Egyre többet tudunk a betegségről és annak genetikai természetéről. A kutatások hozzájárulnak a betegség és annak progressziójának pontosabb meghatározásához és a kezelés javításához is.

Bevezetés: a betegségről

Ez a myeloproliferatív neoplazmák (MPN), a hematopoiesis klonális betegségei csoportjába tartozó betegség. Eredetük lényege a hematopoietikus őssejt-rendellenesség, amely például a vörösvértestek autonóm növekedésével nyilvánul meg eritropoietin (EPO) függőség nélkül. A krónikus betegségek e csoportjába tartozik a krónikus myeloid leukémia (CML) és az ún bcr/abl negatív MPN ​​- hol foglaljuk bele a policitémia vera (PV) diagnózisát.

szenvedő betegeknél

Az orvos elmagyarázza: Mi a policitémia lényege, és melyek az alapvető kezelési lehetőségek?

Miért aggaszt minket a policitémia vera?

A polycythemia vera a 729. szám alatt szerepel az ún. ritka betegségek. Ezek a diagnózisok azonban valójában ritkábban fordulnak elő, mint amilyennek látszanak - ha minden ritka betegségben szenvedő beteget összevonunk, akkor ők alkotják a világ harmadik legnépesebb államát. Szlovákiában körülbelül 300 000 ember szenved a ritka betegségek listáján szereplő diagnózisok bármelyikében. Ez u 100 000 emberből 3-nál diagnosztizáltak néhány MPN-betegséget, A PV-t évente diagnosztizálják 100 000 lakosra vetítve 0,4–2,8 új eset.

Hogyan működik a betegség

A betegek átlagos túlélése csaknem 14 év és csökken egy hasonló egészséges populációhoz képest. Ez egy progresszív betegség, amelynek során egyértelműen laboratóriumi és klinikai kép alakul ki.

A kezdeti szakaszban a betegségek elsősorban a vérsejtek nagy számából adódó problémákat zavarják - poliglobulinok, leukocitózis és trombocitózis, véralvadási rendellenességek. Trombózisban, de vérzésben is megnyilvánulnak.

A betegség egyedi fázisokon megy keresztül és fokozatosan megváltoznak a vérkép paraméterei. Az a beteg, akinek kezdetben rendszeres flebotómiát hajtottak végre (vérvétel és az összegyűjtött térfogat sóoldattal történő pótlása), idővel függ a donorok transzfúziós termékeivel történő helyettesítéstől és a hematopoiesis növekedési faktorok beadásától.

A terminális stádiumban a legsúlyosabb szövődményeket figyeljük meg - átalakulás poszt-PV mielofibrózissá vagy akut mieloblasztos leukémiává. Mindkettő drámai módon lerövidíti a betegek túlélését. Az új primer rosszindulatú daganatok magasabb előfordulása szintén hozzájárul a túlélés lerövidüléséhez. A leggyakoribbak a bőrdaganatok, a vesetumorok és a nem Hodgkin-limfómák (1).

Gyakran a betegséget úgy észlelik véletlenszerű megtalálás a rutinszerű vérvétel során. Gyakran lesz olyan évek és évtizedek időszaka, amikor a betegség már jelen van, de tünetek nélkül. A betegeknél a vizsgálat során gyakran megnagyobbodott máj és lép van, ami a csontvelőn kívüli vérképződés megnyilvánulása.

A betegeket gyengeség, a megnagyobbodott lép okozta hasi teltségérzet, súlycsökkenés, éjszakai izzadás, thromboemorrhagiás események (vaszkuláris trombózis, stroke, myocardialis infarktus, embólia stb.) Jellemzik. Nagyon jellemző az ún aquagenicus viszketés - a bőr viszketése zuhanyozás után, amely sem helyi, sem általános antihisztaminok után nem szűnik meg.

Az eritromellalgiát rendkívül nehéz tolerálni és szenvedni a betegekben. A név erythros (vörös), melos (végtagok) és algos (fájdalom) eredetű. Ez az arterioláris mikrotrombusok jelenléte, melyhez endotheliális gyulladásos válasz és intim proliferáció közelít. Nagy fájdalomként nyilvánul meg a végtagokban - leggyakrabban az ujjbegyekben. A területek forrók, vörösek és tartósan fájdalmasak. Ezek az állapotok nem reagálnak fájdalomcsillapítókra/reumaellenes szerekre, viszonylag jól reagálnak az aszpirinre.

