AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Entresto 24 mg/26 mg filmtabletta Entresto 49 mg/51 mg filmtabletta Entresto 97 mg/103 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Entresto 24 mg/26 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 24,3 mg sacubitrilt és 25,7 mg valsartant tartalmaz (nátrium-sacubitril és valsartan komplexeként).
Entresto 49 mg/51 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 48,6 mg szacubitrilt és 51,4 mg valzartánt tartalmaz (nátrium-szububitril és valzartán komplexeként).
Entresto 97 mg/103 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 97,2 mg sacubitrilt és 102,8 mg valsartant tartalmaz (nátrium-sacubitril és valsartan komplexeként).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
Entresto 24 mg/26 mg filmtabletta
Ibolyafehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett szélekkel, hasítóvonal nélkül, egyik oldalán „NVR”, a másik oldalon „LZ” bevéséssel. A tabletták hozzávetőleges méretei
Entresto 49 mg/51 mg filmtabletta
Halványsárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett szélekkel, hasítóvonal nélkül, egyik oldalán „NVR”, másik oldalán „L1” mélynyomással. A tabletták hozzávetőleges méretei
Entresto 97 mg/103 mg filmtabletta
Halvány rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett szélekkel, hasítóvonal nélkül, egyik oldalán „NVR”, a másik oldalon „L11” bevéséssel. A tabletták hozzávetőleges méretei
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Entresto felnőtt betegeknél tüneti krónikus szívelégtelenség kezelésére javallt, csökkent ejekciós frakcióval (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az Entresta ajánlott kezdő adagja egy 49 mg/51 mg tabletta naponta kétszer, az alábbiakban leírtak kivételével. Az adagot 2-4 hét múlva meg kell duplázni egy napi kétszer egy 97 mg/103 mg tabletta céldózisig, a beteg tolerálhatóságától függően (lásd 5.1 pont).
Ha a betegek tolerálhatósági problémákat tapasztalnak (szisztolés vérnyomás [STK] ≤95 Hgmm, tüneti hipotenzió, hiperkalémia, vesekárosodás), akkor az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának módosítása, ideiglenes dózistitrálás vagy az Entresta leállítása javasolt (lásd 4.4 pont).
A PARADIGM-HF klinikai vizsgálatban az Entresto-t más szívelégtelenség kezelésével kombinálva adták ACE-gátló vagy más angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) helyett (lásd 5.1 pont). Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre azokról a betegekről, akik
jelenleg ne szedjen ACE vagy ARB gátlót, vagy ne alkalmazzon alacsony dózisokat ezekből a gyógyszerekből, ezért ezeknél a betegeknél napi kétszer 24 mg/26 mg kezdő adag és lassú dózistitrálás (3-4 hetente megduplázás) javasolt (lásd „Titrálás Szakaszban.).
A kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknél a szérum kálium> 5,4 mmol/l vagy STK 5,4 mmol/l. Az Entresta a hyperkalaemia fokozott kockázatával járhat, bár előfordulhat hypokalaemia (lásd 4.8 pont). Javasoljuk a szérum káliumszint monitorozását, különösen azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők vannak, pl. vesekárosodás, diabetes mellitus vagy hypoaldosteronismus magas diétás káliumbevitelben szenvedő betegeknél vagy mineralokortikoid antagonistákkal történő kezelés alatt (lásd 4.2 pont). Ha a betegeknél klinikailag súlyos hyperkalaemia alakul ki, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagjának módosítása, vagy az ideiglenes titrálás csökkentése vagy az Entresta leállítása javasolt. Ha a szérum káliumszintje> 5,4 mmol/l, mérlegelni kell a kezelés leállítását.
Angioödémát jelentettek Entrest-tel kezelt betegeknél. Ha angioödéma lép fel, az Entresta alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni és ellenőrizni, amíg a jelek és tünetek teljes és tartós megszűnéséig nem fordulnak elő. A gyógyszert nem szabad újra beadni. Megerősített angioödéma esetén, amikor az ödéma az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot általában kezelés nélkül megszűnt, bár az antihisztaminok jótékony hatással voltak a tünetek enyhítésére.
