalán 10 jelzéssel, a másik oldalon bevágási vonallal. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
A DIROTON 20 mg tabletta fehér, ötszögletű tabletta, egyik oldalán 20 dombornyomással, a másik oldalán bevágási vonallal.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A magas vérnyomás kezelése felnőtteknél és 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél.
Tüneti szívelégtelenség kezelése felnőtteknél.
Akut miokardiális infarktus
Hemodinamikailag stabil betegek rövid távú kezelése (6 hét) 24 órán belül akut miokardiális infarktus után felnőtteknél.
Vesekomplikációk diabetes mellitusban
Vesebetegség kezelése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő magas vérnyomásban szenvedő betegeknél és felnőtteknél kezdődő nephropathiában (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az adagot a beteg profiljától és a vérnyomás kezelésre adott válaszától függően kell egyedileg meghatározni (lásd 4.4 pont).
A DIROTON monoterápiában vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
Hipertóniában szenvedő betegeknél 10 mg kezdő adag ajánlott. Jelentősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerben (különösen renovaszkuláris hipertónia, só- és/vagy térfogatcsökkenés, szívdekompenzáció vagy súlyos hipertónia) szenvedő betegeknél a kezdeti adag után nagy vérnyomáscsökkenés tapasztalható. Ilyen betegeknél 2,5 * -5 mg kezdő adag ajánlott, és a kezelést orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Vesekárosodás esetén alacsonyabb kezdő adagra van szükség (lásd az alábbi 1. táblázatot).
* 2,5 mg-os adagot kapunk egy 5 mg-os tabletta elosztásával.
A szokásos hatékony fenntartó adag 20 mg, napi egyszeri adagban adva. Általában az adag növelhető, ha a kívánt terápiás hatást 2-4 héten belül nem lehet elérni egy bizonyos dózisszint mellett. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális dózis 80 mg/nap volt.
Diuretikumokkal kezelt betegek
A DIROTON terápia megkezdése után tüneti hipotenzió léphet fel. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő egyidejű diuretikumot kapó betegeknél. Mivel ezeknél a betegeknél a mennyiség és/vagy a só kimerülhet, óvatosság szükséges. Ha lehetséges, a diuretikus kezelést 2-3 nappal abba kell hagyni a DIROTON-kezelés megkezdése előtt. Hipertóniás betegeknél, akiknél a diuretikum nem szüntethető meg, a DIROTON-kezelést 5 mg-os dózisban kell elkezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A későbbi DIROTON adagokat a vérnyomásválasznak megfelelően kell beállítani. Szükség esetén a vizelethajtó kezelést újra kell értékelni (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Az adag módosítása vesekárosodás esetén
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján kell elvégezni, az alábbi 1. táblázat szerint.
1. táblázat - Az adag módosítása vesekárosodás esetén.
Kreatinin-clearance (ml/perc)
Kezdeti adag (mg/nap)
Kevesebb mint 10 ml/perc (beleértve a dialízisben szenvedő betegeket)
* Az adagolást és/vagy az adagolás gyakoriságát a vérnyomás-válasz alapján kell beállítani.
** 2,5 mg-os adagot kapunk egy 5 mg-os tabletta elosztásával.
Az adagot addig kell növelni, amíg a vérnyomás napi 40 mg-ra nem állítható.
6–16 éves hipertóniás gyermekgyógyászati betegek
Az ajánlott kezdő adag 2,5 * mg naponta egyszer 20 és 2 közötti testtömegű betegeknél (lásd 5.2 pont).
A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer hatékonyságában vagy biztonságossági profiljában nem voltak életkorral összefüggő változások. Ha azonban a csökkent vesefunkció idősebb korral jár, akkor a DIROTON kezdő adagjának meghatározásakor az 1. táblázat útmutatásait kell követni, majd az adagot a vérnyomás-válasznak megfelelően kell beállítani.
Vesetranszplantált betegek
Nincs tapasztalat a DIROTON alkalmazásával a közelmúltban veseátültetett betegeknél. Ezért a DIROTON kezelés nem ajánlott.
