Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. sz .: 2019/05122-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
500 mg, gyomornedv-ellenálló tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden gyomornedv-ellenálló tabletta 535 mg szulfaszalazint és povidont tartalmaz, ami 500 mg szulfaszalazinnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kerek, enyhén domború, halványbarna, gyomornedv-ellenálló tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Sulfasalazine-EN javallt akut rohamok vagy exacerbációk kezelésére, valamint fekélyes vastagbélgyulladás és proctitis remissziójának fenntartására, Crohn-betegség akut támadásainak vagy exacerbációinak kezelésére, rheumatoid arthritis kezelésére, amely nem reagál a nem szteroid gyulladáscsökkentők.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az adagot a betegség súlyosságától és a lehetséges mellékhatásoktól függően kell beállítani.
Colitis ulcerosa
Felnőttek és idős betegek
Súlyos rohamok: A kezdő adag 1 tabletta naponta 3-4 alkalommal. A dózist fokozatosan, napi 4-szer 2-4 tablettára lehet emelni, szteroidokkal kombinálva, intenzív kezelési program részeként. A tabletták gyors áthaladása csökkentheti a gyógyszer hatását.
Az adagok közötti éjszakai intervallum nem haladhatja meg a 8 órát.
Mérsékelt rohamok: 2-4 tabletta, naponta négyszer, szteroidokkal kombinálva adható.
Enyhe rohamok: 2 tabletta, naponta négyszer, szteroidokkal vagy anélkül is bevehető.
Fenntartó kezelés: amikor remisszió indukciót indukál, fokozatosan csökkentse az adagot 4 tablettára naponta. Ezt az adagolást a végtelenségig folytatni kell, mivel a kezelés abbahagyása, akár néhány évvel az akut roham után is, négyszeresére növeli a visszaesés kockázatát.
6 éves és idősebb gyermekek
Az adagot a testtömeg arányában csökkentik.
Akut roham vagy relapszus: 40-60 mg/kg/nap, egyenlő adagokra osztva, napi 3 vagy több alkalommal.
Maximális napi adag: 2g/nap
Fenntartó adag: 20-30 mg/kg/nap, egyenlő dózisokra osztva, napi 3 vagy több alkalommal.
Crohn-betegség
A Crohn-betegség aktív fázisában a Sulfasalazine-EN-t kell alkalmazni, mint a fekélyes vastagbélgyulladás rohamait (lásd fent).
Rheumatoid arthritis
A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél és a NSAID-okkal hosszú távon kezelt betegeknél érzékeny gyomor lehet, ezért a Sulfasalazine-EN alkalmazása a következőképpen javasolt:
A betegnek napi egy tablettával kell kezdenie, fokozatosan növelve az adagot hetente egy tablettával, amíg a tolerancia és a kezelésre adott válasz függvényében naponta négyszer 1 tabletta vagy naponta háromszor 2 tabletta el nem éri az adagot. A klinikai hatás lassan jelentkezik, és a kezelés kezdetétől számított hat hétig nem fordulhat elő. Az ESR és a C reaktív fehérje csökkenését az ízületek jobb mobilitásának kell kísérnie. Az NSAID-k a szulfaszalazinnal együtt alkalmazhatók.
A betegeknek ételt és pohár vizet kell bevenniük.
A gyomornedv-ellenálló tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad rágni vagy összetörni. A kihagyott adagot a lehető leghamarabb be kell venni. Ha azonban itt az ideje a következő adag bevételének, a betegnek csak a következő adagot kell bevennie az ütemezés szerint (anélkül, hogy megduplázná).
4.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység szulfaszalazinnal, szulfonamidokkal, szalicilátokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
Sárgaságban vagy porfíriában szenvedő betegeknél nem alkalmazható.
6 év alatti gyermekek számára nem ajánlott.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A mieloszuppresszióval járó súlyos fertőzésekről, beleértve a szepszist és a tüdőgyulladást is beszámoltak. Azokat a betegeket, akiknél a szulfaszalazin-kezelés alatt új fertőzés alakul ki, szorosan ellenőrizni kell. Ha egy betegnél súlyos szulfaszalazin fertőzés alakul ki, az alkalmazást abba kell hagyni. Óvatosan kell eljárni, ha megfontolják a szulfaszalzin alkalmazását olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések vannak, vagy olyan betegségben szenvednek, amely hajlamosítja a beteg fertőzésre való hajlamát.
