közös

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • a cél:
  • tervezés:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • bevezetés
  • az eredmény
  • Moc
  • Meta-elemzés
  • vita
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További információ

elemeket

  • Genetikai variáció
  • Genom-szintű asszociációs vizsgálatok
  • Elhízottság

absztrakt

Háttér:

A korai megjelenésű és kóros elhízás esetkontroll genom társulási tanulmányainak (GWAS) metaanalízise négy változatot azonosított a PRL, PTER, MAF és NPC1 génekben/azok közelében .

Arra összpontosítottunk, hogy ellenőrizzük ezeknek a változatoknak az elhízással kapcsolatos jellemzőivel való összefüggését a populációs mintákban.

tervezés:

Genotípusok és antropometriai tulajdonságok legfeljebb 31 083 felnőtt számára voltak elérhetőek a Fenland, az EPIC-Norfolk, a Whitehall II, az Ely és a Hertfordshire tanulmányaiból, és 2042 gyermek és serdülő rendelkezésére állt az Európai Ifjúsági Szívvizsgálatból. Minden vizsgálatban az rs4712652 (PRL közelében), rs10508503 (PTER közelében), rs1424233 (MAF közelében) és rs1805081 (NPC1) vagy proxy alternatívák (r2> 0,8) asszociációit teszteltük túlsúly valószínűségével. és elhízott, valamint a testtömeg-index (BMI), a testzsír százalék (BF%) és a derék kerülete (WC). Az egyesületeket a nemek, az életkor és a 2. életkor szerint módosították a felnőtteknél, a nemek, az életkor, a korcsoport, az ország és az érettség szempontjából pedig a gyermekeket és serdülőket. Az összefoglaló statisztikákat meta-analízisekkel rögzítettük fix effektusokkal.

az eredmények:

80% -os erővel rendelkeztünk az elhízás 1046–1092 és az elhízás esetén 1067–1136 valószínűségi arányok kimutatására. A PRL-hez, a PTER-hez és a MAF-hez közeli változatok nem voltak összefüggésben a túlsúly vagy az elhízás valószínűségével, vagy a BMI-vel, a BF% -kal vagy a WC-vel a metaanalízis után (P> 0,15). Az rs1505081 NPC1 variáns bizonyos bizonyítékot mutatott a BF% -kal való összefüggésre (β = 0,013 sd/allél, P = 0,040), de az elhízással kapcsolatos egyéb tulajdonságokkal (P> 0,3) nem.

következtetés:

Összességében úgy tűnik, hogy ezek a változatok, amelyeket a GWAS-ban azonosítottak a korai és a kóros elhízás miatt, úgy tűnik, hogy nem befolyásolják az elhízással kapcsolatos jellemzőket az általános populációban.

Ebben a tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a GWAS-ben azonosított négy lókusz a korai kialakulás és a kóros elhízás szempontjából hozzájárul-e az elhízás érzékenységének és az adipozitás variabilitásához az általános populációban. Annak érdekében, hogy elegendő tekintély álljon rendelkezésre az asszociációk megtalálásához, metaanalízissel vettünk összesített statisztikákat a Fenland, az EPIC-Norfolk, a Whitehall II, az Ely és a Hertfordshire tanulmányaiból származó 31 083 felnőtt, valamint az Európai Ifjúsági Szívkutatás (EYHS) 2042 gyermekéről és serdülőről. (1. és 2. táblázat, 1. kiegészítő táblázat).

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

az eredmény

A majdnem PTER, majdnem a MAF és az NPC1 variánsok esetében az OR kimutatásának> 99% -os hatékonysága volt Meyre et al. 3 a túlsúly és az elhízás szempontjából (2. kiegészítő táblázat). A majdnem PRL változatban az erő általában alacsonyabb volt (túlsúlyos 88%; elhízás 61%), mert a minta mérete kisebb volt. A rendelkezésre álló mintanagyság mellett 80% -os teljesítménnyel rendelkeztünk a túlsúlyos OR 1046–1092 és a gyakori elhízás esetén az 1067–1136 közötti észleléssel (2. kiegészítő táblázat).

Meta-elemzés

A populációs vizsgálataink eredményeinek metaanalízise után (P> 0, 15) egyik kockázati allél sem társult a túlsúly vagy az elhízás valószínűségének növekedéséhez (1. ábra).

Változatos társulások a PRL közelében ( a ), közel a PTER-hez b ), közel a MAF-hez c ) és az NPC1 ( d ) a túlsúly és az elhízás valószínűségével a nem szabályozáshoz (kontrollcsoport) képest, az egyes vizsgálatok logisztikai regressziójával, az OR meta-analízis rögzített hatásaival és 95% -os konfidencia intervallummal számolva. Az egyesületeket a kor, a 2. életkor és a nemek szerint korrigálták felnőtteknél, életkor, korcsoport, nem, ország és felnőttkor szerint a gyermekeknél és serdülőknél. Az NR-k az additív modell szerint minden további kockázati allél kimenetelének változását képviselik, a kockázati alléleket pedig úgy definiálják, mint a felfedezéses tanulmányban az elhízásra való hajlamot növelő allélok.