A gégeödémához társuló angioödéma végzetes lehet. Ha a nyelv, a hangszalag vagy a gége érintett, és valószínűleg légúti elzáródást okoz, azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, pl. adrenalin oldat 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) és/vagy tegye meg a szükséges intézkedéseket a légutak átjárhatóságának biztosítására.
Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében angioödéma volt, nem figyeltek. Mivel az angioödéma kockázata nagyobb lehet, óvatosság szükséges az Entresto ilyen betegeknél történő alkalmazása során. Az Entresto ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek ismert adatai szerepelnek a korábbi ACE- vagy ARB-gátló kezeléssel összefüggő angioödéma kórelőzményében, vagy örökletes vagy idiopátiás angioödéma esetén (lásd 4.3 pont).
A fekete betegeknél fokozott az érzékenység az angioödéma iránt (lásd 4.8 pont). Veseartéria-szűkületben szenvedő betegek
Az Entresto növelheti a vér karbamid- és szérum kreatininszintjét két- vagy egyoldalú veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél. Óvatosan kell eljárni veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, és a vesefunkció monitorozása ajánlott.
Azok a betegek, akiknek a funkcionális osztálya a NYHA osztályozás szerint IV
Óvatosan kell eljárni az Entrest-kezelés megkezdésekor a NYHA IV funkcionális osztályú betegeknél, mivel ebben a populációban kevés a klinikai tapasztalat.
B típusú natriuretikus peptid (BNP)
A BNP nem megfelelő szívelégtelenség biomarkere az Entrest-szel kezelt betegeknél, mivel a neprilizin szubsztrátja (lásd 5.1 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A klinikai tapasztalat korlátozott mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) vagy AST/ALT-értékben szenvedő betegeknél, amelyek több mint kétszeresei a normál tartomány felső határának. Ezeknél a betegeknél fokozódhat az expozíció, és a biztonságot nem igazolták. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Entresto ellenjavallt súlyos májkárosodásban, biliáris cirrhosisban vagy kolesztázisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály) (lásd 4.3 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Ellenjavallatokat eredményező kölcsönhatások
Az Entresta és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angioödéma kockázatát. Az enterestom-kezelést nem szabad korábban megkezdeni, mint az ACE-gátló utolsó adagjának beadását követő 36 órán belül. Az ACE-gátló kezelést nem szabad korábban megkezdeni, mint 36 órával az utolsó Entresta adag után (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Az Entresta és az aliszkirent tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt cukorbetegségben szenvedő betegeknél vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 5,4 mmol/l az Entrest-tel kezelt betegek 11,6% -ánál és 19,7% -ánál, 14,0% -ánál és 21% -ánál 1% -ánál kezelt betegek közül
A PARADIGM-HF klinikai vizsgálatban hipotenzióról és klinikailag jelentős alacsony szisztolés vérnyomásról (20 Hgmm) számoltak be az Entrest-tel kezelt betegek 17,6% -ánál és 4,76% -ánál, míg az enalaprillal kezelt betegek 11,9% -ánál és 2,67% -ánál.
Vesekárosodás
A PARADIGM-HF klinikai vizsgálatban a betegek 10,1% -ánál jelentettek vesekárosodást
Entrest-tel kezeltek, és az enalaprillal kezelt betegek 11,5% -ánál.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat a 4. cikkben említett nemzeti jelentési rendszeren keresztül
4.9 Túladagolás
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az emberi túladagolásról. Az Entresta 583 mg sacubitrile/617 mg valsartan egyszeri és a 437 mg sacubitrile/463 mg valsartan (14 nap) ismételt adagját egészséges, jól tolerálható önkénteseken tanulmányozták.
A túladagolás legvalószínűbb tünete az Entrest által kiváltott vérnyomás csökkenés miatti hipotenzió. Tüneti kezelést kell biztosítani.