Diagnózis és kockázatértékelés

A diagnózist hematológus végzi klinikai vizsgálat, a vérképparaméterek, a speciális biokémiai paraméterek és a csontvelő biopszia értékelése alapján. A diagnózis megerősítése a WHO MPN-re vonatkozó 2008-as diagnosztikai kritériumainak teljesítésével történik, amely számos modern laboratóriumi vizsgálati módszert tartalmaz.

A diagnózis két fő feltétele (ún. fő kritériumok) a megnövekedett hemoglobinszint és a klonális marker, ebben az esetben a JAK2 mutáció (V617F vagy 12. exon) megerősítése genetikai elemzéssel.

K kisebb kritériumok magában foglalja az eritropoietin alacsony szintjét, ami kizárja az eritrociták arányának másodlagos növekedését (pl. hipoxiából, daganatok túltermeléséből stb.). A hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére a központokban rendelkezésre álló modern diagnosztikai módszer az endogén erythroid telepek in vitro kialakulásának meghatározása. A vérképző sejtek tenyésztése a csontvelőből és a keringő vérből.

Az eritroid vérsejt-kolóniák nem növekedhetnek táptalajban eritropoietin növekedési faktor jelenléte nélkül. Valódi policitémiában szenvedő betegeknél ez a növekedés még eritropoietin hiányában is fennáll.

A csontvelő szövettana fontos tényező és a kisebb kritériumok közül a harmadik. Mivel a bcr/abl negatív MPN-ek átfedhetnek és utánozhatják egymást klinikai és laboratóriumi képeiken, az erudit patológus a csontvelő biopsziájának értékelésével gyakran eloszlathatja a klinikusok diagnosztikus zavarát.

Megjelenik a kifejezés rothadó vagy elfedő PV. Ezek olyan betegek, akik megfelelnek a WHO összes diagnosztikai kritériumának, beleértve a csontvelő biopszia jellegzetes képét is a fő hiányában, amely a megnövekedett hemoglobinszint. Ezek túlnyomórészt férfiak, akiknél a thrombocytosis túlsúlyban van, és nagyobb a leukémiás transzformáció kockázata.

A diagnózis után döntés születik a kezelés megkezdésének megfelelősége és a kezelés megválasztása. A legoptimálisabb azon betegek csoportjának megkülönböztetése, akik a leggyorsabban haladnak, vagy a komplikációk kockázata a legmagasabb, vagy a várható legrövidebb túlélési idő.

A kockázati rétegződés a PV-ben ma a trombotikus szövődmények valószínűségének feltárására összpontosít, és nem veszi figyelembe azokat a tényezőket, amelyek a mielofibrosis és az akut leukémia átmenetének magasabb kockázatához vezetnek. Ennek oka az a tény, hogy a leukémiás transzformáció kialakulásának kockázata az élet első 10 évében a PV diagnózisával legfeljebb 3%, az MF-re való áttérés legfeljebb 10%, de több mint 20% a thrombohemorrhagiás szövődmény valószínűsége különböző súlyosságú (2).

Annak érdekében, hogy a lehető legoptimálisabban meg lehessen különböztetni azon betegek csoportját, akik a leggyorsabban haladnak, vagy a legnagyobb a szövődmények kockázata vagy a legrövidebb a túlélési idő, statisztikailag új és új összefüggéseket vizsgálnak. Számos olyan tényező ismert, amelyek jelenléte hozzájárul a rosszabb prognózishoz - leukocitózis vagy magasabb JAK2 allélterhelés jelenléte szintén a mini (3).

A leukémia kutatása a közelmúltban olyan betegek csoportjáról számolt be, amelyek genetikai rendellenességei a 12. kromoszómát érintik. Ez az összes Ph negatív MPN ​​körülbelül 2% -a. A 12. kromoszóma rendellenességek szignifikánsan gyakoribbak az MF-ben és a Post PV MF-ben szenvedő betegeknél - ezért bizonyos előrejelzői ennek a betegségnek és a rosszabb prognózisnak (4).

