theta

  • elemeket
  • absztrakt
  • BEVEZETÉS
  • Jelenlegi tanulmány
  • RÉSZTVEVŐK ÉS MÓDSZEREK
  • résztvevők
  • eljárás
  • AZ EREDMÉNYEK
  • Hamilton Depressziós Osztály
  • Theta Cordance
  • korreláció
  • Százalék-változás
  • A százalékos változás összefüggése
  • Demográfiai jellemzők és történelem
  • VITA
  • következtetés
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További információ
  • Képfájlok
  • További kép S1
  • További kép S2
  • További kép S3

elemeket

  • biomarkerek
  • depresszió
  • Neuron fiziológia
  • Terápiák

absztrakt

A szubkallosalis cinguláris fehérállomány (SCC) mély agyi stimulációja (DBS) hatékony megközelítés lehet a kezelés-rezisztens depresszió (TRD) kezelésében, amely egyébként nem reagál a hagyományosabb terápiára, de a DBS invazív, költséges és potenciálisan potenciális biomarkerek az antidepresszáns válasz beavatkozás előtti előrejelzéséhez. A nyugalmi EEG-t 12 TRD-ben szenvedő betegnél rögzítették a kezelés megkezdése előtt, 4 hét SCC DBS után és 24 hét SCC DBS után. A kiindulási érték alacsonyabb kezdeti kardiális theta (FTC) (és magasabb 4 hét után az FTC) alacsonyabb depressziós súlyossági pontszámokat jósolt a 24. héten. Az FTC nagyobb mértékű növekedése (kiindulási érték - 4 hét) a depresszió súlyossági pontszámainak nagyobb csökkenését jelezte a későbbiekben (4-24 hét) és az egész vizsgálat során (kiindulási érték - 24 hét). A prediktív összefüggések topográfiailag specifikusak voltak a frontális elektródák theta Cordance-jára. Így ennek a kísérleti tanulmánynak az eredményei azt sugallják, hogy az alapszintű FTC és az alapváltozások hasznosak biomarkerként az SCC DBS-re TRD-re adott 6 hónapos klinikai válasz előrejelzésére.

A nyílt vizsgálat kiterjesztésében (Kennedy és mtsai, 2011; Lozano és mtsai, 2008; Mayberg és mtsai, 2005; Holtzheimer és mtsai, 2012) egyetlen vak-vak elektródot figyeltek meg egy 10 unipoláris és 7 bipoláris TRD beteg, krónikus SCC DBS-ben. Az ismételt történelmi megállapítások a depresszió súlyosságának szignifikáns csökkenésével jártak együtt a DBS-sel. Az invazivitás, a költség és a káros hatások lehetősége miatt azonban fontos beazonosítani azokat a biomarkereket, amelyek az intervenció előtt megjósolhatják az antidepresszáns választ. Ezért ez a tanulmány az SCC DBS-re adott antidepresszáns válasz potenciális biomarkereit vizsgálta kvantitatív nyugalmi EEG-ben (QEEG) 12 beteg esetében egy Holtzheimer et al. (2012).

Az SCC DBS-re adott QEEG antidepresszáns válasz lehetséges biomarkereinek jelenlegi vizsgálata a theta frekvenciájú (4-8 Hz) ritmusokra összpontosított. Az EEG theta frekvenciákat az emberi agy számos forrásból generálja, beleértve a középső prefrontális kéreg (PFC), az elülső cinguláris kéreg (ACC), a hippocampus, az amygdala, a thalamus, valamint a többszörös striatalis kérgi áramköröket (Asada et al., 1999; Knyazev, 2007; Sauseng és Klimesch, 2008). Ezek a struktúrák (és a theta-rezgések) funkcionálisan kapcsolódnak a figyelemhez, a memóriához és a tanuláshoz; valamint az érzelmi feldolgozás és az önismeret (Knyazev, 2007; Sauseng et al., 2010; Sauseng és Klimesch, 2008) - a depressziós rendellenességek által jellemzően befolyásoló funkciók. Ezenkívül a theta-generátorok valószínűleg nagy mértékben átfedik az elosztott limbikus-kortikális hálózatot, amelyről azt gondolják, hogy súlyos depressziós rendellenességekben diszfunkcionális - és amelyet az SCC DBS céloz TRD-re (Mayberg, 2009). Ezen okokból megválasztották a theta QEEG méréseket, amelyek valószínűleg prediktív összefüggést mutatnak az SCC DBS kezelésre adott antidepresszáns válaszsal.