A DIROTON-ot orálisan kell beadni, egyetlen napi adagban. Mint minden naponta egyszer alkalmazott gyógyszert, a DIROTON-ot is minden nap nagyjából ugyanabban az időben kell bevenni. Az étel nem befolyásolja a DIROTON tabletták felszívódását.
4.3 Ellenjavallatok
• Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal, vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóval szemben.
• Az anamnézisben szereplő angioödéma az ACE-gátlókkal történő korábbi kezeléssel összefüggésben volt.
• örökletes vagy idiopátiás angioödéma.
• a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
• A DIROTON és az aliszkirentartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt cukorbetegségben szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 2) (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
- Egyidejű kezelés sacubitril/valsartan-nal. A DIROTON-kezelést nem szabad korábban megkezdeni, mint 36 órával az utolsó sacubitrile/valsartan adag után (lásd még a 4.4 és 4.5 pontokat).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A komplikáció nélküli hipertóniás betegeknél ritka a tüneti hipotenzió. A DIROTON-ot szedő hipertóniás betegeknél a hipotenzió kialakulása sokkal valószínűbb a volumen kimerülése esetén, pl. diuretikus terápia, diétás sókorlátozás, dialízis, hasmenés vagy hányás, vagy súlyos reninfüggő magas vérnyomás (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneti hipotenziót figyeltek meg szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, hozzáadott veseelégtelenséggel vagy anélkül. Nagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alakul ki, ami nagy dózisú hurok diuretikumok, hyponatraemia vagy vesekárosodás esetén jelentkezik. A tünetekkel járó hipotenzió fokozott kockázatának kitett betegeket szorosan ellenőrizni kell a kezelés megkezdése vagy az adag módosítása során. Hasonló óvintézkedések vonatkoznak a szív iszkémiájában vagy az agyi érrendszeri betegségben szenvedő betegekre, akiknél a vérnyomás nagy csökkenése myocardialis infarktushoz vagy cerebrovascularis balesethez vezethet.
Ha hipotenzió lép fel, a beteget a hátára kell helyezni, és ha szükséges, intravénás infúzióval kell sóoldatot adnia neki. Az átmeneti hipotenzív válasz nem ellenjavallat a további dózisok esetében, amelyek könnyen beadhatók a vérnyomás térfogat-bővítéssel történő emelkedése után.
Egyes szívelégtelenségben szenvedő, normális vagy alacsony vérnyomásban szenvedő betegek a szisztémás vérnyomás további csökkenését tapasztalhatják a DIROTON-kezelés alatt. Ez a hatás ismert, és általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hipotenzió tünetessé válik, szükség lehet a DIROTON adagjának csökkentésére vagy abbahagyására.
Hipotenzió akut miokardiális infarktusban
A DIROTON-kezelést nem szabad akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél megkezdeni, akiknél a vazodilatációs terápia után további súlyos haemodinamikai károsodás áll fenn. Ezek olyan betegek, akiknek szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy kevesebb, vagy kardiogén sokkban szenvedő betegek. Az infarktus utáni első 3 nap során a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. Ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb, a fenntartó dózist 5 mg-ra vagy ideiglenesen 2,5 * mg-ra kell csökkenteni. Ha a hipotenzió továbbra is fennáll (a szisztolés vérnyomás kevesebb mint 90 Hgmm több mint 1 órán át), a DIROTON-kezelést abba kell hagyni.
* 2,5 mg-os adagot kapunk egy 5 mg-os tabletta elosztásával.
Aorta és mitrális szelep szűkület/hipertrófiás kardiomiopátia
A DIROTON-ot, mint más ACE-gátlókat, körültekintően kell alkalmazni a mitrális szelep szűkületében és a bal kamrai kiáramlás elzáródásában szenvedő betegeknél, például aorta szűkületben vagy hipertrófiás kardiomiopátiában.
Vesekárosodás
Vesekárosodás (70 éves kreatinin-clearance) és nők esetében, akik előre meghatározták a magas kockázatú mortalitást, jelentős előnyöket figyeltek meg a kombinált mortalitás és a szívműködés szempontjából. Az összes beteg, valamint a magas kockázatú alcsoportok kombinált mutatója szintén 6 hónap elteltével jelentős előnyöket mutatott azoknál a betegeknél, akiket lizinoprillal vagy lizinoprillal kezeltek glicerin-trinitráttal 6 héten keresztül, ami a lisinopril megelőző hatására utal. Mint bármely vazodilatációs kezelés várható volt, a lisinopril-kezelés a hipotenzió és a veseműködési zavarok fokozott előfordulásával járt, de ezek nem jártak a halálozás relatív növekedésével.
