Összegzés:

Kísérleti és klinikai adatok igazolják az akut graft-versus-host betegség (aGVHD) antileukémiás hatását. Intézményünkben mind az 58 akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermekgyógyászati ​​beteget, akik allogén csontvelő-transzplantációt (BMT) kaptak, retrospektíven elemeztük az aGVHD kialakulása és a leukémiás relapszus közötti összefüggés szempontjából. A relapszus valószínűsége 5 (3) év után 13% (7%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a II-IV fokozatú aGVHD alakult ki, szemben a 30% -kal a 0. fokozatú, illetve aV fokozatú vagy IGVHD-s betegeknél. 3 év, de nincs általános jelentősége a szokatlan késői visszaesés miatt. Ezenkívül elemeztük a ciklosporin A (CsA) aGVHD-ra gyakorolt ​​hatását 22 BMT BMD-ben részesülő gyermek részcsoportjában. A megnövekedett CsA dózis a BMT után az első 2 hétben az aGVHD előfordulásának és súlyosságának csökkenéséhez vezetett (P = 0,035). Úgy tűnik, hogy a CsA kumulatív dózisának nagyobb hatása van, mint az első 2 hét átlagos vér-CsA-szintjének, és magasabb, mint a 15. és a 40. nap között adott CsA dózisa. Ebben az alcsoportban nem volt életveszélyes aGVHD vagy halála. A halálok oka minden esetben (6/22) a leukémiás visszaesés volt. Ezért azt javasoljuk, hogy legyen kapcsolat a CsA dózisa és az MSD-ből transzplantált ALL gyermekkori relapszusának aránya között.

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a leggyakoribb javallat a gyermekek csontvelő-transzplantációjához (BMT). Az allogén BMT fokozott használata ellenére az általános túlélést továbbra is korlátozza a leukémia megismétlődése és a transzplantációval összefüggő mortalitás (TRM).

Az allogén BMT fő szövődménye a graft-versus-host betegség (GVHD). Az akut GVHD (aGVHD) kockázati tényezői közé tartozik a donor és a recipiens közötti hisztokompatibilitás mértéke, a graftban lévő T-sejtek száma, a donor és a recipiens közötti nemek közötti eltérés, a beteg kora és az alkalmazott profilaktikus rend. 1, 2, 3 Egyrészt a GVHD a fő nemkívánatos szövődmény, másrészt szorosan korrelál az alacsonyabb graft-versus-leukémia (GVL) által kiváltott relapszussal. 4, 5, 6, 7, 8, 9

A ciklosporin A (CsA) és a rövid távú metotrexát (MTX) kombinált profilaxisa általánosan elfogadott immunszuppresszív standardként, mivel ez a kombináció az aGVHD előfordulásának és súlyosságának jelentős csökkenéséhez és a túlélés jelentős javulásához vezetett. egyetlen CsA. vagy egyedül az MTX. A gyermekpopulációban végzett prospektív vizsgálat legfrissebb adatai azt sugallják, hogy alacsony CsA dózisok (1 mg/kg/nap) alkalmazása statisztikailag szignifikáns csökkenéssel jár a leukémia relapszusában (összehasonlítva a 3 mg/kg/nap csoporttal). nap), valószínűleg a GVL fokozott hatása miatt. 12.

Ezt a retrospektív vizsgálatot a GVHD BMT utáni relapszusra és túlélésre gyakorolt ​​hatásának értékelésére végezték ALL-ben szenvedő gyermekeknél. Ezenkívül szerettük volna értékelni a CsA dózisának és a teljes vérszintnek a klinikai eredményre gyakorolt ​​hatását, beleértve az aGVHD-t és a relapszus gyakoriságát. Ezért alcsoport elemzést végeztek 22 gyermeken, akik a megfelelő testvér donor (MSD) BMT-jét kapták.