A policitémia vera kezelése

A kezelést ma is két fő céllal közelítik meg:
1. megakadályozzuk a beteget fenyegető thrombohemorrhagiás szövődményeket és
2. tartsa a hematokritot 0,45 alatt

Az orvosi kutatások előrehaladtával, a betegség patogeneziséből származó ismeretek bővülésével, valamint új gyógyszerek bevezetésével a szakmai közvélemény figyelmének előterébe kerülnek. a beteg életminőségének fenntartására vagy javítására irányuló célok, a betegséget kísérő tünetek enyhítése vagy megszüntetése, a leukémiás transzformáció kockázatának minimalizálása, a mielofibrosis kialakulásának késleltetése vagy a folyamat megfordításának lehetősége.

A kezelési megközelítéseket a betegek egyéni kockázati csoportjaira a munkacsoport nemzetközi ajánlásai alapján (IWG MPN kockázat adaptált terápiás ajánlások) szabványosítják, de nagy hangsúlyt fektetve a legegyénibb eljárásokra.

Az aszpirin az az első választott gyógyszer az összes kockázati csoportban. Kis, 50-100 mg/nap dózisok beadásával a vazomotoros mikrovaszkuláris rendellenességek, például látászavarok, fülzúgás, vertigo, erythromellalia, paraesthesia és mások kiküszöbölhetők vagy csökkenthetők.

Óvatosan kell eljárni extrém thrombocytosisban (több mint 1000 × 10/9/L) szenvedő betegeknél, akiknek fennáll a kockázata a szerzett von Willebrand-szindróma kialakulásának és klinikailag paradox módon vérzik magas vérlemezkeszám esetén. Ezért ezeknél a betegeknél ajánlott a ristocetin kofaktor aktivitásának szűrése, majd az aszpirin kezelés döntése. Ha az aszpirin intoleráns vagy ellenjavallt, a klopidogrel 75 mg/nap alternatív megoldás.

A hematokrit érték 0,45-ig történő fenntartásának hatása minden kockázati csoportba tartozó betegeknél ma is megerősítést nyert. A választott módszer a mindenhol elérhető és évek óta ellenőrzött phlebotomia - körülbelül 400 ml vér eltávolítása és fiziológiai oldattal történő helyettesítése. Ma Szlovákiában két központban hatékonyabb módszer az eritrocita-aferézis egy vérsejt-szeparátoron. Előnye több vörösvértest szelektív eltávolítása - a páciens vérének egyéb összetevőinek megőrzése mellett.

Ezen eljárások mellett a nagyobb kockázatú betegeknek citoreduktív terápiát is kell kapniuk. Ennek érdekében számos anyagot alkalmaztak, mind a tanulmányokban, mind a gyakorlatban, hogy megerősítsék citoruktív aktivitásukat. Az egyes vizsgálatokban az akut leukémiává, mielofibrózissá való átalakulás kockázatának bizonyos fokú növekedése vagy az egyéb kezelések - leggyakrabban limfómák és bőrdaganatok - előfordulásának növekedése éveken át tartó kezeléssel is megnőtt.

A trombózis kockázatának csökkentése érdekében a hidroxi-karbamidot minden magas kockázatú PV-beteg számára ajánlják. Általában napi 2 × 500 mg dózissal kezdik, amelyet a vérszámlálási paraméterek szerinti titrálás követ. Hatása gyors, és a kezelés meglehetősen titrálható. Egyes korlátozások a mellső lábszárfekélyben szenvedők, a citopéniában szenvedők. Ezt a kezelést gondosan választják ki nagyon fiatal betegeknél, akiket várhatóan évtizedekig kezelnek. A legújabb kutatások összefüggésbe hozták a hidroxiurea hosszú távú beadását az akut leukémiává történő transzformáció nagyobb gyakoriságával. Később ezeket a tényeket újraértékelték és inkább a nem teljesen optimálisan kiválasztott megfigyelt betegcsoportok statisztikailag nem megfelelő feldolgozásával magyarázták.

