Nem specifikus bélgyulladás: a betegek biológiai terápiára adott reakciójának elvesztésének okai

Absztrakt:

A nem specifikus bélgyulladás a gyomor-bél traktus egyik autoimmun betegsége, amelyet krónikus gyulladás jellemez. Úgy gondolják, hogy a patogenezis magában foglalja az immunológiai, mikrobiológiai és genetikai tényezők összekapcsolódását, és a környezet is nagy szerepet játszik. Ennek a betegségnek az előfordulása folyamatosan növekszik, és a hagyományos terápia nem elég hatékony, ezért a biológiai terápiának nevezett gyógyszereket elkezdték alkalmazni a gyakorlatban. Ezek a hagyományos terápiákkal ellentétben nem szisztémásan hatnak, hanem specifikus citokinek ellen irányulnak, amelyek részt vesznek a gyulladásos folyamatokban. A biológiai kezelés hatékony stratégia számos autoimmun betegség kezelésében, amely lehetővé teszi a betegség remissziójának kiváltását és fenntartását, valamint a Crohn-betegségben és fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek életminőségének jelentős javítását. A betegek bizonyos százaléka azonban egyáltalán nem reagál, vagy idővel elveszíti válaszát az ilyen típusú kezelésre. Ez a munka rövid áttekintést nyújt azokról az okokról, amelyek miatt a biológiai terápiára, különösen az anti-TNF terápiára adott válasz csökkenhet.

terápiára

Kulcsszavak: biológiai kezelés, egy nukleotid polimorfizmusok, nem specifikus bélgyulladás, az anti-TNF-α kezelésre adott válasz elvesztése, TNF-α

* A cikk részét képező összes táblázat, grafikon és ábra a tanulmány végén található csatolt PDF fájlban található.

Bevezetés

A gyulladásos bélbetegség (IBD) egy autoimmun betegség, amely az idiopátiás bélgyulladás csoportjába tartozik és 2 formát foglal magában: Crohn-betegség (CD) és fekélyes vastagbélgyulladás (UC). A CD a gyomor-bél traktus bármely részét érinti, míg az UC-ben csak a vastagbél és a végbél területe érintett. Mindkét betegség súlyos orvosi problémát jelent, világszerte növekvő gyakorisággal (1) (Kép 1).

Az IBD-ben szenvedő betegek tünetei: hasmenés, hasi fájdalom, véres széklet és hányás. A bélhám gátját és a mikrobiális dysbiosist sok esetben megfigyelték (3). Jelenleg a betegség nem gyógyítható, de a terápia abból áll, hogy a tüneteket kezelik annak érdekében, hogy kiváltsák és utólag fenntartsák a remisszió állapotát, és ezáltal javítsák a beteg életminőségét. Különböző gyógyszerek kombinációját alkalmazzák, különösen aminoszalicilátokat, immunmoduláló anyagokat és kortikoszteroidokat, és sok esetben antibiotikumokra vagy műtétre van szükség.

Az említett gyógyszereknek szisztémás hatása van, és számos hátrányuk van, például hosszú gyulladáscsökkentő hatás vagy súlyos mellékhatások. Ezen megállapítások alapján kidolgozták a biológiai terápiát, amelynek anyagai lokálisan hatnak és specifikusan gátolják a gyulladásos folyamatokban résztvevő molekulákat. Ide tartoznak különösen a TNF (tumor nekrózis faktor) elleni jóváhagyott terápiák, de olyan anyagok is, amelyek blokkolják például az integrineket (natalizumab, vedolizumab) vagy az IL - (12/23) (ustekinumab) interleukinokat. Habár hatékony gyógyszerek, elég sok olyan beteg van, aki egyáltalán nem reagál erre a kezelésre, vagy elveszíti válaszát a kezelés során (4,5). Ezért szükséges és érdekes megtudni, hogy milyen specifikus genetikai változások vannak a betegek között, akik pozitívan reagálnak erre a terápiára, és azok között, akiknél a válasz elvesztése mutatkozik.

