elemeket

A legtöbb inzulint szekretáló hasnyálmirigy-β-sejt pótolhatatlan az 1-es típusú cukorbetegségben. Egy egérmodellben úgy tűnik, hogy a hasnyálmirigy-α-sejtek feláldozzák identitásukat az alacsony β-sejttárak kiegészítésére Két szakértő megvitatja, mit jelent ez az alapvető sejtbiológia megértéséhez és annak fontosságához a cukorbetegség kezelésében.

Papír röviden

Thorel és mtsai. Az 1. ábra (ennek a számnak az 1149. oldala) kémiailag megsemmisítette a felnőtt transzgenikus egerek β-sejtjeinek több mint 99% -át.

Az egereket inzulinkezeléssel életben tartottuk, és tanulmányoztuk a β-sejtek regenerálódását.

A ritka túlélő β-sejtek replikációja nem volt felelős a regenerált populációért.

Ehelyett új β-sejtek keletkeztek a hasnyálmirigy α-sejtjeinek közvetlen újraprogramozásával.

19 000 sejtfelosztásból 190 000 time-lapse film készült.

Kenneth S. Zaret

A hasnyálmirigy α- és β-sejtjei általában nagyon stabilak: a sejtek egy évig vagy tovább élnek, és amikor megosztódnak, az α-sejtek α-sejteket és β-sejteket képeznek, amelyek β-sejteket alkotnak. A hasnyálmirigy és más belső szervek különféle károsodásai azonban váratlan változásokat okozhatnak a sejttípusban. Patkányokban például a toxikus étrend májsejtek képződését okozhatja a hasnyálmirigyben 2 és bélsejtek képződését a májban 3. A krónikus szövetkárosodás, például a gyomorsav károsodása a nyelőcső hámjába, hasonló rendellenes sejttípusú változásokhoz, valamint rákhoz vezethet 4. Ezek a "transzdifferenciálódási" jelenségek nagyrészt a sejtbiológia peremén maradtak, főleg azért, mert az események ritkák, és nem azonosították azokat a sejteket, amelyekben a konverzió megtörténik. Thorel és mtsai. 1 tanulmánya figyelemre méltó előrelépést jelent, mivel a szerzők rendkívüli hasnyálmirigy-β-sejtkárosodás körülményei között genetikailag képesek voltak az α-sejtek β-sejtszerű sejtekké történő átalakulását megfigyelni (1. ábra). Megfigyeléseik meghatározzák a boncolás szakaszát és a sejtkonverzió folyamatának ellenőrzését.

α-sejtjeinek

A hasnyálmirigyben található Langerhans-szigetek mind inzulinszekretáló β-sejteket, mind glükagon-szekretáló i-sejteket tartalmaznak. Az inzulin csökkenti a keringő glükózt, míg a glükagon ellenkező hatást fejt ki. Thorel és mtsai. 1 diftéria toxint használt egerek szinte összes hasnyálmirigy β-sejtjének elpusztítására. A szerzők sejtvonalainak figyelemmel kísérése azt mutatja, hogy az inzulinkezelés után az idő múlásával az α-sejtpopuláció bihormonális lépésen megy keresztül (mind az inzulin, mind a glükagon; a zöld sejtek termelődnek), mielőtt új β-sejtekké válnának.

Teljes méretű kép

A p-szerű sejtek α-sejtekből történő előállítása a szélsőséges β-sejtek károsodása után az utolsó lehetőség, amely az állatok túlélése érdekében alakult ki? A böjt idején az állatok a szokásos étrendjüknél jóval meghaladó ételt ehetnek. Az így bevitt mérgező anyagok akut módon károsíthatják a létfontosságú szerveket, elősegítve az extrém regenerációs mechanizmusokat, amelyek csak részben működő sejtekhez vezethetnek. Alternatív megoldásként előfordulhat, hogy a β-szerű sejtek képződése tükrözi a differenciálódott állapot eredendő plaszticitását, amely bár lenyűgöző a biológusok számára, de nincs valós élettani előnye?

Mindenesetre az ilyen regenerációt kiváltó jelek megértése váratlan betekintést nyújthat a sejtek differenciálódásának manipulálásának módjaiba a regeneratív terápia céljából. Különösen az a legfontosabb extracelluláris komponensek meghatározása, amelyek elindítják és fenntartják az α-sejtek átalakulását β-sejtekké, valamint a szükséges α-sejtek válaszútvonalai lehetővé teszik a konverziós folyamat fokozását megfelelő β-sejt sors hozzáadásával agonisták. és α-sejt sors antagonisták. (Ilyen információk könnyebben beszerezhetők in vitro α- β-sejt konverziós vizsgálatokból.) A releváns jelátviteli utak valószínűleg magukban foglalnák azokat, akik a fejlesztés során részt vesznek az α- és β-sejtek kezdeti szelekciójában közös őssejtjeikből, és a hozzájuk kapcsolódó a helyi károsodás érzékelésével és a gyulladásos válaszok kiváltásával az érintett szövetben.

Thorel és mtsai a sejtek újraprogramozásának megközelítése jelentősen eltér a korábban alkalmazott 5, 6 megközelítéstől, amely tipikusan vírus által közvetített szabályozó gének bevezetésével jár a differenciált állapot lerövidítése és a sejtek közvetlen más sorsra való átalakítása érdekében. A vírusvektorok alkalmazása nemkívánatos gyulladásos hatásokhoz vezethet, amelyek önmagukban megkönnyíthetik a sejtek átalakulását7. Ezért fontos megérteni a jelzőkörnyezetet mindkettőben, az 1., 5., 6. összefüggésben. Ezek az információk hozzájárulhatnak az őssejtekből származó β-sejtek termelésének növeléséhez, nem pedig testvérük α-sejtjeiből. Amíg nincs gyógymód az 1-es típusú cukorbetegségre, nem vagyunk képesek elutasítani azokat az előre nem látható eszközöket, amelyekkel a β-sejtek regenerálódhatnak.