Az alfa-interferon a legtöbb beteg esetében hatásosnak bizonyult az eritrocitózis és a trombocitózis szabályozásában, általában heti 3 × 3 MU dózis mellett. Azt is megerősítette, hogy képes a masszív splenomegalia csökkentésére és a viszketés enyhítésére. Ez a választott gyógyszer nagyon fiatal betegek, valamint terhes betegek számára. A hatása mellett a mellékhatásai is ismertek, amelyek különböző súlyosságúak. Ezek azonban a legtöbb betegben jelen vannak, és a betegek körülbelül 20% -ánál indokolják a kezelés abbahagyását. A pegilezett interferonnal végzett vizsgálatok, amelyek kényelmesebbek az adagolásra és a mellékhatások kisebb előfordulási gyakorisággal járnak együtt, a JAK2V617F allélterhelésének csökkenésével és a teljes molekuláris remisszióval 5–10% -ban igazolják a hematológiai remisszió kiváltásának körülbelül 80% -át. betegek (5, 6).

A betegség célzott kezelése

A CML molekuláris patogenezisének felfedezése után bekövetkezett hasonló fejlődés - a tirozin-kináz inhibitorok megdöbbentő megjelenése - várható volt a bcr/abl negatív MPN-ek kezelésében a 2005-ös genomiális térképükben feltárt felfedezések után.

A JAK2, CALR vagy MPL mutációk jelenléte az MPN betegségek több mint 90% -ában található meg. E betegségek patogenezisében bebizonyosodott a JAK-STAT jelátviteli kaszkád részvétele és túlzott aktiválása.

Ebből következik a JAK1/2 inhibitorok logikai elvárása a PV - krónikus, ma még gyógyíthatatlan daganatos csontvelő betegség kezelésében. Jelenleg rendelkezünk az egyetlen jogilag jóváhagyott JAK1/2 inhibitorral, amelyet MPN-ben vagy primer vagy post ET, post PV vagy MF alkalmazásában használhatunk, és jelenleg az egyetlen JAK 1/2 inhibitor, amelyet az USA-ban és Európában a hidroxi-karbamidnak rezisztens vagy intoleráns PV-betegek esetében engedélyeztek.

A RESPONSE vizsgálat megerősítette helyét előrehaladott PV-betegségben szenvedő betegeknél. Lehetséges a konstitutív tünetek, a splenomegalia, az életminőség és annak hosszának javítására való képesség megszüntetése, egyes betegeknél csökkentheti a csontvelőben a fibrózis mértékét - de eddig nem bizonyítottan képes a betegség megszüntetésére, mint olyan és véglegesen megszüntesse (9).

A figyelem más új gyógyszerekre is összpontosul ebből a csoportból, bár egyeseket a nemkívánatos mellékhatások miatt az ígéretes hatás ellenére már felfüggesztették. Két másik gyógyszer klinikai vizsgálatban van.

A poszt PV-fibrózis kezelésében számos más, az elsődleges MF-ben alkalmazott készítményt, immunmodulátorokat alkalmaznak, amelyek képesek csökkenteni a splenomegalia-t és minimális mieloszuppresszióval korrigálni a vérszegénységet. Ígéretesnek tűnik egy olyan inhibitor, amely in vitro blokkolja a JAK2 mutáns sejtek szaporodását, és hatékonyan megszünteti a szisztémás tüneteket és a viszketést is. Az aktivált PI3K/Akt/mTOR jelátviteli kaszkád gátlója, amelyet a JAK2 mutáns sejtekben is megfigyeltek (7).

Milyen lehet a kezelés a közeljövőben

A hiszton-deacetiláz inhibitorok képesek lassítani a JAK jelátviteli utat. A hipometilező szereknek, valamint a telomeráz inhibitoroknak is itt a helyük.

Figyelemre méltó, hogy az elmúlt években tanú lehetek az MPN genetikai természetének fokozatos felfedezése, valamint az, hogy a kutatás hogyan járul hozzá a betegség pontosabb meghatározásához és annak patogenezise, ​​valamint hogy a terápiás megközelítés hogyan épül erre az ismeretre.

A JAK1/2 inhibitorok eddig szignifikáns hatást mutatnak minimális toxicitással és kiváló toleranciával, a rosszindulatú klón végleges felszámolása nélkül.

Ezért feltételezzük, hogy a közeljövőben a kezelésnek a gyógyszerkombinációkra kell irányulnia JAK kinázok ellen olyan készítményekkel, amelyek a JAK/STAT jelátviteli út és a betegség patogenezisének során még egy tényezőre irányulnak. Az orvos elmagyarázza: A PV kezelésében jelentős áttörés várható?