Valójában számos korábbi tanulmány a theta frontális vonalára összpontosított a depressziós állapotokkal és azok antidepresszáns gyógyszeres kezelésre adott változásaival kapcsolatban. Kis felbontású elektromágneses tomográfia alkalmazásakor Korb és mtsai. (2008) megállapította, hogy az áramforrás-sűrűség (CSD) egy frekvenciatartományban, beleértve az ACC-re és a PFC-re lokalizált teát is, nagyobb volt a súlyos depressziós rendellenességben szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest, emellett Pizzagalli és mtsai. (2001, 2002) és Mulert és mtsai. (2007) azt találta, hogy a magasabb theta CSD a kiindulási értéknél a rostralis ACC-re lokalizált kezelés előtt jobb antidepresszánsokra adott klinikai választ jósolt, összhangban a regionális glükóz-anyagcsere PET-méréseivel (Pizzagalli et al., 2003).

Az EEG gyakoriságára vonatkozó információk számszerűsítésének másik módszerét, amelyet széles körben alkalmaznak az antidepresszánsokra adott klinikai válasz előrejelzésére, szívnek nevezzük (Leuchter és mtsai, 1994). A kordancia a normalizált abszolút teljesítmény és a relatív teljesítmény lineáris kombinációja egy adott frekvenciasávban egy adott felvételi helyen (lásd a résztvevőket és a módszereket a részletekért), amelyet eredetileg QEEG-intézkedésként javasoltak a kortikális deaferferencia detektálására (pl. Fehérállományi elváltozások). A Theta Cordance-t széles körben értelmezik, hogy tükrözze a PFC és az ACC helyi energiafogyasztását (Leuchter és Cook, 2010). Korábbi vizsgálatokban, amelyekben a betegeket antidepresszánsokkal kezelték, a frontális theta pulzus (FTC) csökkenésének előrejelzése a kiindulási értékhez képest a kezelés előtt jobb klinikai választ jósolt (Bares és mtsai, 2008, 2010, 2012; Cook és mtsai, 2002 (2009; Hunter és mtsai, 2010). Bares és mtsai. (2012) szintén magasabb FTC-t talált a kiindulási állapotban a klinikai válaszadóknál, mint a nem válaszolók. Ezen korábbi megállapítások alapján az FTC-t úgy választották ki, hogy valószínűsítse az SCC DBS kezelésre adott antidepresszáns válaszokkal való összefüggéseket.

Jelenlegi tanulmány

Az EEG-t három, SCC DBS-kezelés alatt álló TRD-beteg három időpontjában rögzítettük: a kezelés megkezdése előtt, 4 hetes DBS után és 24 hét DBS után. Az antidepresszáns válasz potenciális előrejelzőinek azonosítása érdekében az elülső és a hátsó felvételi helyeken értékeltük a theta szívértékeit. Két fő kérdéssel foglalkoztak: (1) jósolta-e az FTC antidepresszáns választ a vizsgálat elején, és (2) jósolták-e az FTC korai változásai antidepresszáns választ? Várható volt, hogy az FTC a kezelés kezdetén és az FTC változásai hamarosan a kezelés megkezdése után antidepresszáns választ jeleznek az SCC DBS kezelésére.