A szulfaszalazin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés első három hónapjában minden második héten teljes vérképet kell elvégezni, beleértve a fehérvérsejt-differenciálist, a vörösvértestek és a vérlemezkék számát, valamint a májfunkciós vizsgálatokat. A következő három hónapban ugyanazokat a vizsgálatokat kell elvégezni havonta egyszer, majd három havonta és klinikailag indokolt esetben. A vesefunkció értékelését (beleértve a vizeletvizsgálatot is) minden betegnél el kell végezni a kiinduláskor, és legalább havonta a kezelés első három hónapjában. Ezután a monitorozást a klinikai javallat alapján kell elvégezni. A klinikai tünetek, például torokfájás, láz, sápadtság, purpura vagy sárgaság jelenléte szulfaszalazin-kezelés alatt myelosuppresszióra, haemolysisre vagy hepatotoxicitásra utalhat. A szulfaszalazin-kezelést a vérvizsgálat eredményének függvényében fel kell függeszteni. Lásd a 4.4 szakaszt "Zavar a laboratóriumi vizsgálatokban".
A szulfaszalazint nem szabad máj- vagy vesekárosodásban vagy vérdiszkáziában szenvedő betegeknél alkalmazni, kivéve, ha a kezelés potenciális előnye meghaladja a kockázatot.
A betegeket arra is utasítani kell, hogy haladéktalanul jelezzék, ha torokfájásuk, lázuk, hányingerük, sápadtságuk, purpurájuk, sárgaságuk vagy váratlan, nem specifikus betegségük van a szulfaszalazinnal végzett kezelés során, mivel ez myelosuppresszióra, haemolysisre vagy hepatotoxicitásra utalhat. A kezelést azonnal le kell állítani, amíg meg nem várják a vérvizsgálati eredményeket.
A szulfaszalazint óvatosan kell alkalmazni súlyos allergiában vagy bronchiális asztmában szenvedő betegeknél.
Súlyos túlérzékenységi reakciók társulhatnak olyan belső szervekkel, mint a hepatitis, nephritis, myocarditis, fertőző mononukleózis-szerű szindróma (azaz pszeudomononukleózis), hematológiai rendellenességek (beleértve a haematophagous histiocytosisot) és/vagy a tüdőgyulladás, beleértve az eozinofil infiltrációt is.
Súlyos, életveszélyes szisztémás túlérzékenységi reakciókról, például eozinofíliás gyógyszerkiütésről és szisztémás tünetekről (DRESS) számoltak be különféle gyógyszereket, köztük szulfaszalazint szedő betegeknél (lásd 4.8 pont).
Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység első jelei, például láz vagy lymphadenopathia, kiütés nyilvánvaló jelenléte nélkül jelentkezhetnek. Ha ezek a jelek vagy tünetek fennállnak, a beteget azonnal meg kell vizsgálni. A szulfaszalazin-kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha ezen jelek vagy tünetek más etiológiája bizonyítható.
A szulfaszalazin alkalmazásakor nagyon ritkán jelentettek súlyos bőrreakciókat, néhány halálos kimenetet, beleértve exfoliatív dermatitist, Stevens-Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist. A kezelés kezdeti szakaszában, akiknél a jelek szerint ezek a betegségek vannak leginkább veszélyeztetve, a betegség a legtöbb esetben a kezelés első hónapjában jelentkezett. A bőrkiütés, a nyálkahártya elváltozásainak vagy a túlérzékenység egyéb megnyilvánulásainak első megjelenésekor a szulfaszalazin alkalmazását fel kell függeszteni.
Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél a szulfaszalazin, hasonlóan más szulfonamidokhoz, hemolitikus vérszegénységet okozhat, ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Az orális szulfaszalazin gátolja és folsavhiányt és anyagcserét okozhat (lásd 4.6 pont), ami súlyos vérbetegségeket (pl. Macrocytosis és pancytopenia) eredményezhet. Ezt folsav vagy folinsav (leukovorin) adagolásával lehet normalizálni.
Mivel a szulfaszalazin kristályosodást és vesekövek képződését okozza, fenn kell tartani a megfelelő folyadékbevitelt.
A hosszú ideig viselt puha kontaktlencsék bizonyos típusai a kezelés során állandó színűek lehetnek.
Zavar a laboratóriumi vizsgálatokban
A szulfaszalazinnak vagy annak metabolitjának, a mezalaminnak/mezalazinnak kitett betegeknél a vizelet normetanephrin folyadékkromatográfiás méréseire gyakorolt lehetséges hatásának több esetét figyelték meg, ami téves pozitív eredményt eredményezett.
A szulfaszalazin vagy metabolitjai befolyásolhatják az ultraibolya sugárzás abszorpcióját, különösen 340 nm-en, és befolyásolhatnak néhány olyan laboratóriumi vizsgálatot, amelyek során NAD (H) vagy NADP (H) mérésére használják az ultraibolya sugárzás abszorbanciáját ezen a hullámhosszon. Ezek a tesztek magukban foglalják például a karbamid, az ammónia, az LDH, az a-HBDH és a glükóz meghatározását. Nem zárható ki, hogy nagy dózisban a szulfaszalazin az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), az izom/agy kreatin-kináz (CK-MB), a glutamát-dehidrogenáz (GLDH) vagy a tiroxin meghatározását is befolyásolja. Kérdezzen a laboratóriumban alkalmazott módszerekről, ahol a vizsgálatokat végzik. Ezeket a laboratóriumi eredményeket szulfaszalazint szedő betegeknél értelmezve körültekintően kell eljárni. Az eredményeket a klinikai eredményekkel együtt kell értelmezni.
