absztrakt
Az elsődleges bőr aspergillosis ritka, életveszélyes, fertőző szövődmény koraszülötteknél, amely fulmináns szepszist és későbbi multiorganikus kudarcot eredményezhet. A primer aspergillosis előfordulása az elmúlt évtizedben jelentősen megnőtt, míg az invazív aspergillosis magas morbiditása és mortalitása változatlan. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy egyre több Aspergillus faj tűnik refrakternek a hagyományos flukonazol vagy amfotericin B kezeléssel szemben. Ez az esetjelentés két rendkívül alacsony születési súlyú (ELBW) csecsemőt mutat be primer bőr aspergillózisban, amely refrakter volt az amphotericin B kezelésére. szisztémás vorikonazollal, egy meghosszabbított spektrumú triazol gombaellenes szerrel, amelyet helyi ellátás támogat. Ez a munka az elsődleges bőr aspergillosis klinikai képét, diagnózisát és farmakoterápiáját, valamint a vorikonazol farmakokinetikai aspektusait nyújtja az ELBW csecsemőknél.
Az elsődleges bőr aspergillosis ritka gombás fertőzés koraszülötteknél, amely kiterjedt szöveti roncsolást és későbbi szisztémás megbetegedést okozhat, amely multiorganikus kudarchoz és halálhoz vezet. 1., 2., 3., 4. Egyes szerzők rámutattak a korai klinikai vagy mikrobiológiai diagnózis nehézségeire, és hangsúlyozták az azonnali és hatékony gombaellenes kezelés szükségességét. 1, 2, 3 Woodruff és mtsai. 1 újszülöttnél 16 primer bőr aspergillosis esetet értékelt, közülük nyolc fulmináns gombás szepszisben halt meg. A klasszikus gombaellenes terápia nem akadályozta meg e gombás fertőzések terjedését, amelyek kezdetben csak a bőrelváltozásokra korlátozódtak. 1, 3
Bár ezeknél a betegeknél a liposzomális amfotericin B volt a választott gyógyszer, 1, 2, 3, 4 számos jelentés szerint az Aspergillus fajok jelentős része refrakter lehet az amfotericin B-vel szemben. 1, 5, 6 Az elmúlt években a vorikonazol kiterjedt spektrumú gombaellenes triazol egyre gyakoribb szer a súlyos gombás fertőzéseknél. 5, 6, 7, 8 In vitro vizsgálatok erős fungicid hatást mutattak az Aspergillus gombákkal szemben. Egy invazív aspergillosisban szenvedő felnőtt immunhiányos betegek körében végzett nagy összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a vorikonazol felülmúlja az amfotericin B-t a klinikai válasz és a túlélés szempontjából (halálozási kockázat arány: 0,59). 7 Walsh és mtsai. 8., 9. számolt be először a vorikonazol gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek legyengült az immunrendszere, és tiszteletre méltó sikert értek el a mellékhatások nagyon alacsony gyakoriságával.
Esettanulmányok
1. eset \ T
Az 1. eset egy koraszülött nő volt, aki a terhesség 24. hetében született (terhesség 24 + 1/7 hét) a magzatvíz fertőzés szindróma után. A születési súly 600 g volt, az Apgar pedig 8, 9 és 9 pontszámot ért el az 1., 5. és 10. percben. A szisztémás antibiotikum-terápiát gentamicinnel és mezlocillinnel kezdték. A gombaellenes profilaxist flukonazollal kezdtük (3,0 mg/kg minden harmadik napon; Diflucan®, Pfizer Ltd, Karlsruhe, Németország), miután egy szilasztikus katétert az élet harmadik napjára helyeztünk (DOL 3). A kezdeti bőrtamponok és a vértenyészet steril volt.
Asztal teljes méretben
2. eset
A 2. eset egy olyan férfi volt, aki koraszülötten született a terhesség 23. hetében (terhesség 23 + 1/7 hét) császármetszéssel amniotikus fertőzés szindróma után. A születési súly 540 g volt, Apgar pedig 9, 9 és 9 pontszámot ért el az 1., 5. és 10. percben. A szisztémás antibiotikum-kezelés magában foglalta a gentamicint és a mezlocillint. Megkezdték a vankomicin (10,0 mg/kg/nap) antibiotikumokkal történő megelőzését és a flukonazollal (minden harmadik napon 3,0 mg/kg) adott gombaellenes profilaxist. A kezdeti bőrlemezek és a vérkultúrák sterilek voltak. Szilasztikus centrális vénás katétert helyeztünk a DOL 5-re.
A DOL 7-ben kiderült, hogy a köldökzsinór füstszürke kivehető foltokkal van borítva, és számos makula bőrelváltozás alakult ki, különösen az alsó hason és a bal lábszáron. A gombaellenes kezelést liposzómás amfotericin B-re változtatták (1,0 mg/kg/nap 2,5 mg/kg/napra nőtt a 4. napon 0,5 mg/kg-os lépésekben). Az amfotericin B-vel végzett kezelés során a makula erythematous bőrelváltozásai átterjedtek a hasi mellkasra, az egész hasra és a bal lábra (lásd 1. ábra). Mivel az érintett területről származó minták ismételten pozitívak voltak az Aspergillus niger szempontjából, az aláírt írásos beleegyezés után a szisztémás gombaellenes terápiát DOL 12-nél intravénás vorikonazolra változtatták (2. táblázat). Helyi gondozást is kezdeményeztek, amely gentian ibolya és ciklopiroxolamin áll. 12 nap elteltével (DOL 24) a hasi bőr szinte regenerálódott, és az összes kultúra negatív volt az Aspergillusra nézve. 18 nap elteltével (DOL 30) az intravénás terápiát orális beadásra változtatták (2. táblázat). Az összes szisztémás és helyi gombaellenes gyógyszert leállítottuk a vorikonazol-kezelés 28. napján (DOL 40). Csak egy felszínes heg maradt az alsó hason.
