elemzése

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • az eredmény
  • A szinaptikus gének jelentősen összefüggenek a skizofrénia kockázatával?
  • A szinaptikus gének jelentősebb mértékben kapcsolódnak-e a skizofrénia kockázatához, mint a véletlenszerűen kiválasztott géncsoportok/genetikai variánsok?
  • Mely szinaptikus alcsoportok társulnak leginkább a skizofrénia kockázatához?
  • A szinaptikus alcsoportok közé tartoznak olyan gének, amelyek korábban skizofréniával társultak
  • vita
  • növekményekkel
  • GenBank/EMBL/DDBJ
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További információ
  • Mellékletek
  • köret

elemeket

  • Genomikai elemzés
  • neurofiziológia
  • Kockázati tényezők
  • skizofrénia

absztrakt

A skizofrénia egy nagyon öröklődő betegség, amelynek poligénes öröklődési mintázata van, és a populáció prevalenciája of 1%. Korábbi tanulmányok szinaptikus diszfunkcióra utalnak skizofrénia esetén. A funkcionális géncsoport-elemzés segítségével 4673 esetben és 4965 egészséges kontrollban teszteltük a szkizofréniával szakszerűen kezelt szinaptikus géncsoportok genetikai variánsainak felhalmozódott asszociációját. A gén izolációval hasonló sejtfunkciójú géncsoportok azonosításának klinikai vonatkozásai lehetnek további gyógyszercélok megtalálásában. Megállapítottuk, hogy egy 1026 szinaptikus géncsoport szignifikánsan összefüggött a skizofrénia kockázatával (P = 7, 6 × 10-11), és erősebben társult 100 véletlenszerűen kiválasztott, megfelelő genetikai variáns kontrollcsoporttal (P 10-4), ingerlékenység (P = 9, 0 × 10-4) és sejtadhézió és transzszinaptikus jelátvitel (P = 2, 4 x 10-3). Ezek az eredmények megfelelnek a szinaptikus diszfunkció skizofréniában betöltött szerepének, és arra utalnak, hogy a szinapszisokban bekövetkező károsodott intracelluláris szignáltranszdukció, szinaptikus ingerelhetőség, valamint a sejtek adhéziója és transzszinaptikus szignalizációja szerepet játszik a skizofrénia patológiájában.

A skizofrénia krónikus és legyengítő agybetegség, amely a lakosság körülbelül 1% -át érinti. 1 Félrevezető hiedelmek, hallucinációk, beszédzavar és érzelmi és társas viselkedés hiányosságai jellemzik (lásd pl. Mowry és mtsai. 2), és szorosan összefügg a 81% -os öröklődésre vonatkozó becslésekkel. 3

Valószínűnek tűnik, hogy az esszenciális poligén komponens olyan SNP-ket tartalmaz, amelyek nem véletlenszerűen oszlanak el a genomban, hanem olyan génekben oszlanak el, amelyek közös biológiai funkcióval vagy útvonallal rendelkeznek. 8., 9., 10., 11. A legújabb útanalízisek bizonyítékot szolgáltattak a sejtadhéziós molekulaút fontosságára a skizofrénia, 12, valamint a glutamát metabolizmus, a növekedési faktor-β átalakulása és a tumor nekrózis faktor receptor-1 jelátviteli útvonalak esetében. 10.

Számos statisztikai módszer áll rendelkezésre a kiválasztott útvonalak vagy funkcionális géncsoportok gazdagodásának értékelésére a kiválasztott tulajdonságok tekintetében, beleértve például a géndúsítás elemzését, 13, 14 tesztet a génkategóriák túlmutatásához, 9 SNP aránytesztet, 12 hipergeometrikus tesztek. tesztek (lásd például Jia és mtsai. 10) vagy a permutációval kombinált method-log (P) módszer. 11 E módszerek többsége korrigálja az SNP-k közötti összekapcsolódási egyensúlyhiányt, az SNP-k génenként számát, a génméretet és a független utak többszöri tesztelését. A permutációt általában egy adott eredmény valószínűségének meghatározására használják, ha a kapcsolat érvénytelenségének hipotézise érvénytelen. Azonban minél több gén van jelen egy meghatározott géncsoportban, annál valószínűbb, hogy kisebb P értékeket figyelünk meg, ráadásul általában ezek a módszerek nem tesztelik, mennyire egyedi az eredmény sok vizsgált tulajdonság poligén jellege miatt. Ez magában foglalja annak vizsgálatát, hogy egy adott útvonal jelentősen társul-e egy tulajdonsággal, mert (1) sok gént tartalmaz és a tulajdonság poligén jellegű, vagy (2) az út biológiai funkciója miatt. Ez megoldható a megfelelő kontroll géncsoportok társulásának tesztelésével a cél géncsoportokkal vagy útvonalakkal.