Szisztémás fiatalkori rheumatoid arthritisben szenvedő gyermekeknél szérumszerű reakcióhoz vezethet; ezért ezeknél a betegeknél a szulfaszalazin nem ajánlott.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A digoxin felszívódásának csökkenését figyelték meg, ha az orális szulfaszalazint digoxinnal együtt adták.
Csontvelő depresszióról és leukopéniáról számoltak be a tiopurin-6-merkaptopurin vagy prekurzor-azatioprin orális szulfaszalazinnal történő egyidejű alkalmazása miatt, a tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) enzim szulfaszalazin általi gátlása miatt.
Az orális szulfaszalazin és a metotrexát együttadása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem befolyásolta a gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások, különösen az émelygés fokozott előfordulásáról azonban beszámoltak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki kárt a magzatban. A szulfaszalazin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatos publikált adatok nem mutattak teratogén kockázatot. Az orális szulfaszalazin gátolja a folsav felszívódását és anyagcseréjét, és folsavhiányt okozhat (lásd 4.4 pont). Esetekről számoltak be olyan gyermekek gyermekeknél, akiket terhesség alatt szulfaszalazinnal kezeltek, idegcsőhibákat szültek. A szulfaszalazin hatása ennek a hibának a kialakulására azonban nem ismert. Mivel a magzat károsodásának lehetősége nem zárható ki teljesen, a szulfaszalazint terhesség alatt csak egyértelmű szükség esetén szabad alkalmazni.
A szulfaszalazin és a szulfapiridin alacsony szinten található az anyatejben. Óvatosan kell eljárni, különösen koraszülöttek vagy glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányos gyermekek szoptatása esetén. Véres székletről vagy hasmenésről számoltak be olyan csecsemőknél, akiknek anyja szulfaszalazint szedett. Ezekben az esetekben mindkét megnyilvánulás megszűnt a szulfaszalazin abbahagyása után.
A szulfaszalazinnal kezelt férfiaknál oligospermia és meddőség fordulhat elő. Ez a hatás a kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül megszűnik.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szulfaszalazin hatását a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre szisztematikusan nem értékelték.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A szulfaszalazin mellékhatásai főleg a magas szulfapiridin-szinttel társulnak a vérben, különösen azoknál az embereknél, akiknek a lebomlása lelassul (lassú acetilátorok). A mellékhatások gyakoribbak a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél.
A szulfaszalazinnal történő kezelés során előforduló mellékhatások gyakorisága szerint a következő csoportokba sorolhatók:
* a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások
† Lásd 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Mint más szulfonamidoknál, a túladagolás leggyakoribb tünete az émelygés és a hányás. A szulfaszalazin túladagolása valószínűleg nem vezet súlyos mérgezéshez, kivéve vesekárosodásban szenvedő betegeket.
A kezelés tüneti és támogató - a gyomortartalom korai ürítése, elegendő iv. beadott folyadékok a diurézis fokozására, a vizelet iv. szódabikarbóna. Mindig át kell gondolni az oliguria és az anuria kockázatát. Anuria esetén dialízist kell kezdeni, methemoglobinaemia (cianózis) esetén a metilénkéket 1-2 mg/testtömeg-kg dózisban, lassan, intravénásan adják be. A teljes kristályblokádot tampon katéterezés és egyébként túlnyomórészt tüneti kezelés követi. Szulfahemoglobinémia esetén a transzfúzió megfelelő.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: bélgyulladáscsökkentők, szulfaszalazin, ATC kód: A07EC01.