Anti-TNF-alfa biológiai kezelés

A nagy társulási vizsgálatok (GWAS) eredményei alapján, amelyek a gyulladásos bélbetegségek kockázati lókuszainak azonosításával foglalkoztak, sikerült azonosítani a gyulladásos folyamathoz kapcsolódó specifikus gének biológiai útjait és rendellenességeit (6). Ez lehetővé tette olyan gyógyszerek létrehozását, amelyek specifikusan gátolják a specifikus molekulákat. Az egyik ilyen molekula a pro-gyulladásos citokin TNF. A TNF-ről ismert, hogy számos betegségben elősegíti a gyulladásos választ, beleértve a reumás ízületi gyulladást, a spondylitis ankylopoeticusát, a CD-t, az UC-t és a pikkelysömört, és ezeknek a rendellenességeknek a tünetei javultak a TNF-gátló terápiával.

A biológiai terápiában jelenleg négy anti-TNF molekulát alkalmaznak az IBD kezelésére: infliximab, adalimumab, certolizumab pegol és golimumab (7,8). (2. kép). Az anti-TNF hatásmechanizmusa két különböző módon halad. Az első mechanizmus a T-sejt apoptózisának indukálásával hat. Ez a hatásmechanizmus közös az infliximab, az adalimumab és a certolizumab esetében (26). Egy második mechanizmusban az anti-TNF kötődik a transzmembrán TNF-hez, ahol az antitest Fc részét a monocitákon található Fc receptorok ismerik fel. Ez a mechanizmus specifikus az anti-TNF molekulák számára, amelyek Fc régiót tartalmaznak, ami lehetetlenné teszi a certolizumab alkalmazását (27).

A biológiai terápiára adott válasz elvesztése

A TNF-α antagonisták hatékony gyógyszerek, amelyek javítják az IBD-ben szenvedő betegek életminőségét, csökkentik a műtétek és kórházi kezelések számát. Mindazonáltal a betegek körülbelül 10-30% -a nem reagál az indukciós terápiára (a válasz elsődleges elvesztése), és 23-46% -a elveszíti a választ a kezelés során (a válasz másodlagos elvesztése) (4,5). Az IBD-ben szenvedő betegek kezelésében fontos meghatározni, hogy a kezelés sikertelenségének oka a válasz elsődleges vagy másodlagos elvesztése-e, annak érdekében, hogy esetleg más terápiás formát válasszanak és optimalizálják a pozitív klinikai választ.

A válasz elsődleges és másodlagos elvesztése

A klinikai meghatározás szerint az anti-TNF-α kezelés elsődleges válaszvesztését (PNR) a klinikai tünetek és tünetek elégtelen javulásaként határozzák meg az indukciós kezelés után (12). A másodlagos válaszveszteség (LOR) azokat a betegeket írja le, akik az indukciós fázisban reagáltak a kezelésre, de ezt követően a fenntartó fázisban elvesztették a válaszukat, vagy a válaszuk csökkent vagy rövid életű volt (13.

Az IBD-ben az anti-TNF kezelés PNR-jével és LOR-jával kapcsolatos mechanizmusok még nem teljesen ismertek és le vannak írva, de úgy gondolják, hogy a kezelésre adott válasz elvesztésének fő okai a következők: farmakokinetikai és farmakodinamikai kudarc, immunogenitás, a kezelés során alkalmazott adagolási rend az ok pedig maga a betegség jellemzői is lehetnek (fenotípus, a betegség helye, a betegség súlyossága) (14).

Farmakokinetikai kudarc

A farmakokinetika olyan folyamat, amely leírja a test reakcióját egy gyógyszerre. Figyelemmel kíséri a gyógyszerkészítményből történő felszabadulást, felszívódást, eloszlást, kémiai változásokat, anyagcserét és a szervezetből történő kiválasztás útját (15). Farmakokinetikai kudarc esetén a gyógyszerszint csökken, vagy az antitestek teljesen eltűnnek. Valójában ilyen kudarc esetén a gyógyszer felgyorsult nem immun clearance-e a szöveti szisztémás keringésen keresztül következik be. A nem immun clearance-et a gyógyszer nyálkahártyán keresztüli szivárgása is okozhatja a nyálkahártya fekélyes részébe, ami viszont jelentős elektrolit- és fehérjeveszteséghez vezet, beleértve az anti-TNF-et is (16, 17).