A tanulmány célja a funkcionális géncsoport megközelítés alkalmazása a jól annotált funkcionális géncsoportok kimutatására, amelyek fontosak a skizofrénia kockázata szempontjából. A skizofrénia 15, 16, 17, 18 szinaptikus hipotézise az egyik vezető hipotézis a skizofrénia területén. A legújabb genetikai eredmények hangsúlyozzák a szinaptikus diszfunkció fontosságát a skizofréniában. 6., 12. Ezért hivatalosan teszteltük, hogy a pre- és posztszinaptikus funkcióban részt vevő gének egy csoportja összefügg-e a skizofréniával, és hogy ez a csoport szorosabban kapcsolódik-e, mint a véletlenszerűen összeállított azonos génkészletek, egy „kompetitív” kontroll módszer segítségével., 19 Az összes szinaptikus gén tesztelésén túl a szkizofrénia kockázatával való összefüggés vizsgálatához 17 szinaptikus funkció alcsoportot is teszteltünk, amelyeket adatgyűjtés és kísérlet alapján határoztak meg. 11 A Nemzetközi Skizofrén Konzorcium (ISC) eset-kontroll mintájának 4. mintájában és a Genetikai Társadalmi Információs Hálózat (GAIN) skizofrénia adatkészletében genotipizált adatokat használtunk fel.

az eredmény

A szinaptikus gének jelentősen összefüggenek a skizofrénia kockázatával?

Egyetlen SNP sem érte el a genomi szignifikancia küszöbét a három adatsorozat egyikében sem, a teljes genom társulási elemzést alkalmazva minden adathalmazra külön-külön (lásd Kiegészítő anyag, 1. rész). Az összes 1026 szinaptikus gén funkcionális géncsoportjának elemzése együttesen a pre- és posztszinaptikus gének teljes csoportjának jelentős összefüggését eredményezte a skizofrénia kockázatával. Ez különösen és nagyon szignifikáns volt mindhárom minta esetében, amikor a mintákat összekevertük, együttes P értéke 7,6 × 10 −11. Mindegyik minta esetében az eredeti elemzés során kapott Σ-log (P) az összes szinaptikus génnel az empirikus eloszlás felső végén rendkívül szignifikáns volt, 10 000 permutációból csak egy túllépte az ISC_affy5 esetében megfigyelt Σ-log (P) értéket., ISC_affy6 és GAIN adatkészletek. (Lásd 2. ábra).

Empirikus eloszlás az egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) és a skizofrénia kockázata közötti összefüggés hiányának nullhipotézise alapján. Az összes szinaptikus gén eredeti elemzésével kapott Σ-log (P) pirossal van jelölve.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A szinaptikus gének jelentősebb mértékben kapcsolódnak-e a skizofrénia kockázatához, mint a véletlenszerűen kiválasztott géncsoportok/genetikai variánsok?

Az öt kontroll módszer eredményei azt mutatják, hogy a szinaptikus gének SNP-i erősebben kapcsolódnak a skizofrénia kockázatához, mint bármely más véletlenszerűen rajzolt gén. A kontroll módszerek egyikénél sem találtunk olyan kombinált empirikus P értéket, amely szignifikánsabb volt, mint a szinaptikus gének kombinált empirikus P értéke (lásd a 3. ábrát). A "kombinált P empirikus érték P empirikus értéke" minden módszerben érvényes volt

vita

Fő célunk annak ellenőrzése volt, hogy a skizofrénia kockázatával járó genetikai variációk felhalmozódnak-e a szinapszisban működő funkcionális géncsoportokban. Kimutattuk, hogy a szinapszisban a fehérjéket kódoló gének teljes csoportja nagymértékben összefügg a skizofrénia kialakulásának kockázatával, kombinált P értéke 7,6 × 10 −11. Ezenkívül a szinaptikus géncsoport erősebben kapcsolódott a skizofréniához, mint bármelyik megfelelő génkontroll csoport (P 11.) A funkcionális géncsoportok manuálisan kezelt adatbázisát használtuk, amely általában naprakészebb annotációs információkat tartalmaz a génekről funkció - különösen az agyban expresszálódó gének esetében). Megjegyezzük azonban, hogy a génfunkció feljegyzése folyamatos erőfeszítés, ezért a funkcionális géncsoportok feljegyzései folyamatosan javulnak.

A szinaptikus gének, mint csoportok összes genetikai változatának tesztelése mellett teszteltük a szinaptikus funkciók részhalmazait is, és azt tapasztaltuk, hogy a szinaptikus funkciók három részhalmaza elsősorban a szinaptikus géncsoportok asszociációjához vezet a skizofréniával; sejten belüli jelátvitel (P = 0,002), ingerelhetőség (P = 0,009) és CAT jelátvitel (P = 0,0024). Általában ezek az asszociációk erősebbek voltak, mint a megfelelő génkontrollcsoportokkal való asszociációk, kivéve a CAT szignalizációt (5. módszer, P = 0,06), ami arra utal, hogy legalább néhány, a CAT szignálcsoporthoz hasonló méretű csoport és a meglévő SNP-k az agy erősebben kapcsolódik a skizofréniához, mint a CAT jelzőcsoport. Megjegyezzük azonban, hogy a CAT jelátviteli csoport átfedésben van a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) adatbázis sejtadhéziós molekuláinak útjával, amely korábban az ISC-ben társult skizofréniával. 12.