Betegek és módszerek

A vizsgálat felépítése az allogén BMT-vel kezelt betegek retrospektív áttekintése volt a Hannoveri Orvostudományi Karon (MHH) 1986 júniusától 2001 áprilisáig. A vizsgálatba 58 gyermekből és serdülőről (41 férfi és 17 nő) álló csoport vett részt. A túlélő gyermekek medián követési ideje 6,4 év volt (1, 6-12,5 év). Alcsoport elemzést végeztünk 22 gyermeken, akik egy HLA-val azonos testvértől kaptak oltást. A betegek jogosultak voltak erre a szubbanalízisre, ha CsA és MTX kombinációját alkalmazták, és ha teljes adatok álltak rendelkezésre, beleértve a CsA dózisait és szintjeit is. Ez 37 MSD-transzplantáció közül 22 esetében történt.

A BMT időpontjában a betegek medián életkora az egész csoportra 10, 8 év volt (0, 9 - 19, 3 év közötti tartomány). Az immunofenotípus elemzését a diagnózis és a remisszió idején a BMT idején az 1. táblázat mutatja. Minden esetben 34 férfi donor, 24 nő volt. Összesen 37 gyermek kapta átültetését MSD-ből, míg 21-et más allogén donorokból (9 kilenc részben nem egyező rokon donor; 10 egymással rokon donor; két részben nem egyező rokon donor). Kondicionáló sémák, anti-T-sejt antitestekkel végzett további immunszuppresszív kezelés és a GVHD profilaxis bizonyos mértékig különbözött egymástól, és a 2. táblázatban szerepel. A betegek 90% -ában a csontvelő volt az őssejt forrása, míg 10% -a az őssejtet vér. sejtek (PBSC). A T-sejtek kimerülése nem következett be az MSD transzplantációja során. Az MSD nélküli transzplantáció előtt 10 esetben eltávolítottuk a T-sejteket. Rekombináns humán granulocita kolóniastimuláló faktort használtunk kezdetben (a +8. Nap előtt kezdődött) 15 transzplantált betegben.

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

Az akut GVHD-t standard kritériumok szerint osztályozták. A krónikus GVHD-t (cGVHD) olyan betegeknél értékelték, akik több mint 100 napot éltek túl állandó donor-transzplantátummal, és korlátozottnak vagy kiterjedtnek definiálták őket. A CsA dózisának kiszámításának alapja a páciens grafikonján szereplő napi dózis volt. Az intravénás beadást 100% -nak, az orális dózist 50% -nak számítottuk. A teljes vérben a CsA szint szerepének értékeléséhez kiszámolták az 1. naptól a 14. napig mért laboratóriumi eredmények átlagértékét (minimális szint a következő alkalmazás előtt: immunvizsgálat teljes vér monoklonális fluoreszcencia polarizációjával). 16.

A bemutatott eredmények 2004. július 31-én aktuálisak voltak. A BMT után bekövetkezett eseménytelen túlélés (EFS) valószínűségét a termékkorlátok Kaplan-Meier-becslésével számítottuk ki. Az EFS kumulatív előfordulási görbéit bizonyos események (relapszus vagy halál) valószínűségének becsléseként mutatjuk be, és log-rank teszttel hasonlítjuk össze. Fisher pontos keresztanalízis tesztjét alkalmazták a klinikai eredmények (GVHD, relapszus, halál) összehasonlítására a dózis és a CsA szint tekintetében.

az eredmény

elkapni

Az összes értékelhető beteget (surv 30 nap túlélése és teljes adatok: n = 48) oltották, elérték a 0,5 x 109/l neutrofileket (medián 21 nap, 9-51 nap tartomány). Három esetben másodlagos graft meghibásodást figyeltek meg (kettő meghalt, egyet izoláltak), a fennmaradó esetekben a mieloid transzmisszió fennmaradt.