Farmakodinamikai kudarc

A farmakodinamika a gyógyszer testre gyakorolt ​​hatásával foglalkozik, és figyelemmel kíséri a testre gyakorolt ​​biokémiai, fiziológiai és molekuláris hatásokat, a hatásmechanizmust, a koncentráció és a hatás, valamint a mellékhatások kapcsolatát (18, 19). IBD-ben szenvedő betegeknél a farmakodinamikai kudarcot a tünetek javulásának hiánya jellemzi, mivel a betegség átjut egy olyan útvonalra, amelyet nem szabályoz a TNF. Noha a gyógyszer plazmakoncentrációja elegendő, antitestek nem képződnek, és a kezelésnek nincs klinikai hatása. A nem anti-TNF szerek, például az anti-integrin antitestek, amelyek ezután blokkolják a leukociták kapilláris falhoz való tapadását, hatékonyak a kezelésben (14).

Immunogenitás

Az immunogenitás az anyagnak (például egy antigénnek) az a képessége, hogy élő szervezetben immunválaszt vált ki. Az immunogenitás miatti kudarc esetén a gyógyszerellenes antitestek magas koncentrációja és a gyógyszer koncentrációja nulla, és a farmakoterápia továbbra sem reagál. Ebben az esetben gyógyszercserére van szükség. A TNF-gátlókra adott válasz elvesztése a gyógyszer elleni semlegesítő antitestek képződése és a szubterápiás gyógyszerkoncentrációk miatt nagy problémát jelent az IBD-ben szenvedő betegek kezelésében, és primer és szekunder válaszvesztéssel is jár (20).

A biológiai terápia genetikai háttere

A TPMT gén genetikai variánsairól ismert, hogy befolyásolják az immunmodulátor gyógyszerek, különösen az azatioprin hatékonyságát. A gén specifikus változatait hordozó betegeket lassú, közepes és gyors metabolizálókra osztják, amelyek megakadályozzák őket abban, hogy reagáljanak a kezelésre, vagy súlyos mellékhatásaik vannak az ilyen típusú gyógyszerekkel (21). Ezért ennek a génnek a genotípusát is megvizsgálják a tiopurin bevezetése előtt. Úgy gondolják, hogy a betegek genetikai háttere is befolyásolhatja az egyes betegek reakcióit a biológiai terápiára. Számos tanulmány vizsgálta a biológiai terápia genetikai hátterét és az IBD-vel összefüggő, TNF expresszióhoz vezető gyulladásos utakat (22). Olyan polimorfizmusokat azonosítottak, amelyek a válasz elvesztésével járnak, de olyanokat is, amelyek jótékony hatást fejtenek ki a kezelésre adott válaszként. A polimorfizmusok és azok biológiai hatásainak azonosításával meghatározható, hogy mely betegek részesülnek előnyben a szerrel történő kezelésből, és fordítva, kinek lesz szüksége más típusú gyógyszerre. Jelenleg az ilyen polimorfizmusok és funkcionális hatásaik azonosítása a kutatási szakaszban van, és a gyakorlatban ezeket a géneket még nem vizsgálták.

Az anti-TNF terápiára adott válaszhoz kapcsolódó egyetlen nukleotid polimorfizmusok

Az eddigi vizsgálatok során több egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) azonosítottak, amelyek befolyásolják a betegek válaszát az anti-TNF terápiára. Ezeknek a polimorfizmusoknak az összefoglalását, a genomban való lokalizációval együtt, variáns jelöléssel, kisebb allélfrekvenciával és biológiai hatással adjuk meg. az 1. és 2. táblázatban.