Nem valószínű, hogy a gyógyszert hemodialízissel távolítják el a magas fehérje-kötődés miatt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: renin-angiotenzin gyógyszerek; angiotenzin II antagonisták, egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX04
Az Entresto az angiotenzin receptor blokkoló és a neprilizin inhibitor hatásmechanizmusával rendelkezik, amikor egyidejűleg gátolja a neprilizint (semleges endopeptidáz; NEP) a sacubitrile prekurzorának aktív metabolitja, az LBQ657 útján, és valzartánon keresztül blokkolja az 1-es típusú angiotenzin II receptorokat (AT1). Az Entresta kiegészítő kardiovaszkuláris előnyei szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a nem lizint lebontó peptidek, pl. natriuretikus peptidek (NP) az LBQ657-en keresztül, és az angiotenzin II hatásainak valszartán általi egyidejű gátlása. Az NP-k a guanilil-ciklázhoz kapcsolódó membránreceptorok aktiválásával hatnak, ami a második hírvivő, a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) megnövekedett koncentrációját eredményezi, ami értágulatot, natriuresist és diurezist, fokozott glomeruláris szűrést és vese véráramlást, az altonát felszabadulás gátlását és csökkentését okozhatja. - idegek, valamint antihipertrófiás és antifibrotikus hatások.
A valzartán az AT1 receptor szelektív blokkolásával gátolja az angiotenzin II szívre, erekre és vesékre gyakorolt káros hatásait, és gátolja az angiotenzin II-függő aldoszteron felszabadulást is. Ez megakadályozza a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer állandó aktiválódását, amely vazokonstrikciót, nátrium- és vízvisszatartást eredményez a veséknél, a sejtek növekedésének és proliferációjának aktiválódását, valamint a kardiovaszkuláris rendszer későbbi, rosszul adaptív átalakulását eredményezné.
Az Entresta farmakodinamikai hatásait egyszeri és többszöri adagolás után értékelték egészséges egyéneknek és szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, és összhangban vannak a neprilizin és a RAAS blokád egyidejű gátlásával. Egy 7 napos valzartán-kontrollos klinikai vizsgálatban csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő betegeknél az Entresta a natriuresis kezdeti növekedését, a vizelet cGMP növekedését és a pitvari natriuretic peptid középső részének plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezte. (MRP-αP-MRP) összehasonlítva a valzartánnal, a prohormon agyi natriuretikus peptid (NT-proBNP) terminális része. Egy HFrEF-ben szenvedő betegek 21 napos klinikai vizsgálatában az Entresto szignifikánsan növelte a vizelet ANP és cGMP, valamint a plazma cGMP értékét, és csökkentette az NT-proBNP, az aldoszteron és a plazma endothelin-1 értékét a kiindulási értékhez képest. Receptor
Az AT1 szintén blokkolt volt, ami a plazma renin aktivitásának és a plazma renin koncentrációinak növekedését mutatja. Egy klinikai vizsgálatban a PARADIGM-HF Entresto csökkent az enalaprilhoz képest
Az NT-proBNP a plazmában és a megnövekedett BNP a plazmában és a cGMP a vizeletben. A BNP nem megfelelő szívelégtelenség biomarkere az Entrest-tel kezelt betegeknél, mivel a BNP a neprilizin szubsztrátja (lásd 4.4 pont). Az NT-proBNP nem szubsztrátja a neprilizinnek, ezért alkalmasabb biomarker.
Egészséges férfiakon végzett QTc részletes klinikai vizsgálatában az Entresta 194 mg sacubitrile/206 mg valsartan és 583 mg sacubitrile/617 mg valsartan egyszeri adagjai nem voltak hatással a szív repolarizációjára.
A neprilizin egyike azon számos enzimnek, amelyek részt vesznek az amiloid-β (Aβ) agyból és a cerebrospinális folyadékból (CSF) történő eltávolításában. Az Entresta 194 mg sacubitrile/206 mg valzartán naponta egyszer, két héten át egészséges alanyokhoz társult a CSF Aβ1-38 növekedésével a placebóhoz képest; az Aβ1-40 és 1-42 koncentrációja a CSF-ben nem változott. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Egyes publikációkban a 24 mg/26 mg, a 49 mg/51 mg és a 97 mg/103 mg gyógyszererősségeket 50 mg, 100 mg vagy 200 mg.