Graft-versus-host betegség

58 betegből 52-ben grafikonokból lehetett adatokat kapni a GVHD előfordulásáról és intenzitásáról. Az 52 beteg közül 37 betegnél alakult ki aGVHD átlagosan a transzplantáció után 13 nap után (6-80 napos tartomány). Összesen 22 beteg I. fokú (enyhe), kilenc beteg II. Fokú (közepes), négy beteg III. (Súlyos) és két beteg IV. Fokú (életveszélyes) GVHD volt. A GVHD kezdete az I./II. Csoportban. A fokozat (n = 31) a 15. napon (8–80 nap tartomány), a III/IV csoportban (n = 6) a 9. napon (6–15 napos tartomány) volt. A több mint 100 napot túlélő 51 beteg közül 13-nál alakult ki cGVHD, ebből 11-nél korábban már kialakult aGVHD (egy az I., öt a II., Négy a III., Egy a IV. Szakaszban). A krónikus GVHD-t 11 betegnél korlátozottnak és két betegnél ugyanolyan kiterjedtnek értékelték. 15 gyermeknél nem alakult ki aGVHD vagy cGVHD. Három beteg remissziós halála közvetlen (n = 1, aGVHD IV. Fokozat) vagy közvetett (n = 2; két fertőzés volt a halál oka két II. Fokú cGVHD-s betegnél) a GVHD miatt.

ismétlődés

Az 58 gyermekből 14 relapszus volt, átlagosan 4, 9 hónappal a BMT után (2., 3-43., 8. hónap) és 10–1 évig. A relapszus kumulatív incidenciáját az aGVHD előfordulása és súlyossága szerint elemeztük (teljes adatok 52 betegről állnak rendelkezésre, köztük 13 relapszusos betegről). A megismétlődési arány alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél II-IV fokozatú aGVHD alakult ki, mint azoknál, akiknél nem volt vagy I. fokú aGVHD volt (13 év 13 versus 30%, P = 0,41, 3 év 7 vs 30%, P = 0,07; 1). Az aGVHD nélküli betegek (5/15; 33%) és az I. fokú aGVHD-s betegek (6/22; 27%) közötti relapszus aránya nem volt szignifikáns.

akut

ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek kumulatív incidenciája fokozat (0/I és II - IV) és GVHD szerint: 30%, 95% konfidencia intervallum (CI) 12–48 vs 14%, CI 0–40%, P - érték = 0, 41.

Teljes méretű kép

A kezeléssel összefüggő halálozás

Az 58 gyermekből 12 remisszióban halt meg a BMT-vel összefüggő nem farmakológiai okok miatt, a transzplantáció után 2, 8 hónappal (0, 5 - 7, 4 hónap). Mint már említettük, három gyermek halt meg a GVHD következtében. Három esetben a halál oka a lymphoproliferatív betegség volt. Két gyermek halt meg fertőzésben (1pt: fuzariózis; 1pt: transzfúzióval átvitt hepatitis B), az egyik toxicitást, a fennmaradó hármat pedig TRM-ként dokumentálták további részletek nélkül. A kumulatív mortalitás 9% volt az I. fokú aGVHD-s gyermekeknél és 27% az aGVHD nélküli betegeknél és a súlyosabb GVHD-s csoportoknál (P = NS; az adatokat nem közöltük).

túlélés

Az EFS 5 éves Kaplan-Meier-becslése 53% (2. ábra). Bármilyen okból a halálig eltelt idő mediánja 6, 3 hónap volt (0, 5–46, 8 hónap). Az EFS Kaplan-Meier-becslését elemeztük az aGVHD előfordulására vonatkozóan. Az aGVHD nélküli betegeknél alacsonyabb volt az EFS (40 vs. 61%, P = 0,07), mint azoknál, akiknél az aGVHD alakult ki (3. ábra). Enyhe aGVHD-s betegeknél nem volt szignifikáns különbség az EFS-ben a súlyosabb aGVHD-s betegeknél (az adatokat nem közöljük).

5 éves EFS 58 ALL-ben szenvedő gyermek BMT után (53%, 95% CI 39-66%).

Teljes méretű kép

EFS 52 ALL-es gyermek, az aGVHD előfordulása szerint 61%, 95% CI 45–77% és aGVHD nélkül: 40%, 95% CI 15–65%, P-érték = 0, 07.

Teljes méretű kép

A 3. táblázat a túlélési, a TRM, a relapszus és a GVHD adatokat mutatja, összhangban az MSD-vel és az MSV-vel. MSD nélküli transzplantációk.