Az IBD-betegek TNF-α-gátlókkal történő kezelésére adott válaszainak tanulmányozásáról rendelkezésre álló szakirodalomban 30 olyan polimorfizmust tudtunk megtalálni, amelyek negatív vagy pozitív válaszhoz kapcsolódtak az anti-TNF-kezeléssel szemben. Közülük 17-hez kapcsolódik a válasz elvesztése, 16-on pozitív választ és 3 polimorfizmust találtak mindkét csoportban, azaz pozitív és negatív választ is mutattak a biológiai terápiára.

Ezek a tanulmányok és eredményeik azt sugallják, hogy a CD-betegeknél például a TLR5 magas aktivitásával járó polimorfizmusok, valamint az UC-ben szenvedő betegeknél az IL-12 és IL-18 magas szintjét okozó polimorfizmusok a biológiai terápia. Másrészt az NF-κB útvonal (NFKBIA), a TNF-α jelátviteli út (TNFRSF1A) és más citokin-útvonalak (IL18 és JAK2) szabályozásában szerepet játszó gének polimorfizmusai az anti-TNF-re adott pozitív válaszhoz kapcsolódnak. terápia (25).

Például CD-ben szenvedő betegek biológiai terápiájára adott pozitív válasz kapcsán hét SNP-t azonosítottak (rs3804099, rs1816702, rs11465996, rs4149570, rs2430561 (23), rs187238, rs12343867 (25)) (tabuľka 2), de a biológiai terápiára adott negatív válaszhoz kapcsolódó polimorfizmusokat CD-s betegeknél is azonosítottak, nevezetesen rs352139 (23), rs5744174 (24), rs8126756 (25) (Asztal 1).

Az rs4848306, rs10499563 (23), rs696 (25) polimorfizmusok ismét pozitív választ mutattak UC-ben szenvedő betegeknél (2. táblázat), nincs más 12 azonosított polimorfizmus rs4696480, rs4251961, rs2569190, rs11465996, rs6927172, rs2275913 (23), rs4612666, rs1554973, rs11938228 (25), rs2234711, rs1725012217 with rs (Asztal 1).

Összességében az IBD-betegek csoportjában az rs187084, rs3804099, rs11465996, rs7222094, rs4149570, rs4848306, rs10499563, rs2430561 (23), rs191217671867 (rs) polimorfizmusok (tabuľka 2).

Ezzel szemben az IBD-ben szenvedő betegeknél a biológiai terápiára adott negatív válasz kapcsán a következő 7 polimorfizmust azonosították: rs352139, rs1554973, rs6927172, rs361525, rs2275913 (23), rs4612666, rs4251961 (25) (tabuľka 1).

Az rs5030728 polimorfizmus annyiban érdekes, hogy a tesztelt modelltől függően (domináns, recesszív, homozigóta, heterozigóta) és a betegség típusával (IBD, CD, UC) kombinálva egyrészt pozitív reakcióval társult. másrészt a válasz elvesztésével (23.25) (1. táblázat, 2. táblázat).

Következtetés

A biológiai terápiára adott válasz elvesztése IBD-ben szenvedő betegeknél, de más autoimmun betegségekben is különböző okokból következik be. Kimutatták, hogy a specifikus SNP-k jelenléte a betegeknél szintén jelentősen befolyásolhatja a terápiára adott válaszokat. A biológiai terápia genetikai hátterének vizsgálatával napjainkig több olyan polimorfizmust azonosítottak, amelyek a válasz elvesztésével járnak, de olyanokat is, amelyek jótékonyan hatnak az IBD-ben szenvedő betegekre. Ezek az SNP-k felhasználhatók annak meghatározására, hogy mely betegek részesülnek előnyben a szerrel történő kezelésből, és fordítva, kinek lesz szüksége más típusú gyógyszerre. A polimorfizmusok azonosítása nemcsak az anti-TNF terápia, hanem bármely más terápia szempontjából is fontos, és természetesen a különféle betegségek kockázatának és hajlamának meghatározása során, különösen manapság, amikor a genomikus orvoslás a személyre szabott orvoslás elérésére törekszik.