A PARADIGM-HF egy nemzetközi, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat volt, melyben 8442 beteg vett részt, összehasonlítva az Entresto-t az enalaprillal.
bal kamrai frakció [LVEF] ≤40%, később ≤35% -ra változott) a szívelégtelenség egyéb kezelései mellett.
Az elsődleges végpont a szív- és érrendszeri (CV) halál vagy a szívelégtelenség miatt kórházi kezelés (HF) volt. STK-betegek 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid antagonisták (58%) és diuretikumok (82%). A követés medián időtartama 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték.
A betegeknek abba kellett hagyniuk a korábbi ACE- vagy ARB-gátló kezelést, és meg kellett kezdeniük a szekvenciális, egyszeresen vak kezdeti fázist, majd ebben az időszakban 10 mg enalapril-kezelést kellett abbahagyni (lásd 4.8 pont). Ezután randomizálták őket egy klinikai vizsgálat kettős-vak fázisába, amelynek során naponta kétszer 200 mg Entresto-t vagy 10 mg enalaprilt kaptak [Entresto (n = 4 209); enalapril (n = 4233)].
A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, 19% -a 75 éves vagy annál idősebb volt. A randomizálás során a betegek 70% -ának volt NYHA II, 24% -ának III, és 0,7% -ának IV. Az átlagos LVEF 29% volt, és 963 beteg (11,4%) kezdeti LVEF-értéke> 35% és ≤40% volt.
Az Entresta csoportban a betegek 76% -a a napi kétszeri 200 mg-os céldózis mellett maradt a klinikai vizsgálat végén (átlagos napi dózis 375 mg). Az enalapril csoportban a betegek 75% -a a napi kétszeri 10 mg-os céldózis mellett maradt a klinikai vizsgálat végén (átlagos napi dózis 18,9 mg).
Az Entresto jobb volt az enalaprilnál, mint a szív- és érrendszeri halál vagy a szívelégtelenség miatt kórházba kerülés kockázatának 21,8% -ra való csökkentése az enalaprillal összehasonlítva, szemben az enalaprillal kezelt betegek 26,5% -ával. Az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt a CV okozta halál vagy a kórházi kezelés kombinációja esetén a HF esetében, 3,1% a csak CV okozta halál miatt, és 2,8% az első kórházi kezelésben csak a HF esetében. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz képest (lásd 2. táblázat). Ezt a hatást korán figyelték meg, és a klinikai vizsgálat során is fennmaradt (lásd 1. ábra). Mindkét komponens hozzájárult a kockázat csökkentéséhez. A hirtelen halál a kardiovaszkuláris halálozás 45% -át tette ki, és 20% -kal csökkent Entrest-kezelt betegeknél az enalaprillal kezelt betegeknél (HR 0,80; p = 0,0082). A szívelégtelenség pumpaként a kardiovaszkuláris halálozások 26% -át tette ki, és az Entrest-kezelt betegeknél 21% -kal csökkent az enalaprillal kezelt betegeknél (HR 0,79; p = 0,0338).
Ezt a kockázatcsökkenést következetesen minden alcsoportban megfigyelték, beleértve a nemet, az életkort, a fajt, a földrajzi elhelyezkedést, az NYHA osztályt (II/III), az ejekciós frakciót, a vesefunkciót, a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás kórtörténetét, a szívelégtelenség és a pitvarfibrilláció előzetes kezelését.
Az Entresto javította a túlélést és jelentősen, 2,8% -kal csökkentette a minden okból eredő mortalitást (Entresto 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16% volt az enalaprilhoz képest (lásd 2. táblázat).
2. táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, annak összetevőire és bármely okból bekövetkező halálozásra a medián 27 hónapos követés során