elemeket

Ez a cikk frissült

betegek

absztrakt

Ez a tanulmány a humán papillomavírus (HPV) prognosztikai jelentőségét vizsgálja lokálisan előrehaladott oropharyngealis laphámsejtes karcinómában (SCC) szenvedő betegeknél, akiket elsősorban műtéttel vagy végleges sugárterápiával kezeltek.

mód:

Százkilencvennyolc, 3/4-es stádiumú SCC-ben szenvedő beteget a diagnózis után 1 és 235 hónap között követtek bármilyen formában történő kiújulás vagy bármilyen okból bekövetkezett halál miatt. A HPV státust valós idejű HPV E6-célzott immunhisztokémiai PCR PCR/p16 segítségével határoztuk meg. A megismétlődés és a mortalitás kockázatának meghatározóit Cox regresszióval, cenzúrával modelleztük a következő kifejezésekkel.

az eredmények:

A rákos megbetegedések 42 százaléka HPV-pozitív volt (87% 16-os típusú). A HPV többváltozós elemzésben megjósolta a lokális-regionális kontrollt, az eseménymentes túlélést és az általános túlélést. Az adjuváns sugárterápiával (n = 110), a végleges sugárterápiával (n = 24) és a kemoterápiás (n = 47) csoportokkal végzett végleges sugárterápiával végzett műtétek során a HPV-pozitív daganatos betegek egyharmada vagy kevésbé valószínű, hogy mozdonnyal rendelkezik. - bármilyen ok regionális megismétlődése, eseménye vagy halála, mint a HPV-negatív daganatokban szenvedő betegeknél az életkor, a nem, a tumor fokozata, az AJCC stádium és az elsődleges hely módosítása után. 14 műtéttel kezelt beteget túl kevésnek tekintettek a többváltozós elemzéshez.

következtetés:

A HPV jobb eredményt jósol a műtéttel és adjuváns sugárterápiával, valamint a végleges sugárterápiával ± kemoterápiával kezelt oropharyngealis vénarák esetén.

A fő

Ma már elismert tény, hogy az emberi papillomavírus (HPV) az oropharyngealis laphámsejtek (SCC) akár 60% -ának etiológiai ágense (Gillison et al., 2000; Vidal és Gillison, 2008), és a közelmúltban jelentéseket tettek közzé arról, hogy az incidencia a növekvő HPV által kiváltott rák (Frisch és mtsai, 2000; Hammarstedt és mtsai, 2006; Hong és mtsai, 2010c). Vizsgálataink és mások megmutatták, hogy a rákos megbetegedések HPV-pozitív alcsoportja biológiailag megkülönböztethető (Andl és mtsai, 1998; Li és mtsai, 2003a; Weinberger és mtsai, 2006; Fakhry és mtsai, 2008; Vidal és Gillison, 2008; al, 2009; Sedaghat és mtsai, 2009; Hong és mtsai, 2010a, 2010b). A legnevezetesebb a HPV kedvező klinikai eredménnyel való társulása volt.

A sugárterápia fontos szerepet játszik az oropharyngealis rák kezelésében, akár végleges terápiaként, akár műtét utáni adjuváns terápiaként. Módosított frakcionálást és egyidejű kemoterápiát fejlesztettek ki a betegség kontrolljának maximalizálása érdekében (Pignon et al., 2000; Bourhis et al., 2006). A legújabb tanulmányok bizonyítékokat szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a HPV-hez kapcsolódó kedvező prognózis a sugárterápiára adott jobb válaszhoz kapcsolódik, amelyet vagy önmagában (Lassen et al, 2009; Sedaghat et al, 2009), vagy kemoterápiával kombinálva alkalmaznak (Kumar et al. 2007; Fakhry et al., 2007; al, 2008). A HPV státusz és az adjuváns sugárterápiával vagy anélkül kezelt oropharyngealis carcinoma kimenetelének kapcsolatáról azonban korlátozott adatok állnak rendelkezésre (Licitra et al, 2006; Fischer et al, 2008, 2010).