Asztal teljes méretben

Összefüggés a CsA dózisa és a vérszint között

58-ból összesen 44 beteg kapott CsA-t, és teljes adatuk volt a teljes vér dózisáról és szintjéről. Ebben a csoportban nem figyeltek meg összefüggést az intravénásan beadott CsA dózisa és a BMT utáni első 2 hét során mért CsA szint között (Pearson-korreláció 0,004).

CsA hatása a GVHD-re MSD transzplantációkban

Az MSD-ből graftot kapott betegek alcsoportján belül (n = 22) 6-nál nem alakult ki aGVHD, 11-ben I., négy II. És egy III. A IV. Fokozatot ebben az alcsoportban nem figyelték meg. Három betegnél alakult ki cGVHD. Hat gyermek halt meg a leukémia kiújulása miatt (állapot a transzplantáció idején: 3 pont, első remisszió; 2 pont, második remisszió; 1 pont: részleges remisszió). A CsA adagolásának és szintjének széles tartományát figyelték meg. Az adatokat a 4. táblázat mutatja.

Asztal teljes méretben

A HDG kezdetekor minden betegnél nem alakult ki vagy enyhe aGVHD. Ezzel szemben a korai LDG-kben hat gyermeknek nem volt vagy enyhe aGVHD-ja, de a fennmaradó öt gyermeknek közepes vagy súlyos akut GVHD volt. Ez a megfigyelés statisztikailag szignifikáns (P = 0,035, lásd az 5. táblázatot). Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az aGVHD kialakulásában a késői LDG és a késői HDG között. Ehhez hasonlóan ebben a tekintetben sem találtak különbséget az LLG és a HLG között. Minden adatot az 5. táblázat mutat be. A 6. táblázat a CsA kumulatív dózisát mutatja az aGVHD súlyossága szerint. A relapszus aránya hasonló volt a korai HDG (n = 3/11), a korai LDG (n = 3/11), a késői HDG (n = 4/11), a késői LDG (n = 2/11)., HLG (n = 2/11), 2/11) és LLG (n = 4/11).

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

vita

Tudomásunk szerint ez az egyetlen retrospektív vizsgálat, amelyet gyermekpopulációban végeztek a teljes vér CsA adagolásának és szintjének, mint GVHD profilaxisának pontos elemzésével BMT-n átesett ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az eredmények ismét megerősítik, hogy a GVHD kialakulása a leukémia megismétlődésének alacsonyabb gyakoriságával jár, valószínűleg a GVL hatásának köszönhetően. 5, 6, 7 Azonban egy szokatlanul késői relapszus magas P-értéket okozott a teljes tesztstatisztikában (Gray tesztje). A korlátozott betegszám miatt nem elemeztük külön a B-prekurzort és a T-ALL-t. Egy nagy tanulmány azonban a GVL hasonló hatását mutatta be az ALL T- és B-vonalában az MSD BMT után. Érdekes, hogy az aGVHD nélküli betegeknél a relapszus aránya hasonló volt az I. fokú aGVHD-s betegekéhez. Ez azt jelentheti, hogy a GVL hatása nemcsak az aGVHD előfordulási gyakoriságával, hanem súlyosságával is összefügg, valamint más tényezőkkel, mint pl. például donor természetes gyilkos sejtek. Ezenkívül tanulmányunk azt mutatja, hogy az EFS időtartama hosszabb azoknál a betegeknél, akiknél aGVHD alakult ki, mint azoknál, akiknél GVHD nem volt. Mint már említettük, az enyhe aGVHD-s betegeknél nem volt különbség a súlyosabb aGVHD-s betegeknél. Az I. fokú aGVHD-s betegekkel összehasonlítva a II-IV fokú aGVHD-s betegek alacsonyabb kiújulási arányát a TRM megnövekedett gyakorisága kompenzálta.