Az intracelluláris szignáltranszdukciós csoport a legszorosabban a skizofrénia kockázatához kapcsolódott, és magában foglalja az NRGN gént, amely az egyik legfontosabb lókusz volt a (független) SGENE + GWAS 6-ban azonosítva, de - egyetlen marker hatásként - nem alacsonyabb a szignifikancia alatt küszöbérték az egyes mintákban. A vizsgálatunkban szereplő mintákban az intracelluláris jelátviteli csoport minden egyes SNP-je nagyon kevéssé járult hozzá a skizofrénia kockázatához. Hozzájárulásuk kombinációja azonban jelentős kapcsolatot eredményezett.

Az intracelluláris szignál transzdukciót az idegsejtekben és a szinapszisokban nagyfokú áthallás jellemzi. A kezdeti lépések nagy száma, például számos különféle sejtmembrán receptor aktiválása változásokhoz vezet a második hírvivők (adenilil-cikláz, foszfolipázok) által generált enzimek és a sejt belsejében korlátozott számú második hírvivő (kalcium, ciklikus adenozin-monofoszfát, ciklikus guanfoszfát), inozitol-1,4,5,5-trifoszfát (áttekintve de Jong és Verhage 30). Ezért az ezeket a tényezőket kódoló gének genetikai variációjának valószínűleg hasonló biológiai következményei és additív hozzájárulása van a patogenezishez.

A második legfontosabb funkcionális csoport (ingerelhetőség) szabályozza az egyensúlyi állapot és az akciós potenciál által kiváltott ionáramokat és membránpotenciált. Számos különböző csatorna járulhat hozzá, de mindegyik lehetővé teszi korlátozott számú, biológiailag releváns ion átjutását. Ezért, hasonlóan az intracelluláris szignáltranszdukcióhoz használt gének csoportjához, valószínű, hogy az ezeket a csatornákat kódoló gének genetikai variációinak hasonló biológiai következményei vannak a sejtek ingerelhetőségére, és ezáltal additívan hozzájárulnak a patogenezishez.

Ebben a tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a genetikai változatok több génben felhalmozódott hatása okozhat-e egy biológiai rendszer diszfunkcióját (például intracelluláris szignáltranszdukciót), míg egyetlen genetikai variáns nem elegendő a betegség kialakulásához. Az általunk definiált funkcionális géncsoportokra a redundancia jellemző, amely nagy valószínűséggel a gén korábbi duplikációjával érhető el. Idővel olyan genetikai mutációk léphetnek fel, amelyek különböző vagy kevésbé optimális fehérjefunkciókat okoznak, amelyek virágozhatnak egy géncsoportban, ami diverzitáshoz vagy genetikai heterogenitáshoz vezet. Az azonos funkcionális csoportba tartozó gének funkcionálisan felcserélhetők bizonyos mértékben, amikor mások nem optimálisan működnek. Az ilyen redundancia és heterogenitás hibamentes mechanizmusokat biztosít, amelyek a funkcionális géncsoportokat - hasonlóan a legtöbb más biológiai rendszerhez - robusztusvá teszik. A robusztusság olyan funkció, amely lehetővé teszi a rendszer számára, hogy fenntartsa funkcióit a belső és külső hibák ellen. 34, 35

Jellemzően a mutációk különböző csoportjai felelősek a diszfunkcióért különböző egyéneknél. Ennek eredményeként az ugyanazon betegségben szenvedő egyének genetikailag teljesen eltérő háttérrel rendelkeznek, összhangban mind a poligénes betegség modelljével, mind a betegség küszöb modelljével, de szigorúan korlátozzák az egy-marker GWAS elemzést, mert ez csökkenti az egyes SNP-k hatásának nagyságát./gének. Ha egy funkcionális géncsoportra összpontosítunk, kevésbé válik relevánssá, hogy melyik gének hordozzák a mutációt, míg a mutációt hordozó gének száma sokkal fontosabb, mielőtt a rendszer diszfunkcióba kezd Így például a szinaptikus fehérjehálózatokhoz és azok alapvető génjeihez kapcsolódó robusztusság biológiailag értelmes módokat kínálhat annak az elképzelésnek az értelmezéséhez, hogy "gének ezrei a komplex tulajdonságok alapja", és fontos információkat nyújthat a betegség etiológiájában fontos biológiai rendszerekről (lásd a kiegészítést). 7).

Jelenlegi eredményeink azt sugallják, hogy a szinaptikus funkcióban részt vevő számos gén fontos a skizofrénia szempontjából, támogatást nyújt a 15., 16., 17., 18. szkizofrénia szinaptikus hipotéziséhez, és előzetes bizonyítékot szolgáltat az intracelluláris szignáltranszdukcióban, az ingerelhetőségben, a biológiai mechanizmusok részvételére. valamint sejtadhézió és transzszinaptikus jelátviteli molekulák skizofrénia esetén.