Teljes méretű kép

A metaanalízis (P> 0, 3) (2. ábra) után nem találtunk bizonyítékot a négy változat bármelyike ​​és a BMI közötti összefüggésre. Ezt követően megvizsgáltuk a négy változat asszociációját a% BF és a WC-vel. Az NPC1 variáns (rs1805081) és a% BF (β = 0,013 sd/allél, P = 0, 040) asszociációján kívül egyik változat sem mutatott összefüggést a% BF (P> 0, 3) vagy WC (P > 0, 4) (ábra) 2). A hatások mértékének heterogenitása alacsony vagy közepes volt a PRL közelében, a PTER közelében, a MAF és az NPC1 közelében lévő variánsokban (I2 = 0, 0–61, 9%) (1. ábra).

Változatos társulások a PRL közelében ( a ), közel a PTER-hez b ), közel a MAF-hez c ) és az NPC1 ( d ) BMI-vel,% BF-rel és WC-vel, lineáris regresszióval számítva az egyes vizsgálatokban és a β metanalízise után fix hatások és se után. Az egyesületeket a kor, a 2. életkor és a nemek szerint korrigálták felnőtteknél, életkor, korcsoport, nem, ország és felnőttkor szerint a gyermekeknél és serdülőknél. A WC-vel való társításokat emellett beállították a magasságukban. Mivel minden tulajdonság fordítottan normális transzformációban volt, p az addíciós modell szerint minden további kockázati allél kimenetelének változását mutatja sd egységekben/allélokban kifejezve. A kockázati alléleket a felfedezéses vizsgálat olyan allélokként definiálja, amelyek növelik az elhízásra való hajlamot.

Teljes méretű kép

A majdnem PRL variáns BMI-vel és% BF 25-tel való nemrégiben közölt asszociációinak, valamint a majdnem PTER variánsok, MAF és NPC1 variánsok BMI-vel és WC 26-val való felvétele a metaanalízisbe nem változtatta meg az eredményeket (3. kiegészítő táblázat). Ezenkívül az eredmények változatlanok maradtak, feltételezve a PRL-hez (recesszív modell) és a majdnem PTER-hez (domináns modell) közel eső változatok öröklődésének alternatív módját egy kutatási tanulmány eredményei alapján (4. kiegészítő táblázat). 3

A PPP-Botnia vizsgálatban a PRL közelében található variáns specifikus összefüggését figyelték meg a BMI-vel és a BF% -ával. 25 A szekunder elemzésben a négy változat egyikében sem mutattak kölcsönhatásokat nemmel vagy életkorral az eset-kontroll elemzések során (5. kiegészítő táblázat), vagy a BMI,% BF vagy WC (6. kiegészítő táblázat) esetén a következő szám figyelembevétele után. elvégzett tesztek.

vita

A korai kialakulású és kóros elhízás GWAS-metaanalízise alapján a PRL, PTER, MAF és NPC1/közeli variánsokat relevánsnak tekintették a gyakori elhízás és a BMI variációk szempontjából. 3 Még nem világos, hogy ezek a variánsok valóban összefüggenek-e az általános populáció zsírváltozásával és hajlandóságával az elhízásra, amint azt a BMI nagyméretű GWAS meta-analíziseiben azonosított sok lokusz is megerősíti, sávról 2-re, a hajók aránya a BMI 1 és% BF. 16 Bár tanulmányunk elegendő tekintéllyel rendelkezett a túlsúly és az elhízás kockázatára gyakorolt ​​kis hatások azonosításához, egyik lehetőség sem mutatott következetes és meggyőző bizonyítékot az ilyen összefüggésekről. Ezek a variánsok nem voltak összefüggésben a túlsúly vagy az elhízás valószínűségével, valamint a BMI-vel, a BF% -kal és a WC-vel sem, akár 33 045 populációs minta adatainak metaanalízise után. Összességében megállapításaink azt sugallják, hogy ezen változatok hozzájárulása az általános populáció adipozitásához valószínűleg korlátozott. Megállapításaink alapján azonban nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy a korán jelentkező és kóros elhízással rendelkező egyének az itt vizsgált változatokkal gazdagodnak a magas LD-vel rendelkező ritka funkcionális változatokhoz.

62% -os erővel rendelkeztünk az OR elhízás kimutatására (OR = 1, 10), amelyet Meyre et al. 3 a PRL változat bezárásához. Metaanalíziseink során azonban a legkülső régiók elhízás esetén 1,02, elhízás esetén pedig 1,01 értékek voltak, ami arra utal, hogy még nagyobb minta és így nagyobb erősség mellett sem tudtuk megerősíteni az esetelemzések és a korai kezdet és a kóros elhízás., A PPP-Botnia 25 vizsgálat közzétett eredményeinek hozzáadása a BMI és a% BF metaanalíziséhez nem változtatta meg az eredményeket.