Az aGVHD-profilaxis részletei és a klinikai kimenetel közötti összefüggés vizsgálatához 22 gyermekből álló homogén csoport alcsoport-elemzését végeztük. Valamennyi beteg csontvelőt kapott egy HLA-val azonos testvértől, és rövid ciklus alatt CsA-val és metotrexáttal kezelték őket. A számítások a jelzett CsA dózisokon és a teljes vér napi CsA szintjein alapultak. Figyelemre méltó, hogy egyetlen, homogén populációjú közegben is széles skála van az adagolás, a célterápiás szint és az intravénás beadás időtartama szempontjából. Ezenkívül nem figyeltek meg dózisszintbeli összefüggést (mind a 44, CsA-t kapó gyermek bekerült ebbe a faktorba). Ezt a jelenséget, valószínűleg a gyógyszerkölcsönhatás és/vagy a gyógyszer-anyagcsere polimorfizmusa miatt, egy retrospektív vizsgálat során nehéz megoldani. Kérdéseket tesz fel a jövőbeli tanulmányok megtervezéséhez is.

A megnövekedett CsA adagolás a BMT után az első 2 hétben az aGVHD előfordulásának és súlyosságának csökkenéséhez vezetett a BMD BMD-ben szenvedő betegek egy részénél. Azoknál a betegeknél, akik ebben az időszakban halmozottan több mint 32 mg/kg-ot kaptak, nem alakult ki több, mint az aGVHD fokozat, míg a kevesebb CsA-val kezelt betegeknél a II. Vagy III. Fokozatú aGVHD kialakulásának valószínűsége csaknem 50% volt. Az első 2 hétben mért CsA szintkülönbség és a 15. és 40. nap között alkalmazott CsA dózisának hatása nem volt szignifikáns. A 22 gyermek közül hat meghalt a visszatérő leukémia minden esetben. Közülük ötnek egyikük sem volt enyhe, vagy enyhe volt, és egynek (akit PR-beültettek) súlyos aGVHD volt. A halál egyetlen esetben sem tulajdonítható közvetlenül a GVHD-nek. Ezenkívül egyetlen betegnél sem alakult ki IV. Fokú aGVHD. Tekintettel a GVHD megismétlődése és a leukémia közötti összefüggésre, ésszerű azt feltételezni, hogy a GVHD profilaxisának (CsA dózis) csökkenése - a GVHD növekedésével, és ezáltal a GVL fokozott hatásával - csökkentheti a visszaesés kockázatát. Nem tudtuk igazolni a közvetlen összefüggést a CsA dózis (vagy a teljes vér CsA szint) és a relapszus arány között a BMT után, valószínűleg korlátozott számú beteg miatt.

Egy másik fontos pont a rövid távú MTX teljes dózisa. A betegek grafikonjainak értékelése azt mutatta, hogy a tényleges beadott kumulatív dózisok nagy változékonyságot mutatnak, 15 és 45 mg/m 2 között. Nem zárhatjuk ki ennek a tényezőnek az eredményeinkre gyakorolt ​​hatását. Ezenkívül az MTX metabolizmusának polimorfizmusai zavarhatják a beadott dózisok és a klinikai eredmények megfigyelését. 20

Eredményeink azt mutatják, hogy az aGVHD jótékony hatással van az ALL-ben szenvedő gyermekek relapszusának csökkentésére. Ezenkívül értékelni tudtuk a CsA hatását az első 2 hétben az aGVHD kialakulására. Az életveszélyes aGVHD-t vagy a GVHD okozta halált az MSD transzplantációja után nem figyelték meg, minden esetben a leukémia kiújulása volt a halál oka. Adataink alapján feltételezzük, hogy összefüggés van a CsA dózisa és a relapszus aránya között ALL-ben szenvedő, MSD-transzplantáción átesett gyermekeknél. Ezeket a megállapításokat a betegek nagyobb csoportjában kell megerősíteni. Tekintettel az ALL és a kezelési protokollok sokféleségére, a jövőbeni tanulmányok valószínűleg a prospektív tanulmánytervben a standard protokoll szerint kezelt betegek jól meghatározott alcsoportjaira fognak összpontosítani.

köszönöm

Elismerjük a transzplantált betegek ápolásában részt vevő ápolók és orvosok óriási erőfeszítéseit. Nagyra értékeljük Annette Broll és Elke Dammann adatgyűjtést és -kezelést.