A HPV státuszt egyre inkább használják az oropharyngealis SCC kezelésére (Shoushtari et al, 2010). Ez a tanulmány megvizsgálja a HPV hatását az adjuváns sugárterápiával vagy végleges sugárterápiával (kemoterápiával vagy anélkül) végzett műtét utáni eredményekre, ugyanazon földrajzi területről származó lokálisan előrehaladott oropharyngealis SCC-k nagy sorozatában.

Anyagok és metódusok

Vizsgálati populáció

202 egymást követő, AJCC 3. és 4. stádiumú oropharyngealis SCC-s beteget vizsgáltak kezeléssel az ausztráliai Sydney-i kórházakban 1987 és 2006 között. Negyvenhat eset érkezett az Alfred Királyi Herceg kórházából. Nem lehet meghatározni a humán papillomavírus állapotát két betegnél (71 éves, 3. stádiumú SCS-sel végleges sugárterápiával kezelt férfi és 46 éves SCO 4 4. stádiumú oropharyngealis 4. stádiumú, végleges sugárterápiával kezelt férfinak). sugárterápia és egyidejű terápia). kemoterápia) és két betegnél nem volt megfelelő nyomonkövetési adat (46 éves férfi SCS 4 és 4 éves férfi SCC 4) és 198 beteg távozása. A tanulmányt a South West Area Health Service hagyta jóvá (X05-0308, CH62/6/2006-041, 2006/055 protokoll). A demográfiai és klinikopatológiai adatok nagy részét a Sydney Head Center és a Royal Prince Alfred Kórház Nyaki Rák Intézetének adatbázisából nyertük, amely a vizsgálati időszakot fedi le. Sugár onkológiai adatbázisokat, anatómiai patológiai adatbázisokat és kórházi nyilvántartásokat használtunk a hiányzó adatok ellenőrzésére és beírására.

A betegeket a diagnózis után 1 és 235 (medián 26) hónappal követték nyomon egy olyan esemény bekövetkezésekor, amelyet bármilyen formában történő megismétlődésként vagy bármilyen okból bekövetkezett halálként határoztak meg. Azokról a betegekről, akiknek a követés vége előtt nem volt eseményük, akkor tudták, hogy életben vannak és vissza vannak állítva.

Laboratóriumi vizsgálatok

HPV rák állapota

Statisztikai elemzések

A HPV státusz és a klinikopatológiai jellemzők közötti összefüggéseket kétfarkú t-teszttel értékeltük a folyamatos változó életkor és a chi-négyzet tesztet a kategorikus változók esetében. A négy kezelési csoportban a betegek jellemzőinek összehasonlításához egyirányú varianciaanalízist és chi-négyzet tesztet használtak: önmagában a műtét; adjuváns sugárterápiás műtét; maga a végleges sugárterápia; és végleges sugárterápia kemoterápiával.

A túlélési elemzéseket a lokomoregionális kiújulás, az esemény nélküli túlélés és a teljes túlélés eredményei alapján végeztük, az egyes eredményekig eltelt idővel a diagnózis dátumától számítva. Egy eseményt bármilyen formában történő megismétlődésként vagy bármilyen okú halálként definiáltak, csak az első eseményt figyelembe véve. Az esemény nélküli betegeket az utolsó követés idején cenzúrázták. A HPV státus és a lokális-regionális kiújulás, esemény vagy bármely okból bekövetkezett halál közötti idő egyváltozós összefüggéseit összesítettük, külön-külön, az egyes kezelési csoportok esetében, Cox-os arányos veszélyek modelljeivel. Korrigálatlan túlélési görbéket kaptunk Kaplan-Meier becslésekkel.

Összességében többváltozós túlélési modelleket készítettek úgy, hogy tartalmazzák a HPV státuszt és a kimenetel egyéb ismert vagy lehetséges összefüggéseit: életkor, nem, tumor fokozat, AJCC stádium, elsődleges hely és kezelési módszer. A többváltozós túlélési modelleket külön-külön készítettük el a három sugárterápiás csoport számára, a HPV állapotának, életkorának, nemének, daganatos fokozatának, AJCC stádiumának és az elsődleges helynek a lehetőségekhez igazításával. Többváltozós elemzéseket a kis műtéti csoportban nem végeztek a kis mennyiségek miatt (14).