Kettős-vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban a lisinoprilt kalciumcsatorna-blokkolóval hasonlították össze 335 hipertóniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kezdő nephropathiában szenvedő, mikroalbuminuria által jellemzett betegnél, a lisinopril 10-20 mg naponta egyszer 12 hónapig csökkentette a szisztolés vérnyomást./10 Hgmm és a vizelettel történő albumin kiválasztási arány 40%. A vérnyomás hasonló csökkenését okozó kalciumcsatorna-blokkolókkal összehasonlítva a lizinoprillal kezelt betegeknél a vizelet albumin kiválasztásának sebessége lényegesen nagyobb mértékben csökkent, ami bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a lisinopril ACE-gátló hatása a veseszövet közvetlen mechanizmusával csökkentette a mikroalbuminuriát vese szövete mellett.csökkentő hatása.
A lisinopril-kezelés nem befolyásolja a glikémiás kontrollt, amit a glikált hemoglobin (HbA1c) szintre gyakorolt jelentős hatás hiánya is mutat.
A renin-angiotenzin rendszerre (RAS) hatóanyagok
Két nagy, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat (ONTARGET (folyamatos Telmisartan Alone és Ramipril Global Endpoint Trialal kombinálva) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ACE-gátló és angiotenzin II kombinációjának alkalmazását vizsgálta. receptor blokkoló.
Az ONTARGET tesztet olyan betegeknél végezték el, akiknek kórtörténetében szív- és érrendszeri vagy cerebrovaszkuláris betegségek voltak, vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a célszerv károsodása bizonyult. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns jótékony hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris paraméterekre és a mortalitásra, míg a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg a monoterápiával összehasonlítva.
A hasonló farmakodinamikai tulajdonságok miatt ezek az eredmények relevánsak más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is.
Ezért az ACE-gátlókat és az angiotenzin II receptor blokkolókat nem szabad egyidejűleg alkalmazni diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél.
Az ALTITUDE vizsgálatot (aliszkiren-teszt 2-es típusú cukorbetegségben kardiovaszkuláris és vesebetegségi végpontok alkalmazásával) úgy tervezték, hogy teszteljék az aliszkiren ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő szokásos kezeléséhez történő hozzáadásának előnyeit 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és krónikus vesebetegségben, szív- és érrendszeri betegeknél vagy mindkét betegség. A próba idő előtt befejeződött a nemkívánatos események fokozott kockázata miatt. Számszerűen több kardiovaszkuláris és stroke halálozás volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és megfigyelt mellékhatásokról és súlyos nemkívánatos eseményekről (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban számoltak be az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
Klinikai vizsgálatban, amelynek során 115, 6-16 éves gyermek hipertóniás beteg vett részt, a napi egyszeri 50 kg-nál kisebb, 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lisinopril-súlyú betegek és az 50 kg-ot meghaladó testsúlyú betegek 1,25 mg-ot, 5 mg-ot vagy 40 mg lizinopril naponta egyszer. A 2. hét végén a napi egyszeri lizinopril dózisfüggő módon csökkentette az alacsonyabb vérnyomást, következetes antihipertenzív hatékonyság mellett, 1,25 mg-nál magasabb dózisok esetén.
Ezt a hatást igazolták az elvonási szakaszban, amikor a diasztolés nyomás további 9 Hgmm-rel emelkedett a placebót szedő betegeknél, összehasonlítva azokkal, akik állandóan közepes és nagy dózisú lisinoprilt kaptak. A lisinopril dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása több demográfiai alcsoportban következetes volt: életkor, Tanner fázis, nem és faj.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lisinopril orálisan aktív ACE-gátló szulfidril nélkül.