RÉSZTVEVŐK ÉS MÓDSZEREK

résztvevők

Az SCC DBS vizsgálatba beiratkozott 12 beteg adatait TRD-re vonatkozóan (7 nő; átlagos életkor = 40, 42 év, SD = 9, 78) a fenti alkalmassági kritériumok alapján vonták be (Holtzheimer et al., 2012). Röviden: a betegeknél súlyos depressziós rendellenességet (n = 9) vagy bipoláris II rendellenességet, depressziót (n = 3) diagnosztizáltak, akiknek legalább 12 hónapja volt jelenlegi depressziós epizódjuk, és legalább négy megfelelő antidepresszáns kezelést, beleértve az elektrokonvulzív terápiát is, sikertelenek voltak, és egyéb súlyos pszichiátriai vagy orvosi kísérő betegségük nem volt (további demográfiai jellemzőket és betegelőzményeket az 1. táblázat sorol fel). A betegek a DBS-műtét előtt legalább 4 hétig stabil dózisban és 24 hétig aktív DBS-t kaptak. A betegeknek különféle gyógyszereket írtak fel, sok esetben általános antidepresszánsokat és hangulatstabilizátorokat. A vizsgálati protokollt a Georgiai Műszaki Intézet és az Emory Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. A résztvevők írásos tájékozott beleegyezést adtak.

Asztal teljes méretben

eljárás

DBS. A DBS paraméterei mindkét időpontban hasonlóak voltak az előkezelés bemeneti értékét követve (130 Hz, impulzusszélesség 90 ms, áram 6-8 mA). További részletek az anatómiai célzott agyszövet helyéről, műtétről, elektród beültetésről, stimulációs paraméterekről stb. Holtzheimer et al. (2012), valamint Mayberg et al. (2005) és Hamani és mtsai. (2009). A durva ingerléses artefaktum elkerülése érdekében a DBS-t közvetlenül az egyes EEG-felvételi munkamenetek előtt megszakították (és a végén újraindították). A DBS abbahagyása után egyik beteg sem tapasztalt akut viselkedési változásokat vagy jelentéseket.

Hamilton Depressziós Osztály (HDRS). A 17 tételes HDRS-t (Hamilton, 1960) alkalmazták a depresszió súlyosságának felmérésére a vizsgálat során. A következő elemzésekhez az EEG felvételi időhöz legközelebb eső HDRS-pontszámokat vizsgáltuk.

Elektrofiziológiai rögzítés és offline adatfeldolgozás. Az esetleges álmosság minimalizálása érdekében a nyugalmi állapotban történő EEG-felvétel során a betegeket egy munkaállomáson ülték, és arra kérték őket, hogy tartsák nyitva a szemüket, miközben a keresztrögzítést központilag a számítógép monitorán tartják. Ezenkívül az EEG-felvétel során egy kutató is tartózkodott a szobában, hogy figyelemmel kísérje a betegek álmosságát. Az EEG-t a terem minden résztvevőjétől 4 percen keresztül BioSemi Active-Two amplifikációs rendszerrel (Amszterdam, Hollandia) rögzítettük. Az adatokat digitalizáltuk 1024 Hz-en. A fejpotenciálokat 32 csatornáról rögzítettük: FP1/2, F7/8, F3/4, Fz, C3/4, Cz, P7/8, P3/4, Pz, T7/8, O1/2, Oz, AF3/4, FC1/2, CP1/2, PO3/4, FC5/6 és CP5/6. A másik két elektróda normál üzemmódban volt, és a jobb láb hajtotta őket. A vertikális elektrokulogramot (EOG) offline módon számoltuk ki, mint a bal szem felett és alatt elhelyezkedő elektródák közötti különbséget. A vízszintes EOG-t offline módon számították ki, mint a bal és a jobb szem külső kantonján elhelyezkedő elektródok közötti különbséget.