Megvizsgáltuk, hogy a HPV hatása a kezelés típusától függően változott-e a HPV státusza és a kezelés közötti kölcsönhatás feltételei alapján (adjuváns sugárterápiás műtét, kemoterápiával végzett végleges sugárterápia és maga a végleges sugárterápia kategóriába sorolva), valamint az életkor, a daganat fokozata, stádium és a daganat helyszínei a kis mennyiségekből adódó esetleges torlódási problémák elkerülése érdekében A három kezelési csoporthoz Cox regressziós modelleket alkalmazva korrigált túlélési görbéket kaptunk a HPV státusának és a kezelésnek megfelelően, ismét csak az életkort, a tumor fokozatát, a stádiumot és a helyet módosítva. Az összes elemzést a Windows SAS rendszerével (SAS Institute, Cary, NC, USA) és a Stata Statistics szoftverrel (Stata Corporation, College Station, TX, USA) használtuk.

az eredmény

HPV állapot és típuseloszlás

A rák 42 százaléka (198-ból 83) pozitív volt a HPV szempontjából. A 16. típusú humán papillomavírus a HPV-pozitív esetek 87% -át (83-ból 72) tette ki. A HPV leggyakoribb típusa a 35-ös és 18-as humán papillomavírus volt. Öt HPV 16 típusú pozitív rák szintén tartalmazott egy második típusú HPV-t (kettő 35, egy-egy 33, 39 és 56). Huszonegy (11%) rák tesztelt HPV DNS pozitív/p16 negatív, három (2%) rák pedig HPV DNS negatív/p16 pozitív (1. kiegészítő táblázat). 21 HPV-pozitív/p16-negatív minta került a HPV-negatív csoportba, mert ennek a csoportnak a molekuláris és fenotípusos jellemzői hasonlóak a HPV-negatív/p16-negatív daganatokhoz (nem publikált adataink, Smeets et al, 2007 Weinberger et al. ., 2009). Három HPV-negatív/p16-pozitív rákos beteget kizártunk a további elemzésekből, mert nem volt ismert, hogy HPV-típusú kimutathatatlan vizsgálattal indukálták-e őket, vagy HPV-negatívak-e (p16-ot egy HPV-vel nem összefüggő útvonal szabályozta). Túl kevés volt az elemzéshez. Így a daganatok teljes száma végső elemzésben 195 volt.

A betegek jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. A HPV-negatív rákos betegekkel összehasonlítva a HPV-pozitív rákos betegek fiatalabbak voltak (átlagéletkor 54,4 vs. 62,6 év, P

Annak a valószínűsége, hogy ( A ) továbbra is megmarad helyi-regionális megismétlődés nélkül, B ) eseménytelen túlélés és ( C ) az életkor, a tumor fokozata, a stádium és a hely szerint kiigazított teljes túlélés HPV státus és sugárterápia típusa szerint.

Teljes méretű kép

99 esetben csak a műtéttel kezelt 14 (64%) beteg közül kilenc, a műtéttel és adjuváns sugárterápiával kezelt 110 betegből 48 (44%), a végleges sugárterápiával kezelt 24 betegből 16 (67%). és 47-ből 26 (55%) végleges sugárterápiával és kemoterápiával kezelt beteg. Az összes beteg adatainak egyváltozós elemzése azt mutatta, hogy a HPV-pozitív rákban szenvedő betegek ritkábban fordulnak elő, mint a HPV-negatív daganatok (3. táblázat). Ez a kapcsolat az életkor, a nem, az évfolyam, a stádium, az oropharynx elsődleges helye és a kezelés típusa szerint volt korrigálva (HR = 0,23; 95% CI: 0,14-0,39).

Kevés bizonyíték volt arra vonatkozóan, hogy a HPV hatása az eseménymentes túlélésre kezelési csoportonként változott (1B. Ábra); P = 0,4 a HPV-állapot és a kezelt csoport közötti kölcsönhatásra a módosított vizsgálatban. Az életkor, a tumor fokozata és a stádium alapján történő kiigazítást követően a HPV-pozitív daganatokkal összefüggő esemény kockázata megközelítőleg egyötöde volt (HR = 0,19; 95% CI: 0, 08–0, 40) a HPV-negatív rákokhoz képest - műtét adjuváns sugárzással. terápiás csoport: körülbelül egy hét (HR = 0, 14; 95% CI: 0,02-0,54) a csoportban, ahol végleges sugárterápia van, és körülbelül egyharmada (HR = 0,36; 95% CI: 0, 14 –0, 85) ) kemoterápiás csoporttal végzett végleges sugárzásban (3. táblázat).