A lisinopril szájon át történő beadása után a csúcskoncentráció plazmában körülbelül 7 óra alatt érhető el, bár az akut miokardiális infarktust követő betegeknél megfigyelhető az a tendencia, hogy a csúcs plazmakoncentráció elérése elhúzódik. A vizeletanalízisek alapján a lisinopril felszívódásának átlagos mértéke körülbelül 25%, a betegek közötti eltérés 6-60% a vizsgált dózistartományban (5-80 mg). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az abszolút biohasznosulás körülbelül 16% -kal csökken. Az étel jelenléte nem befolyásolja a lisinopril felszívódását.
Úgy tűnik, hogy a lisinopril nem kötődik a keringő angiotenzin-konvertáló enzimhez (ACE) kívül más plazmafehérjékhez. Patkányokon végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a lisinopril csak kis mértékben lép át a vér-agy gáton.
A lisinopril nem metabolizálódik, és változatlan formában ürül a vizelettel. A lisinopril ismételt adagjainak felezési ideje 12,6 óra. A lisinopril clearance-e egészséges egyéneknél körülbelül 50 ml/perc. A csökkenő plazmakoncentrációk elhúzódó terminális fázist mutatnak, amely nem járul hozzá a gyógyszer felhalmozódásához. Ez a terminális szakasz valószínűleg telített kötődést jelent az ACE-hez, és nem arányos a dózissal.
Májkárosodás
A májkárosodás cirrhotikus betegeknél a lisinopril felszívódásának csökkenését eredményezte (a vizeletvizsgálat szerint körülbelül 30%), de az expozíció növekedése (kb. 50%) egészséges alanyokhoz képest a clearance csökkenése miatt.
Vesekárosodás
A vesekárosodás csökkenti a lisinopril kiválasztását, amelyet a vesék választanak ki, de ez a csökkenés klinikailag csak akkor szignifikáns, ha a glomeruláris szűrési sebesség kevesebb, mint 30 ml/perc. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) az átlagos AUC csak 13% -kal nőtt, míg súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 5-30 ml/perc) 4,5-szeres növekedést figyeltek meg. átlagos AUC.
A lisinopril dialízissel távolítható el. 4 órás hemodialízis során a plazma lizinopril koncentrációja átlagosan 60% -kal csökkent 40 és 55 ml/perc közötti dialízis-clearance esetén.
A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a lisinopril expozíciója magasabb az egészséges egyéneknél (átlagos AUC növekedés 125%), de a vizelet felszívódása körülbelül 16% -kal csökken az egészséges alanyokhoz képest.
Gyermekpopuláció
A lisinopril farmakokinetikai profilját 29, 6 és 16 év közötti, magas vérnyomású gyermekkorú gyermeknél vizsgálták, a GFR 30 ml/perc/1,73 m 2 felett volt. 0,1–0,2 mg/kg dózisok beadása után a lizinopril egyensúlyi plazmakoncentrációja 6 órán belül bekövetkezett, és a vizelet izolálása alapján a felszívódás mértéke körülbelül 28% volt.
Ezek az értékek hasonlóak a korábban felnőtteknél kapott értékekhez. Ebben a vizsgálatban a gyermekek AUC- és Cmax-értékei megegyeztek a felnőtteknél megfigyeltekkel.
Az idős betegek vérszintje magasabb és a plazma koncentráció-idő görbe alatti területek nagyobbak (kb. 60% -kal nőttek) az egészséges egyénekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A preklinikai adatok az általános farmakológiai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és rákkeltő potenciális vizsgálatok alapján nem mutatnak különleges veszélyt az emberre. Kimutatták, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, mint osztály, káros hatásokat okoznak a késői magzati fejlődésben, amelyek magzati halálhoz és veleszületett, különösen a koponyát érintő hatásokhoz vezetnek. Fetotoxicitásról, intrauterin növekedési retardációról és nyilvánvaló ductus arteriosusról számoltak be. Úgy gondolják, hogy ezek a fejlődési rendellenességek részben az ACE-gátlók magzati renin-angiotenzin-rendszerre gyakorolt közvetlen hatásának, részben az anyai hipotenzióból és a magzat-placenta véráramlásának és a magzat oxigén-/tápanyagellátásának csökkenéséből fakadó ischaemia következményei lehetnek. .