absztrakt
vita
Apoptotikus és proliferatív utak deregulációja a HGPIN-ben
Saját legutóbbi immunhisztokémiai vizsgálataink a jóindulatú hiperplázia, a HGPIN és a prosztatarák kórosan igazolt területei közötti apoptózis előfordulását vizsgálták olyan betegek prosztata szövetmintáiban, akiknél prosztata eltávolítást végeztek lokalizált prosztatarák miatt. A jóindulatú, premalignus és malignus prosztata hámsejtekben a TUNEL-pozitív sejtek jellegzetes immunhisztokémiai kimutatását az 1. ábra mutatja. Az apoptotikus index mennyiségi értékelése szignifikánsan magasabb értéket mutatott a jóindulatú hipertrófiás mirigyekben (26,3%) a HGPIN 7-hez képest régióban (6%) és prosztatarák mirigyekben (3,1%) (2. ábra). Ezenkívül ez a csökkent apoptotikus index a HGPIN gócokban és a prosztata karcinómák hámsejt populációi között korrelált a csökkent PSA immunreaktivitással.
Az apoptotikus sejtek morfológiai megjelenése a HGPIN-ben TUNEL festési technikával detektálva. A panel: TUNEL-pozitív prosztata hámsejteket detektálunk a HGPIN-ben (nyilak) (nagyítás x 400). B panel: a közepesen differenciált prosztatarák kórosan igazolt területén (nyíl) (nagyítás × 200) csak néhány, topológiailag diszpergált apoptotikus sejt látható.
Teljes méretű kép
Apoptózis előfordulása jóindulatú és rosszindulatú emberi prosztata mintákban. A prosztata szövetének három különböző kóros elváltozása (jóindulatú BPH, HGPIN és adenokarcinoma) között lévő TUNEL-pozitív sejteket fénymikroszkóppal azonosítottuk, és az apoptotikus indexet az „Anyagok és módszerek” részben leírtak szerint határoztuk meg. Jelentős csökkenést figyeltek meg a prosztata hámsejtek apoptotikus indexében a HGPIN és a rákos gócokban a BPH-hoz képest (HGPIN vs BPH, P **) P 2, 3, 13 Megfigyeléseink molekuláris alapot szolgáltathatnak egy finomító számára, amely ígéretes lépés az azonosításban. kóros átmenet a HGPIN-től prosztatarák esetén.
Apoptotikus PIN-profil: pontossági érték a prosztatarák korai felismeréséhez
A normális prosztata hámból HGPIN-be történő átmenet és az azt követő prosztatarák sematikus ábrázolása. A normál prosztatában a mirigyet két sejtréteg, az alapsejt és a szekréciós luminalis sejtréteg szegélyezi. A HGPIN-ben a szekréciós sejtek erősen szaporodnak, egyenletesen nagy magokkal és megnövekedett kromatintartalommal. A bazális sejtréteg súlyosan megszakadt a HGPIN-ben. A prosztataráknak vannak közös morfológiai jellemzői a rosszindulatú hámsejtekben. Nincs bazális sejtréteg.
Teljes méretű kép
Az F-box fehérje Skp2 a G1-S átmenet pozitív szabályozója, és elősegíti az ubiquitin által közvetített p27 Kip1 proteolízist. 45, 46 Az Skp2 nem megfelelő expressziója GO sejtekben elősegítheti az S-fázisba való belépést, a p27 Kip1 elvesztésével együtt. Egyre több in vitro és in vivo bizonyíték van az Skp2 túlzott expressziójának azonosítására malignus elváltozásokban. 47, 48, 49 Egy nagy szövetmintákkal végzett mikroarray vizsgálat szignifikáns Skp2 növekedést mutatott ki a HGPIN elváltozásokban a jóindulatú prosztata mirigy epitheliumhoz képest. A Skp2 szignifikáns túlzott expresszióját a prosztatarákban is megállapították, amely pozitívan korrelál a Gleason pontszámmal és a preoperatív PSA szinttel. Ezenkívül a p27 Kip1 index és az Skp2 jelölés közötti szignifikáns inverz kapcsolat 49 az Skp2-t az E3 ubiquitin ligáz specifikus komponenseként azonosítja, amely felelős a p27 Kip1 elpusztításáért prosztatarákban (3. ábra).