A bármilyen okból elhalálozott 82 beteg közül 14 műtéttel kezelt betegből (50%) hetet, 110 betegből 38-at (35%) adjuváns sugárterápiás műtétet végeztek, 24-ből 13-at (54%), akik kizárólag végleges sugárkezelést kaptak, és 24-et 47 beteg (51%) kapott kemoterápiával végleges sugárterápiát. Az összes beteg adatainak egyváltozós elemzése azt mutatta, hogy a HPV-pozitív rákban szenvedő betegek ritkábban haltak meg bármilyen okból, mint a HPV-negatív rákos betegek (3. táblázat). Ez a kapcsolat az életkor, a nem, az évfolyam, a stádium, az oropharynx elsődleges helye és a kezelés típusa szerint korrigált maradt (HR = 0,24, 95% CI: 0, 13–0, 42).

Kevés bizonyíték volt arra vonatkozóan, hogy a HPV hatása a teljes túlélésre kezelési csoportonként változott (1C. Ábra); P = 0,3 a HPV állapot és a kezelt csoport közötti kölcsönhatásra a módosított vizsgálatban. Az életkor, a tumor fokozata és a stádium alapján történő kiigazítást követően a HPV-pozitív rákokhoz kapcsolódó bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázata csaknem egytizede volt a HPV-negatív rákokhoz képest (HR = 0,1, 95% CI: 0, 04–0, (28). Az adjuváns sugárterápiás csoporttal végzett műtét során a definitív sugárterápiás csoportban csaknem egytized (HR = 0,11; 95% CI: 0, 01–0, 52) és körülbelül egyharmad (HR = 0,37; 95% CI): 0, 13–0, 90) kemoterápiás csoportonként végleges sugárterápia (3. táblázat).

A klinikai változók hatása

A HPV státuszt módosító összes beteg többváltozós elemzése alapján a kezelés típusa volt az egyetlen klinikai jellemző, amely összefüggést mutatott a lokomoregionális kiújulással (P = 0,06), a legkisebb kockázati csoporttal a műtéti és az adjuváns sugárterápiák esetében. lokális kiújulás és a legmagasabb kockázati csoport csak a műtétre.

Az eseménymentes túlélés többváltozós előrejelzőit a stádium (P = 0, 0001), a rák helye (P = 0,04) és a kezelés típusa (P = 0 0003) alapján azonosítottuk, miután beállítottuk a HPV státuszt. Gyengébb eredményeket tapasztaltak a 4. stádiumú betegeknél, a rákos betegeknél a manduláktól eltérő helyeken, valamint a csak műtéten átesett betegeknél.

A HPV-státuszhoz való igazítást követően stádiumként azonosítottuk azokat a klinikai jellemzőket, amelyek a teljes túléléssel való összefüggést mutatták (P 0, 3 mindegyik esetben).

vita

A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az oropharyngealis szövetrákban a HPV-hez kapcsolódó jótékony eredmény a vírushoz kapcsolódó rákos megbetegedések sugárterápiával vagy kemoradioterápiával szembeni fokozott érzékenységének tudható be (Fakhry et al., 2008; Kumar et al., 2008; Lassen et al, 2009 et al., 2009; 2009). Az elsősorban műtéttel (adjuváns sugárterápiával vagy anélkül) kezelt betegek adatai korlátozottak, de a közelmúltban beszámoltak túlélési előnyökről HPV-pozitív rákos betegeknél (Licitra és mtsai, 2006; Fischer és mtsai, 2010). Eredményeink azt mutatják, hogy a HPV státusz erősen megjósolja a lokomoregionális kiújulást és a túlélést azokban a betegeknél, akiket adjuváns sugárterápiás műtéttel vagy szervmegőrzéssel kezeltek végleges sugárterápiával kemoterápiával vagy anélkül. Az összeszerelés bizonyítéka, hogy a HPV hatása az oropharyngealis rák kimenetelére a kezeléstől független, nem mond ellent annak az elméletnek, miszerint a HPV-pozitív rák sugárérzékenyebb, mint a HPV-negatív rák, inkább arra utalnak, hogy más tényezők, ideértve a vírusra specifikus tumor specifikus immunfelügyeletét antigének és hiányos rák a terepen (Mellin et al., 2000; Lindel et al., 2001) fontos szerepet játszhatnak.