A vastagbélben lévő baktériumok a szulfaszalazint két fő metabolitokká, szulfapiridinné és mezalazinná bontják. A szulfaszalazin teljes mennyiségének egy része változatlan marad. Mindhárom komponens farmakológiai hatást fejt ki, különösen immunmoduláló, antibakteriális és megváltoztatja az arachidonsav kaszkádot és egyes enzimek aktivitását. Ennek eredményeként egyes gyulladásos betegségek aktivitása csökken, nevezetesen fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór és reumás ízületi gyulladás. Rheumatoid arthritis esetén a hatás betegségmódosító, a hatás kialakulásához egy-három hónap szükséges. A mezalazin várhatóan nem idézi elő ezt a hatást. Javulást mutatott az ESR és a CRP csökkenése, valamint a progresszió (Larsen és Sharp index) szignifikáns csökkenése a korai stádiumú betegeknél, összehasonlítva a placebóval vagy hidroxi-klorokin-kezeléssel két év alatt. Úgy tűnik, hogy az előny a kezelés befejezése után is fennmarad.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás, biotranszformáció és elimináció
A szulfaszalazin (SU) dózisának körülbelül 90% -a a vastagbélbe kerül, ahol a gyógyszert a baktériumok szulfapiridinre (SP) és mezalazinra (ME) osztják. A legtöbb SP felszívódik hidroxilezve vagy glükuronizálva, és a változatlan és metabolizált SP keveréke jelenik meg a vizeletben. Az ME egy részét felvesszük és acetilezzük a vastagbél falában, így főleg az acetilezett ME (Ac-ME) ürül vese útján. Az SU változatlan formában ürül az epével és a vizelettel.
A szulfaszalazin gyomornedv-ellenálló tablettákkal végzett vizsgálatok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbségeket a fő paraméterekben az SU por ekvivalens dózisához képest, és az alábbi adatok a hagyományos tablettákra vonatkoznak. A szulfaszalazin bélbetegségekben történő alkalmazásával kapcsolatban nincs bizonyíték arra, hogy a szisztémás szintek klinikailag jelentősek lennének, kivéve a nemkívánatos gyógyszerreakciók előfordulását. Az 50/g/ml feletti SP-szintek a mellékhatások jelentős kockázatával járnak, különösen lassú acetilátorok esetén. Egyetlen, 3 g-os orális dózisban adott SU esetében: a plazma csúcskoncentrációja a plazmában 3-5 óra alatt következett be, az elimináció felezési ideje 5,7 ± 0,7 óra és az abszorpciós idő 1,5 óra volt.
A fenntartó kezelés során a vese-clearance 7,2 ± 1,7 ml/perc volt SU-nál, 9,9 ± 1,9 ml/perc SP-nél és 100 ± 20 ml/perc Ac-ME-nél. A szabad SP először 4,3 órával jelent meg egyszeri orális adag után, abszorpciós felezési ideje 2,7 óra volt. Az eliminációs felezési idő 18 óra volt. A mesalazin esetében csak az Ac-ME volt kimutatható a vizeletben (szabad ME nem), az acetiláció a vastagbél nyálkahártyájában valószínűleg nagymértékben.
3 g SU dózis után az abszorpciós idő 6,1 ± 2,3 óra volt, a plazmaszint pedig kevesebb, mint 2/g/ml az összes ME. A vizelettel történő kiválasztás felezési ideje ezen adatok alapján 6,0 ± 3,1 óra, az abszorpciós felezési idő pedig 3,0 ± 1,5 óra volt. Az állandó vese-clearance 125 ml/perc volt, ami megfelel a GFR-nek.
A reumás ízületi gyulladással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok a fentiektől való eltérésre.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Kétéves orális karcinogenitási vizsgálatot végeztek hím és nőstény F344/N patkányokon és B6C3F1 egereken. A szulfalazint patkányokban 84 (496 mg/m 2), 168 (991 mg/m 2) és 337,5 (1991 mg/m 2) mg/kg/nap dózisokkal tesztelték. Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg a hólyagfalba beszivárgó átmeneti sejtek papillómáinak előfordulásában. 337,5 mg/kg-ot kapó nőstény patkányok közül 2-nek (4%) volt a vesébe beszivárgó átmeneti sejtekből származó papilloma. A patkányok hólyag- és vese neopláziák megnövekedett előfordulása magasabb vesekő-képződéssel és átmeneti sejthám-hiperpláziával is társult. A vizsgálat során a szulfaszalazint egereken tesztelték 675 (2025 mg/m 2), 1350 (4050 mg/m 2) és 2700 (8100 mg/m 2) mg/kg/nap dózisban. A hepatocelluláris adenoma vagy a carcinoma előfordulása szignifikánsan magasabb volt hím és nőstény egerekben, mint a kontrollokban, minden vizsgált dózisnál.
A szulfaszalazin nem mutagén volt a bakteriális mutagenitási tesztben (Ames-teszt) vagy a limfómasejtek HGPRT génvizsgálatában L51784 egerekben. A szulfaszalazin azonban tisztázatlan mutagén választ mutatott patkány és egér mikronukleus csontvelő tesztben és az egér perifériás vörösvérsejt tesztben, valamint testvérkromatid cserében, kromoszóma-rendellenességekben, valamint az emberi limfocita mikronukleus tesztben.
Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban 800 mg/kg/nap (4800 mg/m 2) dózisban a férfiak termékenységének romlását figyelték meg. Szulfaszalazinnal kezelt férfiaknál oligoprémia és meddőségről számoltak be. Ezek a hatások a kezelés abbahagyása után eltűntek.