Asztal teljes méretben
Klinikai farmakológia
A maximális vorikonazol plazmaszinteket ismételten meghatároztuk validált HPLC kromatográfiás vizsgálattal 10 0,2 μg/ml kimutatási küszöbérték mellett. Az értelmezés az irodalomban közölt tartományok alapján készült. 5, 11 Koraszülöttek farmakokinetikai adatainak hiánya és az 5, 6-os vorikonazol plazmaszintek interindividuális változékonysága miatt dózismódosításunk a klinikai válaszon alapult. Az 1. esetben az adagolást iv-ről orálisra DOL 43-ra változtatták, mivel a laboratóriumi tenyészet negatív volt és a klinikai állapot javult. A szájon át történő beadás célja a teljes felbontás volt. A szájon át történő adagolást ezután DOL 55-re növelték, mert a mély pustulák a bal scapularis régióban maradtak, de a plazma szintje terápiásnak tűnt (1. táblázat).
A 2. esetben a bőrelváltozásokat gyorsan kezelték 2 hétig és iv. Kezeléssel, így az adagolás 18 nap után orálisra váltott (DOL 30). A szájon át történő adagolást soha nem növelték, mivel az alacsony plazmaszint ellenére a bőr tovább javult (2. táblázat). Semmilyen mellékhatást vagy a szérum elektrolitszint változását egyik betegnél sem figyelték meg.
vita
Mindkét betegünk laboratóriumi kultúrákkal megerősített primer kután-aspergillózist mutatott be, amely refrakter volt az amfotericin B-vel szemben. Mindkettőt sikeresen kezelték vorikonazol-támogatott helyi kezeléssel, látható mellékhatások nélkül. Minden elváltozás műtét nélkül gyógyult, csak kisebb hegek maradtak. Mindkét esetben sikeresen elkerülte a szisztémás terjesztést - és a multiorganikus kudarc mortalitásának együttes kockázatát.
A két betegnél rendelkezésre álló adatok nem tudják végérvényesen azonosítani a sikeres kezelés mechanizmusát, de számos oka van annak a feltételezésnek, hogy elsősorban a vorikonazol volt a felelős. Először is, mindkét betegben, 2 héttel a hagyományos gombaellenes kezelésről az intravénás vorikonazolra és a helyi kezelésre való áttérés után, a klinikai tünetek nagyrészt megszűntek, a tenyészetek pedig negatívak voltak. Másodszor, az Aspergillus mélyen beszivárgott szövetbe mindkét páciensnél; csak a vorikonazollal végzett szisztémás kezelés érheti el a fertőzést ezen a szinten. Harmadszor, in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazol nagyon magas fungicid aktivitást mutat az Aspergillus ellen, mivel különleges képessége van a gomba plazmamembrán szintézisének megzavarására, ami a gombák szaporodásának szükséges lépése. Negyedszer, klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazol önmagában hatékony 8, 9 éves gyermekek és felnőttek immunhiányos betegek invazív gombás fertőzésének kezelésében. 5, 7
A helyi kezelés azonban valószínűleg hozzájárult a gyógyuláshoz is. A macerálás túlságosan elterjedt volt ahhoz, hogy pusztán külső kezeléssel hatékonyan csökkenthető legyen, de a ciklopiroxolamin anifungális hatásai korlátozták az Aspergillus kolonizációját a bőr felületén. Ezenkívül a gentian ibolya és a ciklopiroxolamin kombinációja szárította és granulálta a bőrt; ezért ezek a területek kedvezőtlenné váltak a gombák növekedése szempontjából.
Az irodalomban nincsenek érvényes terápiás tartományok a vorikonazol újszülötteknél és koraszülötteknél. Megállapítottuk, hogy az iv. Fenntartó adag 4 mg/kg/nap dózisban klinikailag hatékony volt 2 hétig. Ezután fenntartó kezelésként orális adagolásra váltottunk a teljes kiürülés biztosítása érdekében. Az orális beadás ezen szakaszában olyan dózist használtunk, amely alacsony plazmaszintet eredményezett a felnőttek dózisaihoz képest. 5, 11 A második esetben ez elég volt a sikeres megoldáshoz. Az első esetben azonban ezen alacsony plazmaszinten néhány gombás beszivárgás fennmaradt a szövet mélyén. Ezért megemeltük az orális adagolást, és végül a fertőzés teljesen alábbhagyott. Véleményünk szerint a szérumszint nem függ közvetlenül a javulással vagy a toxicitással a vorikonazol magas biohasznosulása miatt. Az adagolás titrálható a klinikai válasz függvényében, és a plazma szintjének ellenőrzése elsősorban a szervi toxicitás megelőzését szolgálja. 5, 12, 13
Ezek az esetek alátámasztják a csecsemőkön és gyermekeken végzett korábbi vizsgálatok eredményeit, akik igazolták a vorikonazol sikeres alkalmazását a bőr súlyos gombás fertőzésének kezelésében. 8., 9., 12. A vorikonazol nyilvánvalóan megakadályozta a gombás fertőzés életveszélyes szisztémás elterjedését, ami lényegesen jobb eredményhez vezetett a koraszülötteknél az ilyen állapotról szóló korábbi jelentésekhez képest. 1, 2, 3, 4
köszönöm
Köszönet a névtelen bírálónak a bevezető kéziratra adott konstruktív visszajelzésért. Köszönet Michael Hannover PhD-nak is. A kézirat átdolgozásában és lektorálásában nyújtott támogatásáért.