Morris F. White

A hasnyálmirigy β-sejtjei inzulint választanak ki, amely hormon elengedhetetlen a fiziológiás vércukorszint fenntartásához. Cukorbetegségben a β-sejtek elpusztulnak (1-es típusú cukorbetegség), vagy számuk és funkciójuk nem elegendő az inzulinrezisztencia kompenzálására (2-es típusú cukorbetegség). A cukorbetegség mindkét típusa abnormálisan magas vércukorszintet eredményez, és károsíthatja a vesét, a szemet és az idegeket, valamint a szív- és érrendszeri betegségeket.

A legmagasabb klinikai prioritással járó kihívást jelentő probléma megtalálása a hasnyálmirigy β-sejtek populációjának helyreállítására az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél vagy a diszfunkcionális β-sejtek helyettesítésére a 2-es típusú betegségben szenvedő betegeknél. A donor Langerhans-szigetek átültetése végül is működhet, de ez a stratégia a közeljövőben kivitelezhetetlen, mert a kiváló minőségű szigetek szigetei nem elégségesek és az átültetés után korlátozott az élettartamuk. Az egészséges β-sejtek előállításának és a cukorbetegség kezelésének új módszereit kutatják a világ laboratóriumaiban; ezek a megközelítések magukban foglalják a β-sejtek képződésének indukálását embrionális őssejtekből, a meglévő β-sejtek replikálását és más hasnyálmirigy-sejtek átalakítását funkcionális β-sejtekké 8 .

Előrelépés történt minden fronton, különösen az olyan transzkripciós programok és jelzőkaszkádok azonosításában, amelyek felhasználhatók β-sejtek előállításához őssejtekből 9. De Thorel és mtsai. Az 1. ábra kerülte a kidolgozott stratégiák feltárását, amelyek sejteken vagy az őssejtek β-sejtekké történő koaxizálásán alapulnak. Ehelyett gondosan manipulálták az egereket annak bizonyítására, hogy a szigetek károsodása miatt végzetes β-sejthiánnyal küzdő emlősök természetesen helyreállíthatják őket, ha a már létező glukagon termelő α-sejteket inzulint termelő sejtekké alakítják át - legalábbis akkor, amikor az autoimmun válasz jellemző Az 1-es típusú cukorbetegség esetében nincs kép. Ez a folyamat lassú, majdnem öt hónapig tart, mire elegendő β-sejt van a glükózszint szabályozásához. Sejtfelosztás nem szerepel, mivel az összes új β-sejt már létező α-sejtekből származik.

Korábbi kísérletek 10, amelyek során a hasnyálmirigy nagy részét műtéti úton eltávolították a β-sejthiány elérése érdekében, kimutatták, hogy a β-sejtek regenerációja már meglévő β-sejtek replikációjával történik. Tehát mi határozza meg a regeneráció útját? A transzdifferenciálódási folyamat, amelyet Thorel et al. azért merülhetnek fel, mert az α-sejtek teljesen meg vannak kímélve a diftéria toxin által okozott károsodásoktól, míg a β-sejtek szinte teljesen elpusztulnak. De még így is furcsának tűnik, hogy ha az α-sejt konverzióból új β-sejtek készültek, a β-sejtek replikációja nem veszi át repertoárjuk további bővítését. Végül fontos lehet az átalakított/kimerült α-sejtek cseréje a helyes glükagon/inzulin arány fenntartása érdekében.

Bár úgy tűnik, hogy az új sejtek egy része inzulint és glükagont is termel, ami arra utal, hogy nehéz teljes mértékben megvalósítani a konverziót (1. ábra), Thorel és munkatársai eredménye valóban meglepő. Egy meglehetősen ismeretlen rugalmasságot tár fel a hasnyálmirigy működésében a hormonszekréció vonatkozásában, és fel lehet használni a cukorbetegség kezelésére. Az ideális megoldás az lenne, ha olyan orális gyógyszert állítanának elő, amely képes reprodukálhatóan és gyorsan megszervezni ezt a folyamatot az emberekben, és szabályozni tudja a teljes β-sejtekké történő átalakulást az inzulin és a glukagon együttes szekréciója által okozott problémák elkerülése érdekében.

Különösen érdekes ennek a munkának a követése 1, mint a cukorbetegség alternatív terápiáinak kutatásának kiindulópontja, mivel a cukorbetegeknél az α-sejtek általában egészségesek és bőségesek. Így az α- és β-sejtek közötti átalakulás forradalmi megközelítést nyújthat a cukorbetegség kezelésében. De még nem tartunk ott, és mielőtt egy ilyen megközelítés megvalósíthatóvá válna, nehéz akadályokkal kell szembenéznünk.

Mint minden stratégiában, az 1-es típusú cukorbetegségben az új β-sejtek autoimmunitás általi pusztulásának kezelésére is szükség lesz. Meg kell nézni, hogy elegendő β-sejt differenciálódik-e és túlél-e a betegeknél ahhoz, hogy életük során gyógyítsák cukorbetegségüket. Remélhetőleg Thorel és a kollégák munkája további tanulmányokat fog hozni egy ilyen gyógyszer elérése érdekében.

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.