A HGPIN megcélzása a prosztatarák megelőzésére
Számos kísérlet, különféle állatmodellekkel (52, 53, 54, 55, 56, 57, 58), valamint a prosztatarákos betegek adatait vizsgáló klinikai vizsgálatok erősen alátámasztják a HGPIN okozati összefüggését a prosztata adenokarcinóma közvetlen útjában. Három év utánkövetés után egy retrospektív tanulmány megállapította, hogy 31 betegnél HGPIN-t diagnosztizáltak, 59-nél, míg a vizsgálatban részt vevő betegek egyharmadánál prosztatarák alakult ki. Más kutatók tanulmányai kimutatták, hogy a prosztatarák az esetek körülbelül 40-50% -ában megtalálható HGPIN-vel ismételt biopszián. 60, 61
Pb-mAR transzgénikus egerekben a patkány probazin promoter (Pb) által szabályozott egér androgén receptor (AR) transzgént használták olyan transzgenikus egerek előállítására, amelyek megnövekedett AR fehérjét expresszálnak a prosztata szekréciós hámjában. Az 1-évesnél idősebb transzgénikus egerek az intraepithelialis neoplasia fokális régióit fejlesztették ki, amelyek erősen hasonlítanak az emberi HGPIN-re. Ez a bizonyíték közvetlen alátámasztja annak az elképzelésnek a bizonyítását, hogy az AR a prosztata normális szekréciós hámjában a sejtproliferáció pozitív szabályozójaként működhet egy neoplasztikus fenotípus kialakulása felé. Lehetőséget nyújt (amennyiben lehetséges) a HGPIN kemoprevenciójára vagy más antiproliferatív/differenciáló szerekkel történő kezelésére a prosztatarák klinikai megnyilvánulásának/progressziójának elnyomására. Ezek a módszerek magukban foglalják a tesztoszteronszint csökkentésére szolgáló műtéti vagy orvosi kasztrálást és antiandrogén terápiát (flutamiddal vagy bikalutamiddal) a tesztoszteron AR-hoz való kötődésének blokkolására.
Figyelembe kell venni az ösztrogén jelátviteli utat is, amely a jelek szerint a prosztata tumorgenezisének egyik fő tényezője. A TRAMP és az antiösztrogén toremifen (Acapodene®), egy farmakológiai α-ösztrogén receptor antagonista transzgenikus egérmodelljével végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a TRAMP egerek toremifennel történő kezelése a HGPIN előfordulásának csökkenését, a prosztatarák jelentős csökkenését eredményezte. és az állatok túlélésének növelése. Egy másik tanulmányban Wang és munkatársai 63 4 hónapig tesztoszteron-propionáttal és ösztradiollal kezelték az ösztrogén receptor knockout egereket. Ezekben az egerekben jóindulatú prosztata hiperplázia, míg a kontroll egerekben/vad típusú csoportokban a jóindulatú prosztata hiperplázia mellett HGPIN és invazív prosztatarák alakult ki. Ez a bizonyíték nagy élettani jelentőséggel bír, mert ez biztosítja az első funkcionális kapcsolatot az α-ösztrogén receptor szerepe között a prosztatarák kialakulásában.
A rák kockázatának csökkentését célzó megelőző stratégiák potenciális célpontjai közé tartoznak a szteroid receptor agonisták (például androgén receptor és ösztrogén receptor), gyulladáscsökkentő tényezők (például ciklooxigenáz-2 (COX-2), gátlók, amelyek korlátozzák a gyulladásos prosztaglandin szintézist, 64 65 az indukálható nitrogén-oxid-szintáz (iNOS) inhibitorai, 66, 67 endotelin-1 inhibitorok és a II. fázisú méregtelenítő rendszer stimulátorai, 68, 69, 70 apoptózisszabályozók (Skp2, F-box fehérje), 49 inzulin növekedési faktor (IGF) jelátviteli szabályozók, 71 enzimatikus inhibitor (5-α-reduktáz), 72 és génterápia 73, 74, 75
összefoglaló
köszönöm
Ezeket a vizsgálatokat az NIH R01 Grant (DK-53525-05) támogatta. Köszönöm Dr. Randall Rowland, a Kentucky Egyetem Orvosi Központ Urológiai Osztályának vezetője az emberi prosztata szövetmintáinak rendelkezésre bocsátásáért.