Az offline fejbőrcsatornákat ismét a közvetlen szomszédaikkal rendelkező bipoláris csatornákra (például F4-F8, F4-AF4, F4-FC6, F4-FC2) hasonlították. A digitális szűrést offline módban, Butterworth szűrővel végeztük, 0,1 - 50 Hz (12 dB/okt) nulla fáziseltolással. A folyamatos EEG-t 4 s szakaszokra osztottuk. A szegmenseket kiigazítottuk az alapvonalon úgy, hogy a korszak első 50 ms átlagát nulla értékre állítottuk. Az artefaktum korrekciót úgy hajtottuk végre, hogy az összes olyan bipoláris és EOG csatorna szegmensét elutasítottuk, amely ± 200 μV-nál nagyobb aktivitást tartalmaz. Ezután egy gyors Fourier-transzformációt (FFT) hajtottak végre a teljesítmény tartományban, egy Hamming-ablakkal, 50% -os átfedéssel. Az FFT-eredményeket minden szegmensre átlagoltuk, hogy 4 perc felvételi munkamenet során átlagosan elérjük a teljesítményt.

Theta szívélyesség. A függő pulzusszámú theta az abszolút és a relatív teljesítmény együttesét méri a theta frekvenciasávban (Cook és mtsai, 2009). Eleinte az átlagos teljesítmény négy frekvenciasávban volt, köztük a delta (0,5-3,5 Hz), a theta (3,5-5,5 Hz), az alfa (7,5-12,5 Hz) és a béta (12,5-20 Hz) a szomszédos bipoláris pároknál. elektródák abszolút teljesítmény eléréséhez az egyes frekvenciákhoz, minden elektródához, minden egyeshez. Ezután az egyes elektródák relatív téta-teljesítményét úgy kaptuk meg, hogy az abszolút téta-teljesítményt elosztottuk a négy frekvenciasávban kiszámított teljes teljesítménygel. Ezután az egyes elektródák abszolút és relatív teta teljesítményértékét normalizáltuk úgy, hogy elosztottuk az egyes egyénekre beállított elektródában rögzített maximális abszolút és relatív teta teljesítmény értékekkel.

Ezután kiszámítottuk a normalizált abszolút és relatív theta erő értékeket ("Anorm" és "Rnorm"), hogy a három elülső elektródához (F3, Fz és F4) mindegyikéhez egy tetaelektródot kapjunk Cook és mtsai. . al (2009): C Ordance (s, f) = Anorm (s, f) + Rnorm (s, f), ahol s és f helyre és frekvenciára utalnak. Végül a függő FTC-sebességet az F3, Fz és F4 elektródákra kapott theta Cordance-értékek átlagolásával kaptuk meg. Az eredmények topográfiai specifikusságának kiértékeléséhez a hátsó theta koordancia (PTC) függõ mértékét szintén a P3, Pz és P4 elektródákon mért átlagolással (csak az F3, Fz és F4 leírt módszerrel számítva) átlagoltuk.

AZ EREDMÉNYEK

Hamilton Depressziós Osztály

A klinikai választ a következőképpen határoztuk meg:

50% -kal csökken a HDRS a kiindulási értékhez képest a kezelés előtt. E kritérium szerint 24 hetes DBS után hat beteget és 6 nem reagálót osztályoztak klinikai válaszként. A 2. táblázat a HDRS-t három időpontban sorolja fel. Helmert kontrasztjai azt mutatták, hogy a válaszadókban a HDRS kezdetben különbözött a későbbi időpontoktól, F (1, 5) = 25, 66, p = 0, 004, η p 2 = 0, 84 és 4 hét után különbözött a 24 héttől, F (1 5) = 48, 60, p = 0, 001, rp2 = 0, 91. A nem válaszolók HDRS-je ​​kezdetben eltér a későbbi időpontoktól, F (1, 5) = 27, 33, p = 0, 003, η p2 = 0, 84, de nem 4 hét múlva, 24 héthez képest, F (1, 5) = 1, 42, p = 0, 287, rp2 = 0, 22.