A HPV-pozitív karcinóma kimenetelének nyilvánvalóan alacsonyabb HR-értéke váratlan volt a végleges kemoterápiás csoportban egyedül a végleges sugárterápiás csoportban a HPV-negatív rákhoz képest, csak a kemoterápiás csoportnál. A HR-re vonatkozó széles HR-ek és a kölcsönhatás magas P-értékei azonban ezen a bizonytalanság miatti különbségen alapulnak. Ezenkívül nem zárhatjuk ki a teljesítményállapot, a társbetegségek, a dohányzás és az alkohol expozícióval kapcsolatos szelektív előítéleteket, amelyek befolyásolhatják az emberi erőforrásokat (Hafkamp et al., 2008; Ang et al., 2010; Maxwell et al., 2010).

A fej és a nyak betegségének heterogenitása jól ismert. Bár az oropharyngealis SCC-ket viszonylag homogén csoportnak tekintik, az oropharynx helyének vizsgálatára irányuló statisztikai képességgel végzett vizsgálatok azt találták, hogy a kiindulási SCC-ben szenvedő betegek prognózisa a legrosszabb (Zhen et al, 2004; Sundaram et al, 2005). Átfogó eredményeink azt mutatják, hogy az oropharynx helye a túlélés független kockázati tényezője, a legjobb mandularákos eredménnyel. Ez a megállapítás arra utal, hogy a jövőbeli oropharyngealis subcutan rákos vizsgálatok rétegzése hasznos lehet.

A HPV-nek tulajdonítható oropharyngealis carcinoma rákos megbetegedések aránya 19% -tól több mint 60% -ig terjedt a különféle vizsgálatokban (Gillison et al., 2000; Vidal és Gillison, 2008). A 46% -os általános HPV-pozitivitási ráta alacsonyabb, mint néhány friss tanulmányban, de ezt a 20 éves vizsgálati periódus magyarázza. 2005 és 2006 között központunkban az arányok 66% -ra emelkedtek (Hong és mtsai, 2010c). Ez a növekedés összhangban van a többi nyugati ország trendjeivel (Frisch és mtsai, 2000; Hammarstedt és mtsai, 2006; Chaturvedi és mtsai, 2008). A vizsgálatok során a HPV pozitivitási arányának változásai a HPV kimutatási vizsgálatok specifitásának és érzékenységének különbségeinek is tulajdoníthatók. Úgy tűnik azonban, hogy földrajzi vagy etnikai különbségek vannak (Li és mtsai, 2003b, 2007), ami aláhúzza a HPV státusának meghatározására vonatkozó szabványosított eljárások szükségességét (Braakhuis et al, 2009). A p16 pozitív/negatív HPV DNS rák vizsgálataink aránya, ami arra utal, hogy a vírus nem okozati összefüggés, alacsonyabb, mint egyes tanulmányokban (van Houten és mtsai, 2001; Wiest és mtsai, 2002; Weinberger és mtsai, 2006) HPV DNS-tesztünk nagy érzékenysége ellenére.

Az oropharyngealis SCC-kben a HPV státuszának vizsgálata egyre növekszik a klinikai gyakorlatban, de nincs 1-es vagy 2-es szintű bizonyíték a HPV-státusz alapján történő kezelés irányítására. Arra a következtetésre jutunk, hogy a HPV-pozitív lokálisan előrehaladott oropharyngealis SCC-ben szenvedő betegek prognózisa kedvezőbb, mint a HPV-negatív daganatok, függetlenül attól, hogy radikális műtéttel és adjuváns sugárterápiával vagy szervmegőrzéssel kezelik őket végleges sugárterápiával kemoterápiával vagy anélkül. Annak lehetősége, hogy az ilyen típusú kezelés, valamint a HPV státusza befolyásolhatja a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményeinek vizsgálatát.