A közelmúltban kimutatták, hogy a PRL-variáns szoros PRL-rel szignifikánsan kölcsönhatásba lép a nemmel a BMI-nél (P = 0,05) és a% BF-nél (P = 0,04) akár 4879 felnőttnél a PPP-Botnia populációs vizsgálatban. A BMI-vel (β = 0,36 kg m −2, P = 0,0047) és a BF% -val (β = 0,65%, P = 0,025) asszociációk csak férfi résztvevőkre korlátozódtak, asszociáció nélkül (BMI: β = 0,004 kg m - 2, P = 0,98;% BF: p = 0,21%, P = 0,45). 25 A 3. kutatási tanulmány eredményeivel összhangban azonban tanulmányunk nem bizonyítja a PRL közelében található variáns nemi specifikus összefüggését a BMI-vel és a BF% -kal, amelynek a nőknél marginálisan nagyobb hatása van, mint a férfiaknak (P> 0, 4 ).

Az a megfigyelés, miszerint a PTER és a MAF variánsok nem társultak semmilyen, az elhízással kapcsolatos tulajdonsággal a vizsgálatunkban, a közelmúltban publikált Inter99 adatok felvételével vagy anélkül, 26 összhangban áll e változatok asszociációjának hiányával. BMI-vel felnőtteknél a DESIR populációs vizsgálatban (n = 4417, P> 0, 1), 3, valamint az Inter99 kohorsz felnőttjeiben, ahol a hatások nagysága ellentétes irányban mutatkozott meg (n = 6514, P> 0,05,). A GIANT konzorcium által végzett kiterjedt GWAS metaanalízis (n = 123 865) után (P = 0,64 a szeretteik számára) a proximális PTER és a MAF variánsok esetében nem tapasztaltak újabb bizonyítékot a BMI-vel való összefüggésre. PTER; P = 0,25 MAF esetén). 2 Egy másik friss GWAS metaanalízis során ezek a variánsok nem is mutattak összefüggést a% BF-rel (n = 26 034, P = 0,31 majdnem PTER esetén; n = 36 309, P = 0,48 a MAF közelében). 16 Összességében ezek az eredmények nem támasztják alá a közeli PTER és MAF variánsok társulását az általános populáció elhízás tulajdonságával. Sajnos a fenti GWAS metaanalízisek a BMI és a% BF esetében nem szolgáltattak eredményt a majdnem PRL variánssal való asszociációkra. 2, 16

A négy változat közül csak az MAF-hez közeli variáns társult a BMI-vel az NFBC86 populációs vizsgálat gyermekeiben (n = 5291, P = 3, 2 x 10-6). 3 Az 1948 gyermek és serdülő esetében rendelkezésre álló BMI és genotípus információk alapján csak 16% -os hatáskörrel rendelkeztünk a MAF-hez közeli variáns és a BMI közötti összefüggés igazolására az EYHS-ben. Noha az elhízással kapcsolatos összes tulajdonság az EYHS-ben nulla volt, vagy fordítva, óvatosan arra a következtetésre jutottunk, hogy eredményeink nem támasztják alá a közel MAF-variáns szerepét a korán megjelenő elhízás etiológiájában. Általános népesség.

Csak az NPC1-ben az rs1805081 és a% BF közötti kapcsolat, amely a teljes adipozitás legreprezentatívabb mérőszáma, elérhető ebben a tanulmányban, elérte a nominális statisztikai szignifikanciát, és irányban összhangban volt a felfedezési tanulmányban közölt eredményekkel. 3 A BMI-vel és a WC-vel való asszociáció nem érte el a szignifikanciát, de irányban konzisztens volt, valamivel kevesebb hatással, mint a% BF. A kockázati allél minden további példányához 0,013 sd% -os BF növekedés társult, ami kb. 0,07% BF-nek felel meg, anélkül, hogy a vizsgálatok között a hatás nagysága heterogén lett volna. Az rs1805081, amely nem szinonim (His215Arg) variáns az NPC1 6. exonjában, szintén korlátozott bizonyítékot mutatott a BMI-vel (P = 2,5 × 10 −3) és a% BF (P = 4,5 × 10 −2) összefüggéssel kapcsolatban a közelmúlt meta-GWAS elemzéseiben . A 2, 16 NPC1 funkcionálisan fontos az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin transzportjának szabályozásában az emlős sejtekben. 28 és központi szerepet játszik a zsír- és szövetháztartás és az egész test fenntartásában. 29, 30 A legújabb emberi és állatkísérletek az NPC1-et emelték ki az elhízás jelölt génjeként (étrend okozta). 31, 32

Összefoglalva, e tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az NPC1-ben az rs1805081 esetleges kivételével a korai kezdetű és a kóros elhízás eset-kontroll adatállományában azonosított variánsok, úgy tűnik, nem befolyásolják az elhízással kapcsolatos jellemzőket az általános populációban.,