Asztal teljes méretben

Theta Cordance

Asztal teljes méretben

Százalék-változás

VITA

Az SCC DBS ígéretes megközelítésnek tűnik a TRD-vel szemben, de invazív, költséges és káros hatásokkal járhat. Ezért fontos beazonosítani a lehetséges biomarkereket a DBS kezelésre adott antidepresszáns válasz megjóslásához a beavatkozás előtt. Ez a tanulmány megvizsgálta az FTC nyugalmi állapotának kiindulási értékét és a kezelés korai változásait a DBS-re adott antidepresszáns válasz megjóslásához. Két fő kérdéssel foglalkoztak: (1) jósolta-e az FTC antidepresszáns választ a vizsgálat elején, és (2) jósolták-e az FTC korai változásai antidepresszáns választ? Várható volt, hogy az FTC a kezelés kezdetén és az FTC változásai hamarosan a kezelés megkezdése után antidepresszáns választ jeleznek az SCC DBS kezelésére. Válaszul ezekre a kérdésekre azt találták, hogy: (1) alacsonyabb FTC-értékek a kiindulási értéknél (és magasabb FTC-értékek 4 hétnél) jobb antidepresszáns válaszra számítottak 24 hét elteltével, és (2) az FTC korai növekedése (kiindulási - 4 hét) jósolt jobb antidepresszánsok: válasz később (4-24 hét) és a vizsgálat során (kiindulási érték - 24 hét).

Hangsúlyozni kell, hogy az FTC itt két értelemben "jósolta" az antidepresszáns választ: statisztikai összefüggésben és emellett időbeli prioritásban. Ezért feltételezhető, hogy az FTC változásai részét képezhetik az SCC DBS-t és a depresszió súlyosságának következményes változásait összekapcsoló események oksági láncolatának. Ezzel szemben a PTC (24 hét után) egyidejűleg társult antidepresszáns válaszhoz (24 hét után), és ezért csak statisztikai összefüggésben "prediktív" volt az antidepresszáns válaszra. Összességében az eredmények arra a képre utalnak, hogy az FTC korai növekedése a PFC és/vagy az ACC normalizálódási folyamatának kezdetét tükrözi, a folyamatban lévő SCC DBS-szel párhuzamosan, ami a depresszió következményes csökkenéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy a PTC csak ezekhez az eseményekhez kapcsolódik. A DBS mechanizmusait legjobban nagyobb felbontású módszerekkel lehet tanulmányozni, és a nagyobb sűrűségű adatok modellezéséhez átfogó technikákra lesz szükség - olyan elemzésekre, amelyek meghaladják a jelentés kereteit. Az ilyen munkához valószínűleg a hálózat dinamikájának modellezésére van szükség, és nem feltétlenül kell elkülöníteni egy régió állapotát. A jövőbeni tanulmányok a közösen megszerzett PET és az EEG összefüggésére törekszenek e kérdések kezelése érdekében.

A kis mintaméret és a biomarkerek természetének pontos meghatározása szempontjából a potenciális klinikai alkalmazások miatt a jelenlegi eredmények megismétlése döntő fontosságú. A jelenlegi megállapítások általában összhangban állnak a korábbiakkal a legszélesebb értelemben véve, hogy a kezelés előtti kiindulási FTC és a kiindulási értékhez viszonyított változások erősen megjósolták a későbbi antidepresszáns választ. A jelenlegi eredmények azonban némileg ellentmondanak a korábbiaknak részletesebb szinten. Pontosabban, korábbi vizsgálatokban, amelyekben a betegeket antidepresszánsokkal kezelték, az FTC csökkenése a kiindulási értékhez képest jobb klinikai választ jósolt (Bares és mtsai, 2008, 2010, 2012; Cook és mtsai, 2002; Hunter és mtsai, 2010) . Ezenkívül Bares et al. (2012) a kiindulási értéknél magasabb FTC-t talált a klinikai válaszadóknál a nem válaszolókhoz képest. Hasonlóképpen Pizzagalli és mtsai. (2001, 2002) és Mulert és mtsai. (2007) megállapította, hogy a magasabb theta CSD a kiindulási értéknél a rostralis ACC-re lokalizált kezelés előtt jobb klinikai választ jósolt az antidepresszánsokra.

Ezzel szemben ez a tanulmány azt találta, hogy: (1) alacsonyabb FTC a kiindulási értéknél és (2) az FTC korai növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva mindegyik jobb SCC DBS-re adott klinikai válaszhoz kapcsolódott. További vizsgálatokra lesz szükség ezen eredmények és a más gyógyszerekkel kezelt más depressziós alcsoportokban korábban közölt nyilvánvaló különbségek tisztázása érdekében. Tekintettel e látszólagos eltérések néhány lehetséges okára, először is emlékeztetni kell arra, hogy sok potenciális ideggenerátor, beleértve a mérsékelt PFC-t és a rostralis ACC-t is, hozzájárul a jelenlegi FTC-intézkedésekhez. Ezenkívül a teta aktivitás korrelálhat az ACC és a PFC között (Pizzagalli et al., 2003). Nem lehet meghatározni, hogy a jelenlegi eredmények a DBS közvetlen hatásainak vannak-e a közvetlen stimuláció anatómiai célpontjára, vagy valahol az elosztott limbikus-kortikális hálózat lefelé irányába, hogy szabályozzák a hangulatot és befolyásolják a TRD-ben diszfunkcionális szabályozást ( Mayberg, 2009). Ha feltételezhető, hogy a jelenlegi FTC-intézkedések jelentős PFC-hozzájárulást tükröznek, akkor annak a megállapításnak lenne értelme, hogy a depresszió csökkenésével előre jelzett FTC-növekedés értelmes lenne, ráadásul összhangban állna a hipofrontalitás, mint ok-okozati mechanizmus fogalmával a súlyos depresszió. rendellenesség és TRD.

Bár az SCC DBS hatásmechanizmusa nem ismert, valószínűleg eltér a korábbi antidepresszánsok mechanizmusától, amelyeket a korábbi vizsgálatok során vizsgáltak. Ebben az összefüggésben a jelenlegi betegcsoport egyedülálló aspektusa az volt, hogy korábban nem mindenki reagált a korábbi jelentésekben vizsgált antidepresszáns kezelésekre, valamint az ECT-re. Továbbá az ebben a mintában szereplő betegek valószínűleg atipikusak is voltak a betegség súlyossága, krónikus jellege és a kezeléssel szembeni ellenállás szempontjából. További jellemzők, amelyek megkülönböztethetik a betegek jelenlegi mintáját a korábbi vizsgálatokban szereplő betegektől, az a tény, hogy minden beteg különböző gyógyszeres terápiákat kapott egyidejűleg a DBS-szel, és hogy az unipoláris és bipoláris depresszió altípusú betegek keveredtek. Ezen potenciális hatások egy részét azonban statisztikailag értékelték ebben a jelentésben (a korábbi depressziós epizódok száma, a jelenlegi gyógyszerek száma és az unipoláris/bipoláris diagnózis), és nem találták szignifikáns hatást az FTC és az antidepresszáns válasz közötti prediktív kapcsolatra. Nem zárható ki azonban a minta tulajdonságaira gyakorolt ​​esetleges hatás; ezért nagyobb mintákkal történő független replikációkra van szükség.

következtetés

A kezelés előtti kiindulási FTC és a kezelés korai FTC-változásai potenciálisan hasznosak biomarkerként a 6 hónapos SCC DBS-re adott TRD-re adott 6 hónapos klinikai válasz előrejelzésében.